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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.19 n.2 Santiago  2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182002000200004 

CASO CLÍNICO

Cistitis hemorrágica asociada a penicilina

Carlos Pérez C.1, Pablo Brockmann V.2, Isabel Errázuriz C.2, Carmen Toro M.3,
y Fernando del Campo S.4

Penicillin induced haemorrhagic cystitis

Hematuria and impairment of the renal function was observed in a 50-year-old patient who was receiving penicillin and gentamicin due to a bacterial endocarditis. The symptoms resolved after these antibiotics were changed for vancomycin. The diagnosis of an haemorrhagic cystitis was made through cytoscopy and the possibility of an interstitial nephritis was proposed. These abnormalities are thought to be induced by penicillin. The mechanisms involved would be hypersensitivity reactions and/or direct toxicity. Although interstitial nephritis is a complication rarely observed, its presence combined with haemorrhagic cystitis is quite infrequent. If hematuria appears during an antibiotic treatment with penicillin, one must think of these complications as a possible cause.

Key words: Penicillin, Adverse reaction, Haemorrhagic cystitis.

INTRODUCCIÓN

El uso de antimicrobianos en las últimas décadas, ha cambiado el curso de un gran número de las enfermedades infecciosas. Entre las familias más destacadas figuran las penicilinas y otros agentes b-lactámicos. Debido a que las penicilinas son uno de los antibacterianos más antiguos y frecuentemente administrados, se conocen variadas complicaciones y efectos adversos que éstos pueden producir destacando las reacciones de hipersensibilidad, la colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile, convulsiones, neutropenia, alteraciones de las pruebas hepáticas y complicaciones renales. En algunas ocasiones los efectos adversos pueden confundirse con la enfermedad original que motivó el uso de los fármacos y es por ello que nos pareció importante reportar este caso de endocarditis bacteriana tratada con penicilina que se complicó de cistitis hemorrágica y nefritis intersticial.

CASO CLÍNICO

Paciente hombre de 50 años, sin antecedentes mórbidos de importancia, que ingresó a raíz de una endocarditis bacteriana de la válvula aórtica por Enterococcus faecalis. No existían antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a fármacos, incluidas las penicilinas. Recibió tratamiento con penicilina sódica 5 millones de UI cada 6 horas más gentamicina 80 mg cada 8 horas endovenosos. Cuando estaba en la cuarta semana de tratamiento antimicrobiano comenzó con disuria; a los dos días se agregó hematuria franca con coágulos y sensación febril. El sedimento de orina era completamente normal. Asimismo, las pruebas de función renal y la PCR resultaron normales al ingreso. Se efectuó TAC y ecotomografia abdominal; ambos resultaron normales.

En los días siguientes, el paciente persistió con hematuria y además presentó cólico renal izquierdo. Se mantuvo el tratamiento con penicilina, se agregó ciprofloxacina y se suspendió la gentamicina. Evolucionó en forma tórpida con temperaturas entre 37 y 38°C, náuseas y vómitos persistentes y con una creatininemia en ascenso hasta 3,18 mg/dl. El sedimento de orina mostró glóbulos rojos muy abundantes sin hematíes dismórficos ni leucocitos, pero con piocitos en regular cantidad y con proteinuria de 0,72 grs/dl. No se encontraron eosinófilos en orina. En el hemograma destacaba un hematocrito de 33,7%, leucocitos de 5.000/mm3 con 5% de eosinófilos, sin desviación a izquierda y con una VHS de 49 mm/hr.

Se realizaron hemocultivos y urocultivo que resultaron negativos. La PCR aumentó hasta 10,9 mg/dl (VN hasta 0,9 mg/dl), lo que apoyaba el empeoramiento del cuadro. Además se repitió un ecocardiograma de control que no mostró cambios con respecto al anterior. Estando ya en su quinta semana de tratamiento etiológico se sospechó el diagnóstico de cistitis hemorrágica y nefritis intersticial por penicilina. Se decidió realizar una cistoscopia, que mostró una mucosa difusamente sangrante sin lesiones circunscritas lo que confirmó el diagnóstico planteado. Se cambió el esquema terapéutico a vancomicina, la cual fue ajustada a la función renal del enfermo. A los dos días de suspender la penicilina se observó una franca regresión de la hematuria, desapareció la fiebre y la función renal tuvo una progresiva mejoría hasta su completa recuperación.

