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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. vol.82 no.5 Santiago oct. 2011

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062011000500009 

Rev Chil Pediatr 2011; 82 (5): 432-438

ARTÍCULO DE REVISIÓN
REVIEW ARTICLE

Inducción de la pubertad en el síndrome de Turner

Induction of puberty in Turner's Syndrome

 

Marcela Menéndez A.1, Karime Rumie C.2, Hernán García B.3

1. Ginecóloga Infanto-juvenil, Departamento de Pediatría, Unidad de Endocrinología Pediátrica, Pontificia Universidad Católica de Chile.

2. Endocrinóloga Pediatra, Departamento de Pediatría, Unidad de Endocrinología Pediátrica, Pontificia Universidad Católica de Chile.

3. Endocrinólogo Pediatra, Jefe Departamento de Endocrinología Pediátrica, Pontificia Universidad Católica de Chile.


ABSTRACT

Turner's Syndrome is the most frequent cause of female hypogonadism. Puberty must be pharmacologically induced in over 80% of these girls. Induction must be completed in a manner closest to physiology as possible. It is recommended that this induction be initiated at age 12 y.o. with natural estrogens (17 beta estradiol) in low dosage, equivalent to 1/10 a 1/8 of substitution dose, increasing stepwise and adding, after two years, a progestin to generate a menstruation. This revision shows various proposed schemes, as well as therapeutic alternatives available in Chile.

(Key words: Turner, puberty, hypogonadism).

RESUMEN

El síndrome de Turner es la causa más frecuente de hipogonadismo femenino. La pubertad tiene que ser inducida farmacológicamente en más del 80% de estas niñas. Esta inducción debe hacerse de la forma más fisiológica posible. Se recomienda iniciar esta inducción a los 12 años de edad cronológica, con estrógenos naturales (17 beta estradiol) en dosis bajas, equivalentes a 1/10 a 1/8 de la dosis de sustitución, aumentando la dosis por peldaños y agregando luego de dos años una progestina cíclica para generar una menstruación. En esta revisión se muestran los diversos esquemas propuestos en la literatura así como las alternativas terapéuticas existentes en Chile.

(Palabras clave: Turner, pubertad, hipogonadismo).


Introducción

I. Síndrome de Turner y función ovárica

El Síndrome de Turner (ST) corresponde a una condición genética dada por la ausencia completa o parcial de 1 de los cromosomas X1, con o sin mosaisismo. Las niñas afectadas presentan una serie de características fenotípicas2,3, siendo la talla baja y la disgenesia gonadal las alteraciones encontradas en forma más constante. La incidencia del ST es de aproximadamente 1 en 2 500 recién nacidas vivas4 siendo la primera causa de hipogonadismo en la mujer.

La función ovárica en el ST es variable pudiendo darse diversos escenarios clínicos. El más frecuente es la insuficiencia ovárica primaria con ausencia de desarrollo puberal. Sin embargo, en aproximadamente un cuarto de los casos, puede haber algún grado de función ovárica que se manifiesta como desarrollo puberal incompleto o detenido, desarrollo puberal completo con menstruaciones que se van haciendo irregulares hasta aparecer una insuficiencia ovárica prematura y finalmente, en forma excepcional, una función ovárica normal e incluso embarazos espontáneos. En una serie italiana de 522 niñas con ST5 ,16,1% de ellas tuvieron una pubertad espontánea y completa y 10,9% presentó una pubertad inicial que luego se detuvo. En esta misma serie hubo 3 casos de embarazos espontáneos (0,5%). Este trabajo demuestra que la inducción puberal es-necesaria en más del 80% de los casos.

II. Objetivos del tratamiento

Los objetivos del tratamiento de inducción son:

1. Obtener un desarrollo y mantención los caracteres sexuales secundarios de forma armoniosa.

2. Promover un crecimiento uterino suficiente que permita un eventual embarazo.

3. Prevenir osteoporosis y patología cardiovascular.

4. Permitir una calidad de vida óptima del punto de vista sicológico y social.

5. No perjudicar la talla final.

6. Aportar otros beneficios de los estrógenos (piel, ánimo, desarrollo intelectual...). Para esto se sugiere realizar una inducción lo más fisiológica posible6 teniendo en cuenta las características del desarrollo puberal normal.

