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Revista chilena de infectología

versión impresa ISSN 0716-1018

Rev. chil. infectol. v.18 n.3 Santiago  2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182001000300004 

 

Evaluación in vitro de linezolid frente a Staphylococcus
aureus meticilina resistentes aislados de infecciones
osteo-articulares

In vitro EVALUATION OF LINEZOLID AGAINST METHICILLIN-RESISTANT Staphylococcus aureus ISOLATED FROM OSTEOARTICULAR INFECTIONS

LORIANA CASTILLO D.1, RICARDO ESPINOZA A1, T.M. JOSE MIGUEL CASTRO I.1,
RICARDO JORQUERA N.1, ALBERTO HAYDEN F.1, NELSON NÚÑEZ V.1,
T.M. ANA MARÍA RAMOS O.2 y GUILLERMO ACUÑA L.2

1 Hospital Santiago, Mutual de Seguridad C.CH.C.
2 Hospital del Trabajador, Asociación Chilena de Seguridad.

This work determines the "in vitro" susceptibility to linezolid of 64 strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), isolated from infectious osteoarticular processes, and it is compared with that of teicoplanin. One hundred per cent of the strains isolated were inhibited by linezolid in concentrations between 0.25 and 3 µg/ml, and by teicoplanin in concentrations of 0.38 to 2 µg/ml. Linezolid MIC50 was 0.75 µg/ml and that of teicoplanin was 1µg/ml. For both antimicrobials, MIC90 was 1.5 µg/ml. The good "in vitro" evaluation of linezolid against MRSA and its excellent bio-availability when administered by the oral route makes it an attractive therapeutic option in the management of osteoarticular infections produced by MRSA. Nevertheless the use in this indication has not been approved yet by the Food and Drug Administration.

Key words: Methicillin - resistant Staphylococcus aureus - Linezolid.

INTRODUCCIóN

Staphylococcus aureus es el agente infeccioso más frecuentemente aislado en procesos infecciosos osteo-articulares del adulto. El manejo de estas infecciones involucra el desbrida-miento quirúrgico agresivo del foco infeccioso y tratamiento antimicrobiano prolongado, debido a la dificultad que ofrecen la mayoría de los antimicrobianos para concentrarse en el tejido óseo. La terapia se dificulta aún más cuando se trata de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR), ya que dicha resistencia es cruzada con todos los antimicrobianos ß lactámicos. Además frecuentemente va asociada con resistencia a otros grupos de anti-microbianos, quedando reducidas las posibilidades terapéuticas casi exclusivamente a los glicopéptidos: vancomicina y teicoplanina, cuya administración por vía parenteral tiene inconvenientes para el paciente y puede relacionarse con complicaciones infecciosas. Especialmente es el caso de vancomicina, que por lo general debe ser administrada a través de un catéter venoso central1.

Durante el año 2000, linezolid, primer representante de un nuevo grupo de antimicrobianos sintéticos, las oxazolidinonas, recibió la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en diversas patologías infecciosas causadas, entre otras, por SAMR y Enterococcus spp resistente a vancomicina2.

El mecanismo de acción de linezolid es la inhibición de la síntesis proteica en su primera etapa. Se postula que su unión a la fracción ribosomal 50 S distorsiona los sitios de anclaje entre el ARN ribosomal y ARN de transporte, con lo cual se impediría la formación del complejo funcional primario necesario para dar inicio a la síntesis proteica3. Este mecanismo de acción es exclusivo de las oxazolidinonas, de manera que linezolid no presenta resistencia cruzada con otros antimicrobianos que también inhiben la síntesis proteica uniéndose a la fracción ribosomal 50 S (como cloranfenicol o linco-micina), ya que estos últimos actúan inhibiendo la última etapa de la síntesis proteica, la elongación4. Linezolid es un antimicrobiano bacteriostático, pero frente a algunas cepas de Streptococcus pneumoniae, Clostridium perfringens y Streptococcus pyogenes puede ser bactericida5.