DISCUSIÓN

La nefritis intersticial, la cistitis hemorrágica e incluso la insuficiencia renal aguda, pueden presentarse infrecuentemente como complicaciones del uso de penicilina y de sus derivados como carbenicilina, piperacilina, meticilina y ticarcilina. En el caso de nuestro paciente, la sintomatología y las alteraciones urinarias tenían una clara relación temporal con la administración de penicilina. Los síntomas comenzaron a las 4 semanas de uso del fármaco y persistieron hasta 2 días después del momento en que se suspendió. No es posible atribuir estas alteraciones al uso de aminoglucósidos, agentes conocidamente nefrotóxicos, ya que la evolución no cambió al suspenderlos.

En general, los casos clínicos descritos de alteraciones renales por penicilinas se han caracterizado por la presencia de fiebre, rash, eosinofilia marcada, alteraciones del sedimento urinario (hematuria, proteinuria leucocituria -especialmente con eosinofiluria-) y azotemia 1-4.

En nuestro paciente, el cuadro clínico fue enteramente concordante con una cistitis hemorrágica causada por penicilina, lo cual fue confirmado por citoscopia. No se efectuó biopsia vesical por el riesgo de aumentar el sangramiento. Simultáneamente existió un deterioro de la función renal y proteinuria, que también mejoraron con la suspensión de este agente b-lactámico. La patogenia exacta de la nefritis intersticial y de la cistitis hemorrágica secundaria al uso de penicilinas se mantiene bastante oscura, pero en los casos que han sido reportados se debate si el mecanismo sería causado por hipersensibilidad, o bien por acción directa de las penicilinas o de sus metabolitos1-4. Es importante destacar, que la evidencia que apoya el rol causal de penicilina en los casos de cistitis hemorrágica citados en la literatura médica, no es concluyente. Los síntomas sugerentes de reacción alérgica como fiebre, rash y eosinofilia2 se desarrollaron sólo parcialmente en nuestro paciente, ya que la eosinofilia fue más bien leve y no existió rash cutáneo. En los casos reportados en la literatura médica la presencia de estos síntomas ha sido variable. Chudwin et al.6 describe un caso similar con la presencia de rash, pero con falta de eosinofilia importante, fiebre, eosinofiluria y con una complementemia normal. En otros reportes como el de Cook et al.2 se ha demostrado con técnicas de inmunofluorescencia la presencia de inmunoglobulinas G y M y complemento en tejido renal y vesical. Además se ha determinado la presencia un antígeno derivado de meticilina, llamado dimetoxifenilpeniciloil (DPO) en estos mismos tejidos2,3. Se ha planteado que las penicilinas se unirían directamente a ciertas proteínas presentes en el intersticio renal. Se producirían enlaces covalentes con los terminales de lisina, que se tiñen intensamente y de forma lineal con la inmunofluorescencia3. En los casos en que se ha podido contar con biopsias renales, se ha descrito indemnidad de los glomérulos y de los vasos de las mismas zonas con un intersticio francamente alterado. En las lesiones del intersticio se encuentra característicamente edema intersticial, infiltración predominantemente mononuclear y de eosinófilos, y en algunos casos rastros de necrosis3,4. El mecanismo por el cual la nefritis intersticial alteraría la función renal sería por un aumento de la presión intersticial que se opondría a la presión de filtración3. Alteraciones hemodinámicas adicionales o de daño a los glomérulos, como ya se ha señalado, no se han podido demostrar suficientemente. La presencia de hematuria se puede atribuir al daño tubular mismo y a la irritación tóxica directa de la mucosa vesical ya comentada. No se sabe con certeza si la reacción adversa es dosis dependiente o no, pero se postula fuertemente que la reacción de hipersensibilidad se produciría independientemente de la dosis. Esto fue descrito por Martin y Alpert1 al observar que una disminución en las dosis del antibacteriano, en este caso ticarcilina, no prevenía la recurrencia de hematuria y cistitis en sus pacientes. Godin et al. describen que la cistitis hemorrágica precedió el cuadro de nefritis intersticial y agranulocitosis por 8 días7. Moller8 sugiere el monitoreo urinario diario durante el tratamiento con pencilinas especialmente en niños, ya que éstos frecuentemente no relatan de forma espontánea la presencia de hematuria.