III. Puntos clave en el desarrollo puberal fisiológico

La pubertad en la niña normal clínicamente comienza con la telarquia entre los 9 y 11 años (edad ósea ± 11). La menarquia ocurre 2 a 3 años después, entre 12,5 y 13 años de edad ósea (12,6 años de edad cronológica promedio en Chile7). La aceleración de la velocidad de crecimiento es contemporánea al inicio puberal seguida por una fase de enlentecimiento hasta el cierre de los cartílagos de crecimiento. Durante la pubertad la ganancia en talla es de aproximadamente 20 cm (20,2 cm (± 3,9))8.

Las niñas con ST no presentan el estirón puberal, lo que sumado a su talla baja previa, explica los 20 cm bajo la media de la talla familiar9.

La primera manifestación del inicio puberal es la aparición de una pulsatilidad nocturna de GnRH con el consecuente aumento de LH y estradiol al final de la noche, generando un ritmo circadiano10. Los niveles estrogénicos aun son bajos, están al límite de la detección. Picos entre 10 y 40 pmol/lt de 17 β estradiol (0,26 a 1,04 ng/dl) son considerados como fisiológicos (tabla 1)10. Estos niveles son suficientes para desarrollar el útero que sobrepasa los 3,5 cm de longitud y toma un aspecto piriforme.

IV. Estrógenos y crecimiento

Los estrógenos contribuyen al estirón puberal actuando directamente sobre el cartílago de crecimiento y mediante la estimulación de la secreción de Hormona de crecimiento11-13.



Tienen además una acción directa sobre la maduración ósea favoreciendo el cierre del cartílago de crecimiento y la adquisición de masa ósea.

El efecto de los estrógenos es en realidad bifásico: estimulan el crecimiento en bajas dosis (1/10-1/8 de la dosis de sustitución adulta) y son inhibidores del crecimiento a altas dosis (sobre 50 pmol/lt (1,3 ng/dl))14,15.

V. ¿Qué pacientes tienen indicación de inducción puberal?

Todas aquellas niñas portadoras de un ST con:

- Insuficiencia ovárica primaria evidenciada por la ausencia de desarrollo puberal a una edad ósea de 11 a 12 años y el aumento de la FSH.

- Pubertad iniciada cuyo desarrollo mamario se encuentra detenido y las gonadotrofinas en aumento.

VI. ¿A qué edad iniciar la inducción?

A los 12 años de edad cronológica (11 a 12 años de edad ósea) edad en la cual más del 90% de las niñas de la población general habrán iniciado su pubertad.

Hasta hace pocos años se recomendaba posponer el inicio de la inducción en las niñas con ST hasta los 15 años de edad cronológica basándose en trabajos como el de Chernausek que demostraban que el grupo de niñas tratadas desde los 12 años lograba una talla final inferior al grupo de las niñas tratadas desde los 15 años16. Es sin embargo, importante hacer notar que en este y otros estudios de esa época se utilizaron dosis de estrógenos equivalentes a la mitad de la dosis de sustitución adulta (0,3 mg diarios de estrógenos conjugados en el trabajo de Chernausek). Estudios posteriores como el de Rosenfield 200517, donde nuevamente comparó las tallas finales de un grupo de niñas con ST tratadas desde los 12 años versus otro grupo tratadas desde los 15 años, pero utilizando dosis estrogénicas mucho menores (1/15 de la dosis de sustitución), mostraron que ambos grupos obtenían tallas semejantes. Incluso algunos trabajos exploraron la introducción de estrógenos en bajas dosis a edades más tempranas no encontrando ventajas respecto a la talla final18.