Su espectro de actividad está dirigido fundamentalmente hacia bacterias Gram positivas, incluyendo SAMR, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium resistentes a vancomicina, S. pneumoniae, S. pyogenes y anaerobios como Clostridium spp, Peptostreptococcus y Prevotella6.

Los valores de CIM para definir resistencia de Staphylococcus spp frente a linezolid aún no se han establecido. Los estudios clínicos de fase II y III han utilizado como criterio de susceptibilidad de Staphylococcus spp frente a linezolid una CIM < 4 µg/ml7,8 por lo que la FDA ha recomendado su utilización, en forma tentativa, hasta que exista un pronunciamiento del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS).

Estudios in vitro demuestran que la CIM de S. aureus frente a linezolid no se ve afectada por fenómenos de resistencia frente a penicilina, meticilina o ciprofloxacina9. Tampoco se modifica en cepas con sensibilidad intermedia a vancomicina (VISA) (Fridkin, 2001; Tenover et al, 1998).

La evaluación clínica de linezolid en el tratamiento de algunas infecciones ha sido exitosa por lo que la FDA ha aprobado su uso para las siguientes indicaciones:

  • Infecciones causadas por E. faecium resistente a vancomicina, incluyendo bacteremias.
  • Neumonía nosocomial causada por Staphylo-coccus aureus (meticilina sensible y meticilina resistente) o S. pneumoniae (sensible a penicilina).
  • Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por S. aureus (meticilina sensible y meticilina resistente), S. pyogenes o Streptococcus agalactiae.
  • Neumonía adquirida en la comunidad causada por S. pneumoniae penicilina sensible, incluyendo las que cursan con bacteremia o por S. aureus meticilina sensible10.

Su utilidad en patología infecciosa osteo-articular, aún no ha sido debidamente investigada. Sin embargo, un estudio experimental en ratón que evaluó la eficacia de linezolid y cefazolina en el tratamiento de la osteomielitis crónica por S. aureus meticilina sensible, evidenció que cefazolina fue significativamente más activa que linezolid en la erradicación de la infección y, que no hubo diferencia significativa entre el grupo control (no tratado) y el grupo tratado con linezolid11. Cabe destacar que el ratón es frecuentemente utilizado para evaluar el comportamiento de injertos óseos y terapia antimicrobiana de infecciones óseas, debido a la similitud de sus procesos fisiopatológicos con los del hombre12.

Diversas publicaciones internacionales señalan que linezolid posee una excelente actividad in vitro frente a S. aureus meticilina sensible y meticilina resistente, condición que unida a su extraordinaria biodisponibilidad luego de la administración por vía oral, determinan que este antimicrobiano sea una atractiva opción terapéutica frente a las infecciones osteo-articulares6,8.

Las principales características farmacocinéticas de linezolid y del antimicrobiano frente al cual se compara in vitro en este estudio, teicoplanina, son las siguientes:

Linezolid se absorbe completamente luego de su administración oral, alcanzando una concentración plasmática máxima entre 1 a 2 horas. Estudios realizados en 24 voluntarios demuestran que la administración de 625 mg dos veces al día determina una concentración plasmática máxima de 18 µg/ml y una concentración plasmática mínima de 4 µg/ml. Estudios experimentales con ratas tratadas con linezolid marcado con C14 señalan que la concentración del radio isótopo en tejido cerebral fue de 14 a 23% de la concentración plasmática. En tejido óseo las concentraciones fueron igualmente bajas. La concentración alcanzada en el globo ocular es 40% de la plasmática. En los restantes tejidos la concentración de radioactividad fue > 70% a los 20 minutos y > 60% a las 4 horas.