Nos parece importante destacar que las complicaciones renales parecen ser más frecuentemente producidas por penicilinas del tipo de meticilina y otras semisintéticas que por el resto de los antibióticos de esta familia, incluyendo a penicilina G. No obstante, el caso clínico aquí presentado nos deja de manifiesto que la cistitis hemorrágica y la nefritis intersticial se pueden ver como efecto de penicilina G.

En los casos en que sea requerido un tratamiento antimicrobiano más prolongado se sugiere cambiar el esquema por vancomicina, fármaco eficaz contra los microorganismos comúnmente involucrados, pudiendo su dosis ser corregida apropiadamente según la función renal del paciente. No se han descrito reacciones de hipersensibilidad cruzada al usar vancomicina en estos casos. En general, la respuesta al cambio ha sido muy favorable, logrando revertir las alteraciones renales y la hematuria en forma bastante rápida. Sí se han descrito reacciones de hipersensibilidad cruzada entre distintos tipos de penicilinas1. Es importante destacar que las alteraciones antes descritas regresaron en nuestro paciente completamente, asimismo la función renal se corrigió hasta los niveles anteriores al inicio del tratamiento. Resultados similares se han reportado en la literatura1,3.

Por lo tanto, aunque este tipo de efecto secundario sea bastante infrecuente, es muy útil para el equipo médico conocerlo, ya que al suspender la penicilina y modificar eventualmente el esquema terapéutico, se logra una regresión total de las alteraciones en la gran mayoría de los casos2,5.

En suma, en este caso nos permitió revisar la literatura médica respecto al manejo y orientación clínica de la cistitis hemorrágica y nefritis intersticial, dos reacciones adversas de muy baja frecuencia a penicilinas y que excepcionalmente coexistieron en este paciente.

Además, nos parece de gran importancia recordar acerca de la notificación de las reacciones adversas a fármacos, al Centro Nacional de Información de Medicamentos y Farmacovigilancia del Instituto de Salud Pública.

RESUMEN

En un paciente de 50 años que estaba en tratamiento con penicilina y gentamicina por una endocarditis bacteriana, se observó hematuria y deterioro de la función renal. Los síntomas se resolvieron después de que estos antimicrobianos fueron cambiados por vancomicina. Se diagnosticó una cistitis hemorrágica a través de cistoscopia y se planteó la existencia de una posible nefritis intersticial.

Se piensa que estas anormalidades son inducidas por penicilina. Los mecanismos involucrados serían reacciones de hipersensibilidad y/o toxicidad directa. Si bien la nefritis intersticial es una complicación que se observa ocasionalmente, la combinación de ésta con cistitis hemorrágica es de muy baja frecuencia. La aparición de hematuria en el curso de un tratamiento con penicilina, debe hacer plantear la posibilidad de este tipo de complicaciones.

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8.- MOLLER N. Carbenicillin - induced haemorrhagic cystitis. Lancet 1978; 2: 946.        [ Links ]

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Pontificia Universidad Católica de Chile:
1 Departamento de Medicina Interna.
2 Estudiantes de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile.
3 Servicio de Medicina, Hospital de Coyhaique.
4 Departamento de Urología.

Correspondencia a:
Carlos Pérez Cortés
E-mail: cape@med.puc.cl