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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.19  supl.1 Santiago  2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182002019100010 

Panel: Alertas - Puesta al día

Enterococos resistentes a vancomicina:
¿Infección emergente inminente?

HÉLIO S.SANDER1

1 Laboratorio Especial de Microbiología Clínica -LEMC-, Universidad Federal de São Paulo. São Paulo, Brasil.

VANCOMYCIN RESISTANT ENTEROCOCCI:
¿IMMINENT EMERGENT INFECTION?

Abordaremos el tema de Enterococcus resistente a vancomicina. El género Enterococcus es relativamente nuevo, antes estas especies pertenecían al género Streptococcus pero en l984 se creó el género con sólo 2 especies y posteriormente se desglosó en un gran número de especies (Tabla 1). Enterococcus es muy similar a estreptococos del grupo D cuyo prototipo es Streptococcus bovis, es importante epidemiológicamente porque sobrevive en situaciones ambientales difíciles pudiendo ser encontrado en alimentos, agua y animales. En el tracto gastrointestinal y genitourinario humanos la colonización es muy trascendente como punto de partida para la diseminación de cepas resistentes.


Enterococcus es responsable de un sinnúmero de procesos sépticos siendo importante que su papel etiológico sea siempre evaluado con detención (es un patógeno difícil de estudiar en el laboratorio de manera que si no tiene importancia clínica, se efectúa innecesariamente una multiplicidad de tests). Constituye una de las principales causas de infecciones del tracto urinario -cerca de 10% las ITU nosocomiales- especialmente en pacientes con malformaciones estructurales y pacientes sometidos a manipulación genitourinaria. También es copatógeno importante de infecciones intraabdominales y pélvicas, procesos que son generalmente de etiología polimicrobiana, en estos casos debe cuestionarse si Enterococcus está desempeñando un rol patógeno porque en ocasiones basta con tratar las otras especies excluyendo Enterococcus, para que la infección cure.

Es importante tener en mente que el género Enterococcus surgió como consecuencia de la presión selectiva ejercida por los antimicrobianos ya que es intrínsecamente más resistente a los antimicrobianos que otras especies bacterianas. Si esta presión selectiva es muy importante, su repercusión clínica se tornará más prevalente.

En E.U.A es la tercera causa de bacteremia -en Latinoamérica no es tan importante- siendo especialmente prevalente en pacientes con SIDA, inmunosuprimidos o con afecciones graves, se asocia a hospitalizaciones prolongadas y a uso de antimicrobianos de amplio espectro. Es una importante causa de endocarditis en pacientes con cáncer de colon, junto con Streptococcus del grupo D. También puede causar infecciones respiratorias y del sistema nervioso central. En la Tabla 2 se describen datos de prevalencia de los diferentes patógenos en infecciones hospitalarias; Enterococcus es una causa menor en América latina octava causa de bacteremias, también produce algunas neumonías, y es un poco más frecuente en heridas quirúrgicas y en el tracto urinario.


La caracterización preliminar de enterococo es relativamente fácil, con pocas pruebas se consigue llegar al diagnóstico de género Enterococcus. Es muy importante la diferenciación con algunas especies intrínsecamente resistentes a vancomicina y que pueden ser confundidas con enterococo provocando medidas de control de infecciones hospitalarias precipitadas o innecesarias. El laboratorio tiene que estar atento para diferenciar especialmente de Leuconostoc y Pediococcus. La identificación de especies dentro del género Enterococcus es un poco más trabajosa para hacerla cotidianamente en el laboratorio; es sin embargo, muy importante porque nuevos antimicrobianos como quinupristina/dalfopristina no tienen actividad anti Enterococcus faecalis. Algunas especies sin importancia epidemiológica son intrínsicamente resistentes a vancomicina. Los métodos automatizados tienen baja seguridad para discriminar entre especies no E. faecalis, pudiéndose confundir Enterococcus faecium con Enterococcus gallinarum o Enterococcus casseliflavus, estos dos últimos, intrínsicamente resistentes a vancomicina pero sin importancia epidemiológica alguna. Las limitaciones son tanto de softword, como en algunas pruebas de motilidad que los equipos automatizados no pueden hacer. El sistema API también presenta problemas, es muy costoso y la realización manual de todas las pruebas necesarias es muy complejo, preconizamos que se trabaje con las formas automatizadas pero deben practicarse algunas pruebas adicionales manualmente.

Casi el 100% de las muestras de E. faecalis son sensibles a ampicilina, hemos descrito resistencia en Argentina en forma esporádica. En oposición, E. faecium tiene altas tasas de resistencia a ampicilina, pero con bajos niveles de CIM que aún permiten el uso de ampicilina en altas dosis para su tratamiento bajo un efecto de sinergismo. Es importante la realización de una CIM porque si bien Enterococcus es resistente en el test de difusión (Kirby Bauer) o en los equipos automatizados, la determinación de su CIM apoya el que se pueda utilizar ampicilina en altas dosis.