Actualmente, el Turner Study Group, liderado por la Dra. Bondy (NIH, USA), recomienda iniciar la inducción de la pubertad a los 12 años y agrega. "Si bien postergar el inicio de la terapia con estrógenos hasta los 15 años para optimizar el crecimiento potencial ha sido previamente recomendado, este énfasis en la estatura tiende a subvalorar la importancia psicosocial de una maduración puberal a una edad apropiada y puede ser deletérea para el hueso y otros aspectos de la salud de la niña"6.

VII. ¿Qué estrógeno se recomienda usar?

En el Congreso Europeo de Endocrinología Pediátrica (ESPE) de 2001 se realizó una encuesta a los especialistas sobre cuál era el estrógeno que utilizaban en la inducción de la pubertad. Los más utilizados fueron etiniles-tradiol (39,3%), 17 β-estradiol (31,9%), estrógenos conjugados (12,2%), valeriato de estradiol 4.8%, todos ellos por vía oral19.

Actualmente, los expertos recomiendan usar preferiblemente estrógenos naturales (17 β estradiol) por ser más fisiológico6,20. El 17 β estradiol es la forma natural secretada y es quién se liga al receptor. El etinilestradiol es un análogo al estradiol con un grupo covalente y se fija en los tejidos diana por un tiempo más prolongado que el 17 β estradiol. Los estrógenos conjugados equinos contienen al menos 10 tipos diferentes de estrógenos. Además se asocian a mayor riesgo cardiovascular en mujeres post menopáusicas20,21.

VIII. ¿Por qué vía de administración?

La vía de administración también ha sido un punto de debate (tabla 2).

Generalmente se extrapolan datos obtenidos en estudios de terapia de remplazo hormonal en mujeres post menopaúsicas, en que las características de las pacientes y las dosis de estrógenos utilizadas difieren en forma importante.

La administración oral de estrógenos obliga a un primer paso hepático siendo los niveles estrogénicos en la vena porta muy elevados, pudiendo alterar diversas funciones hepáticas (síntesis de factores de coagulación, lipopro-teínas y angiotensina, disminución de IGF1)23. Sin embargo, un estudio en que se comparó la vía oral con la vía transdérmica en pacientes con ST no mostró alteraciones metabólicas ni diferencias significativas de IGF-1 entre ambas vías de administración24.

La elección de la vía de administración no tendría entonces la misma relevancia que la dosis administrada.



IX. ¿Y cuándo agregar los progestágenos?

La introducción del progestágeno se hace en la mayoría de los estudios al completar 2 años de tratamiento o antes si un sangramiento aparece.

Debe coincidir idealmente con una Ecogra-fía ginecológica que muestre un útero > 55 mm y un endometrio mayor de 3 mm25.

Nuevamente se prefieren los progestágenos naturales como la didrogesterona (Duphas-ton) 5-10 mg/día. Se puede también utilizar la progesterona micronizada de 100 a 200 mg o finalmente la medroxiprogesterona de 10 mg.

Entre esquemas propuestos queremos destacar los siguientes:

• Didrogesterona (Duphaston) 5 mg/día del día 1 al 14 del mes, con estrógenos continuos (Van Pareren)26.

• Progesterona micronizada 100 mg/ día del día 1 al 10 del mes con estrógenos continuos (Rosenfield)17.

• Medroxiprogesterona 10 mg por 10 días al mes con estrógenos continuos (Pippo)25.

X. Resumen de esquemas de inducción puberal propuestos por la literatura

1. Vía oral: 17 β estradiol (esquema propuesto por el equipo Holandés Van Pareren et al26

- 1° y 2° año: 5 mcg/kg/día (Ej: 0,2 mg/día en niña de 40 kg).

- 3er año: 7,5 mcg/kg/día + Duphaston (di-drogesterona) 5 mg/día los primeros 14 días del mes.

- Años siguientes: 10 mcg/kg/día + Duphas-ton 5 mg/día los primeros 14 días del mes.

2. Vía transdérmica con parches: esquema sueco (Ankarberg-Lindgren C)11

Parches de 17 β estradiol de 25 mg/24 hrs. 1. 1/4 parche con > 55 kg, 1/8 parche con < 55 kg.