Para la teicoplanina una dosis única de 6 mg/kg produce una concentración plasmática de 43 y 12 µg/ml a 0,5 y 4 horas. La teicoplanina alcanza concentraciones terapéuticas en la mayoría de los tejidos evaluados, incluyendo tejido óseo donde se obtienen niveles de 6,8 µg/ml.
El propósito del presente estudio fue determinar la sensibilidad in vitro de 64 cepas de SAMR, aisladas de procesos infecciosos osteo-articulares, frente a linezolid y compararla con la de teicoplanina.

MATERIALES Y MÉTODOS

Cepas

Se analizan 64 cepas de SAMR aisladas de infecciones osteo-articulares, entre los años 1996 y 2000, en el Hospital Mutual de Seguridad y en el Hospital del Trabajador de Santiago de Chile.

El diagnóstico de especie se realizó por metodología estándar.

Las 64 cepas de S. aureus analizadas presentaban una CIM > 4 µg/ml frente a oxacilina, siendo por ende catalogadas como meticilina resistentes13.

Estudio de susceptibilidad

Las cepas de SAMR fueron traspasadas a agar sangre cordero 5%. Luego de un período de incubación de 18 horas, se inoculó cada cepa en un tubo de ensayo con 4 ml de solución salina 0,9% estéril y se ajustó a una concentración Mac Farland 0,5, mediante la utilización de un turbidímetro (Oxoid).

Con una tórula de algodón estéril se diseminó cada suspensión bacteriana sobre la superficie de una placa de agar Mueller Hinton de 10 cm de diámetro, en tres sentidos. Luego de 5 minutos, se dispuso sobre su superficie dos cintas de E Test® (AB BIODISK, Sweden): linezolid (0,016 - 256 µg/ml) y teicoplanina (0,016 - 256 µg/ml), de acuerdo a las instrucciones del fabricante.

Las placas se incubaron en atmósfera normal, a 35º C por 24 horas, tiempo después del cual se efectuó la lectura de las CIM para ambos antimicrobianos.

Los valores de corte utilizados en este estudio para linezolid y teicoplanina son los recomendados por la FDA2 y NCCLS13 respectivamente frente a S. aureus:

 

Sensible

Intermedio

Resistente


Linezolid

< 4*

-

-

Teicoplanina

< 8*

16*

> 32*


* µg/ml

     

RESULTADOS

Linezolid. Las 64 cepas evaluadas fueron inhibidas entre las concentraciones 0,25 y 3 µg/ml. La CIM50 fue de 0,75 µg/ml y la CIM90 de 1,5 µg/ml (Tabla 1).

Teicoplanina. Las 64 cepas evaluadas fueron inhibidas entre las concentraciones 0,38 y

2 µg/ml. La CIM50 fue de 1 µg/ml y la CIM90 de 1,5 µg/ml (Tabla 1).

Tabla 1. Concentración inhibitoria mínima de 64 cepas de Staphylococcus aureus resistente a meticilina frente a linezolid y teicoplanina


Antimicrobiano

Porcentaje de susceptibilidad acumulado

 

(Concentración en µg/ml)

 

0,25

0,38

0,50

0,75

1

1,50

2

3

CIM50

CIM90


Linezolid

1,6

3,2

29,8

57,9

81,3

95,3

98,4

100

0,75

1,5

Teicoplanina

 

4,7

18,8

40,7

84,5

98,6

100,0

 

1,00

1,5


DISCUSIÓN

La terapia antimicrobiana de elección para las infecciones osteo-articulares causadas por S. aureus meticilina resistente es vancomicina o teicoplanina, cuya eficacia clínica ha sido demostrada en numerosas series clínicas. Sin embargo, el hecho que su vía de administración sea exclusivamente parenteral dificulta el tratamiento por períodos prolongados. En este sentido, teicoplanina ofrece mayores ventajas que vancomicina, porque puede ser administrada por una vena periférica o por vía intramuscular, lo que determina que el paciente pueda continuar el tratamiento en forma ambulatoria, con la consiguiente disminución de la estada hospitalaria, beneficio que supera con creces su mayor costo respecto de vancomicina14.