La resistencia normalmente se debe a alteración del sitio de acción con lo cual se alcanza resistencia cruzada a todos los ß-lactámicos, inclusive los carbapenémicos. En algunos casos la resistencia puede ser debida a producción de ß-lactamasas, en estos casos otros ß-lactámicos más estables que ampicilina pueden ser activos, condición infrecuente.

Para conseguir efectos bactericida contra enterococos es necesario la combinación de antimicrobianos, uno que actúe sobre la pared, (por ejemplo un ß-lactámico o un glicopéptido), más un aminoglucósido; con esta combinación se consigue efecto sinégico y bactericida siempre que la bacteria sea sensible a ambos anti-microbianos. Los enterococos tienen un menor grado de resistencia intrínseca a aminoglucósidos lo que no impide sus efectos sinérgicos. Es recomendable verificar si existe un alto grado de resistencia, la que depende de una mutación genética que eleva la producción de enzima inactivadora, o si se debe a alteración del sitio activo. Si existe un alto grado de resistencia no se alcanza efectos bactericidas. A diferencia de otros patógenos, se necesita de tests especiales para la pesquisa de resistencia de alto grado en Enterococcus. El laboratorio sólo debe hacer test de susceptibilidad a gentamicina que es el aminoglucósido más potente. Si la cepa es resistente a gentamicina, normalmente será resistente a todos los otros.

Arbekacina es un nuevo aminoglucósido que está siendo evaluado en otros países y que puede actuar contra cepas resistentes a gentamicina; es menos tóxico que estreptomicina y sus antecedentes in vitro anuncian que en el futuro tendremos que evaluar este otro aminoglucósido.

La resistencia a glicopéptidos puede tener varios fenotipos:

  • fenotipo vanA, que normalmente tienen codificados los genes para van A pero presenta modificaciones de otros genes. Tiene resistencia tanto a vancomicina como a teicoplanina.
  • fenotipo vanB, hay varios genes descritos, con susceptibilidad a teicoplanina y resistencia a vancomicina.
  • fenotipos vanC, intrínseco de algunas especies como E. gallinarum y E casseliflavus, también con resistencia a vancomicina pero buena susceptibilidad a teicoplanina. Estas especies pueden colonizar el tracto gastrointestinal pero no tienen importancia clínica (en caso encontrarse E. faecalis o E. faecium el paciente debiera ser aislado por un elevado riesgo de diseminación).

La resistencia se debe a alteración del sitio de acción; para actuar con éxito, los glicopéptidos se ligan a la porción terminal del peptidoglicano de la pared bacteriana del Gram positivo, las cepas resistentes alteran los últimos aminoácidos de esta molécula evitando que los glicopéptidos se unan y ejerzan su efecto antibacteriano.

Cuando empezó a surgir la resistencia de Enterococcus, en E.U.A. el CDC decidió evaluar a los laboratorios para saber cómo estaban detectando ese tipo de resistencia; para ello envió varias cepas con resistencia a un gran número de laboratorios a lo largo del país. En la Tabla 3 se muestra el resultado de esta auditoría detallando el porcentaje de respuestas correctas. Si la CIM era alta, la mayoría de los laboratorios consiguieron detectarla pero una resistencia más baja (CIM 64 ó 32 µg/ml), solamente un pequeño número de laboratorio pudo detectarla. Estudiar al E. gallinarum es más fácil porque su resistencia es intrínseca de manera que, cuando se identifica la especie, automáticamente se detecta la resistencia.


Para la detección de resistencia a vancomicina en enterococos mediada por los genes van que confieren alto grado de resistencia a vancomicina y a teicoplanina, evaluamos varios métodos, todos con buena sensibilidad. Para las cepas con bajo grado de resistencia, métodos como difusión en disco o automatizados rápidos tienen limitaciones para detectarla.

Hoy en día tenemos nuevas moléculas con actividad sobre enterococo resistente a vancomicina -por mucho tiempo no hubo tratamiento específico adecuado para esta situación-: quinupristina/dalfopristina (SYNERCID® de Aventis Pharma) dos estreptograminas que actúan sinergicamente en la síntesis proteica, representantes de una nueva clase relacionada a macrólidos y lincosaminas. Esta asociación es bactericida para Staphylococcus y Streptococcus pero solamente bacteriostático para E. faecium y no tiene actividad sobre E. faecalis. Las cepas que se vuelven resistentes a macrólidos también pierden el efecto bactericida de quinupristin/dalfopristin tal como sucede con estafilococos y estreptococos. Existe experiencia clínica creciente con este nuevo fármaco en E.U.A. en el tratamiento de pacientes sin otra alternativa terapéutica.

En la Tabla 4 observamos los datos de actividad de quinupristin/dalfopristin en América latina separando enterococos sensibles a vancomicina de los resistentes a vancomicina.