Se coloca sólo en la noche hasta aparición del botón mamario (4-14 meses, 8 meses promedio).

1. Dosis se aumenta al doble hasta obtención de Tanner III (10 meses promedio).

2. Progesterona se adiciona a los 2 años de tratamiento.

3. Vía transdérmica con Gel de 17 b estradiol (S. Piippo)25

Esquema de estradiol. 0,1 mg el primer año. 0,2 mg el segundo año. 0,5 mg el tercer año. 1,0 mg el cuarto año. 1,5 mg el quinto año.

A partir del tercer año hace una prueba de progesterona (medroxiprogesterona 10 mg/ día por 10 días) cada 6 meses e introducen una progestina cíclica al momento en que esta resulta positiva (esta introducción resultó muy tardía ya que 11 niñas presentaron menstruación antes de la introducción de la progestina).

XI. En Chile, esquemas propuestos

Vía oral

• 17β Estradiol sólo (comprimidos de 1 mg): primeros 2 años.

- 1er escalón (6 meses): 0,25 mg/día (¼ comp)

- 2° escalón (6 meses): 0,50 mg/día (½ comp)

- 3er escalón (6 meses): 0,75 mg/día (3/4 comp)

- 4° escalón (6 meses): 1 mg /día

• Estradiol 1 mg + Duphaston 10 mg del día a 1 al 10 por 1 año (o Femoston 1/10).

• Este esquema se mantiene en el tiempo aumentando paulatinamente hasta 2 mg de estradiol.

Vía transdérmica

En Chile no existen presentaciones de estradiol para vía transdérmica (parches o gel) que permitan indicar fácilmente las dosis iniciales recomendadas. Habría que cortar los parches que entregan 50 mcg diarios de estradiol en 8 para obtener la dosis indicada. El gel viene en presentaciones que entregan 0,5 mg de estradiol siendo difícil dividir la dosis.

Se sugiere entonces comenzar vía oral y eventualmente cambiar a la vía transdérmica, el 2° o 3er año, sobre todo si se evidencian alteraciones del perfil lipídico.

XII. Seguimiento

Se debe realizar un seguimiento semestral de la velocidad de crecimiento, estadío puberal y presión arterial, y un control anual con radiografía edad ósea, ecografía ginecológica y perfil lipídico28. Se recomienda además realizar una densitometría ósea al final del tratamiento.

XIII. Resultados

La inducción puberal logra en general imitar el desarrollo mamario de manera armoniosa pero con un desfase de aproximadamente 2 años, sin embargo, existe en las diferentes series un porcentaje importante de desarrollo subóptimo del útero29,30.

XI. Cuanto dura la inducción y como continuar la sustitución hormonal

La inducción puberal se inicia a los 12 años con una dosis de estrógenos equivalente a 1/81/10 de la dosis de sustitución adulta y se aumenta gradualmente la dosis en un lapso de 2 a 4 años (hasta los 14 a 16 años). Las dosis de estrógenos finalmente obtenidas, y que logran los niveles de estradiol normales en una mujer joven, corresponden a: 2 mg/día de 17 β es-tradiol, 0,1 mg/día de estradiol transdérmico, 1,25 mg de estrógenos conjugados. El uso de anticonceptivos orales para terminar el desarrollo puberal están desaconsejados ya que las dosis de estrógenos sintéticos y las progestinas de síntesis que contienen pueden interferir en el adecuado desarrollo de las mamas y el útero6. La sustitución hormonal con estrógenos y progestinas deberá prolongarse hasta por lo menos los 30 años, llegando idealmente hasta una edad normal de menopausia31.



Conclusiones

Tras esta revisión surgen algunas recomendaciones para la inducción de la pubertad en el Síndrome de Turner (cuadro 1). Estas recomendaciones están dadas para pacientes tratadas en condiciones ideales, lo que no es siempre el caso en nuestro medio.

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Trabajo recibido el 02 de marzo de 2011, aceptado para publicación el 01 de junio de 2011.

Correspondencia a: Dra. Marcela Menéndez A. E-mail: menendez.marcela@gmail.com