En aquellos casos en que la cepa de SAMR es sensible a ciprofloxacina y rifampicina, suele prescribirse dicha asociación a continuación del tratamiento con glicopéptidos15. Lamentablemente son frecuentes los casos donde la resistencia de S. aureus a cloxacilina se asocia con resistencia a los restantes grupos de antimicrobianos, con excepción de los glicopéptidos, debiéndose necesariamente finalizar la terapia con estos últimos.

En la presente evaluación in vitro de la susceptibilidad de 64 cepas de SAMR aisladas de infecciones osteo-articulares se obtuvieron buenos niveles de sensibilidad, tanto para linezolid como para teicoplanina. La CIM50 fue de 0,75 µg/ml para linezolid y 1 µg/ml para teicoplanina y la CIM90 de 1,5 µg/ml para ambos antimicrobianos.

La CIM90 de linezolid para SAMR detectada en este estudio se encuentra dentro del rango pesquisado por otros autores, a saber: 1 a 4 µg/ml16,17.

Hasta ahora no se ha notificado la emergencia de cepas de SAMR resistentes a linezolid, pero sí dos casos de resistencia intra tratamiento en pacientes que cursaban infecciones causadas por E. faecium resistente a vancomicina. Las cepas inicialmente presentaron una CIM de 2 µg/ ml y al término del tratamiento una de 16 y 32 µg/ml respectivamente18.

Linezolid podría representar una interesante opción de tratamiento antimicrobiano de las infecciones osteo-articulares, puesto que posee dos características muy importantes: buena actividad in vitro frente a S. aureus meticilina resistente y una excelente biodisponibilidad por vía oral, que posibilitaría la realización del tratamiento antimicrobiano por períodos prolongados en forma ambulatoria y sin mayores inconvenientes para el paciente19. Sin embargo, como contrapartida presenta dos inconvenientes: es bacteriostático frente a S. aureus y alcanza bajas concentraciones en el tejido óseo6.

A la fecha no existen series publicadas que den cuenta del tratamiento de las infecciones osteo-articulares con linezolid, por lo que su uso en clínica está restringido a las indicaciones que realiza el fabricante en el inserto del producto.

Por lo tanto, su eventual evaluación clínica-microbiológica en infecciones osteo-articulares, probablemente quedará restringida a aquellos casos donde no existan otras alternativas terapéuticas, en cuyo caso será fundamental disponer de un excelente monitoreo de la evolución del paciente, en el que se contemplen parámetros clínicos, de laboratorio, microbiológicos e histológicos a objeto que esas experiencias permitan disponer de mayor información acerca de la eficacia de linezolid en las infecciones osteo-articulares.

CONCLUSIÓN

Linezolid presentó buena actividad in vitro frente a cepas de S. aureus meticilina resistente aisladas de infecciones osteo-articulares, comparable a la de teicoplanina.

RESUMEN

En este trabajo se analiza la susceptibilidad in vitro de 64 cepas de Staphylococcus aureus meticilina resistentes (SAMR), aisladas de procesos infecciosos osteo-articulares frente a linezolid y se compara con la de teicoplanina. El 100% de las cepas analizadas fue inhibido por linezolid entre 0,25 y 3 µg/ml y por teicoplanina entre 0,38 y 2 µg/ml. La CIM50 de linezolid fue 0,75 µg/ml y la de teicoplanina fue 1 µg/ml. La CIM90 para ambos antimicrobianos fue 1,5 µg/ml.

La buena evaluación in vitro de linezolid frente a SAMR y su excelente biodisponibilidad por vía oral, lo hacen una atractiva opción terapéutica en el manejo de las infecciones osteo-articulares causadas por SAMR. Sin embargo, su uso para esta indicación aún no ha sido aprobado por la Food and Drug Administration.

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Correspondencia a:
Loriana Castillo Delgado
E-mail: lcastillo@mutualseg.cl