Detectamos, antes de la comercialización de quinupristina/dalfopristina en América latina, la presencia de resistencia, especialmente en Brasil. Ampicilina aún conserva buena actividad contra E. faecalis en este medio. La resistencia de E. faecalis a quinupristina/dalfopristina es intrínseca mientras que en E. faecium es esporádica, entre otros países en Brasil.

En estudios globalizados enfocados en cepas resistentes a vancomicina, solamente 16 cepas de más de 400 muestras de enterococo evaluadas, presentaban resistencia a vancomicina, siendo la gran mayoría E. faecium. Si evaluamos separadamente por especie, sobre el 12% de los E. faecium tenía resistencia a vancomicina, 2 de esas muestras procedían de Argentina y todas las otras de Brasil, donde lamentablemente tenemos tasas de resistencia bastante altas.

Si realizamos la tipificación molecular de esas muestras de E. faecium resistente a vancomicina, notamos el predominio de un clon responsable de un gran número de las muestras, tanto en el estudio globalizado de SENTRY como de otras muestras realizadas en la ciudad de São Paulo; la mayoría pertenecía a un único clon. Tuvimos otros clones en distintos hospitales, por ejemplo las muestras procedentes de Argentina tenían un perfil molecular diferente de las muestras de Brasil. El Hospital Santa Marcelina fue el primer hospital que reportó enterococos con resistencia a vancomicina en Brasil; inicialmente la mayoría de los casos correspondían a colonización. Pero la mayoría de las muestras tenían el clon que llamamos clon A. Después fueron reportadas cepas de enterococo resistentes a vancomicina en diversos hospitales de São Paulo. Al realizar su tipificación, verificamos que los mismos clones del Hospital Santa Marcelina se habían diseminado entre varios hospitales de la ciudad. Actualmente tenemos otro clones que están emergiendo en São Paulo. Afortunadamente el problema de enterococo resistente en Brasil está restringido básicamente a la ciudad de São Paulo.

Por otro lado, cuando evaluamos los ente-rococos resistentes a quinupristina/dalfopristina y sensibles a vancomicina, encontramos una gran variedad genética; parece que hay diversos clones de enterococos resistentes a streptograminas en contraste con la resistencia a vancomicina donde son pocos los clones que se diseminaron por diversos hospitales de la ciudad, (datos extraídos de susceptibilidad de Enterococcus, Programa SENTRY). Situación distinta se aprecia en el estudio paralelo Globo Mastric donde la resistencia a vancomicina es muy baja, los hospitales que participan de ese estudio generalmente no tienen problemas con vancomicina aún cuando los participantes son también de São Paulo. En conclusión los enterococos resistentes a vancomicina están diseminados sólo en algunos hospitales de la ciudad.

Quinupristina/dalfopristina tiene poca actividad en este estudio porque probablemente la mayoría de estas muestras son E. faecalis.

El nuevo antimicrobiano linezolid (ZYVOX® de Pharmacia) tiene una excelente actividad, incluso sobre muestras resistentes a vancomicina.

En los últimos meses también estamos teniendo problemas con E. faecalis, se han reportado diversos casos de esta especie resistentes a vancomicina en hospitales de São Paulo mostrando la diseminación de un clon que ya fuera detectado en otros hospitales. Linezolid parece ser una buena opción terapéutica para estos casos. Linezolid es una nueva clase de antimicrobiano con un mecanismo de acción novedoso: inhibe la síntesis proteica pero en una etapa diferente de otros antimicrobianos que actúan en esta fase metabólica. No tiene resistencia cruzada con otros antimicrobianos y tiene una excelente actividad contra especies Gram positivas multiresistentes, incluyendo Enterococcus resistente a vancomicina y Staphylococcus multiresistentes. Su efecto también es bacterostático. A diferencia de quinupristina/dalfopristina, puede ser utilizado por vía oral con buena biodisponibilidad y pocos efectos colaterales (para quinupristina/dalfopristina se han descrito algunos problemas de toxicidad). Hay experiencias clínicas con linezolid en algunas infecciones de piel y tejidos blandos y neumonía. Recientemente evaluamos un gran número de muestras resistentes a vancomicina, tanto E. faecalis como E. faecium, procedentes en diferentes hospitales de Sao Paulo verificando una buena actividad de linezolid sobre estas cepas (Tabla 5). Quinupristina/dalfopristina resultó muy deficiente, ampicilina con 100% de actividad sobre E. faecalis y 0% sobre E. faecium. Todas las cepas fueron resistentes a gentamicina y sensibles estreptomicina.


En resumidas cuentas, Enterococcus resistente a vancomicina está apareciendo en forma algo más tardía en América latina que en E.U.A., en algunas ciudades, y se disemina muy rápidamente. Pronto este problema puede surgir e incrementarse en forma acelerada en cualquier parte de América latina.

Correspondencia a:
Hélio S. Sader
E-mail: heliosader@uol.com.br