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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. v.72 n.5 Santiago set. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062001000500003 

Hiperplasia suprarrenal congénita

Carlos Fardella B.1

1. Departamento de Endocrinología y Centro de Investigaciones Médicas. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Correspondencia: Dr. Carlos Fardella B. E-mail: cfardella.med.puc.cl

Resumen

La esteroidogénesis suprarrenal es un proceso complejo y secuencial que involucra a una serie de enzimas, las cuales actuando en forma coordinada sobre el colesterol determinan la síntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides. El término hiperplasia suprarrenal congénita ha sido tradicionalmente usado para denominar al conjunto de alteraciones en la esteroidogénesis suprarrenal que determinan un decremento en la biosíntesis de cortisol. Este hecho determina una elevación compensatoria de ACTH, la cual, al estimular la síntesis esteroidal, lleva a un aumento de la producción de esteroides localizados antes del bloqueo. El resultado final es una diversidad de cuadros clínicos determinados por el déficit de cortisol y hormonas distales al bloqueo y al exceso de hormonas y metabolitos proximales al bloqueo. Los cuadros más frecuentes de hiperplasia suprarrenal congénita son los déficit de 21 y 11-hidroxilasa, que serán revisados en conjunto con otros déficit enzimáticos de presentación menos frecuente.

(Palabras clave: suprarrenal, esteroides, síntesis, hiperplasia suprarrenal congénita.)

Congenital adrenal hyperplasia

Adrenal steroid synthesis is a complex sequential process involving a series of enzymes acting in a coordinated fashion on cholesterol to produce gluco- and mineralocorticoids. Congenital adrenal hyperplasia has traditionally been used to describe the alterations in adrenal steroid synthesis which result in decreased cortisol production. There is a compensatory elevation of ACTH which in increasing the drive on steroid production leads to increased levels of pre-block products. The final result is a variety of clinical pictures determined by cortisol deficiency and excess of hormones and products proximal to the defect. 21 and 11 hydroxylase deficiency are the most common forms of CAH which will be reviewed along with the less common forms of enzyme deficiency.

(Key words: adrenal, steroid, synthesis, congenital adrenal hyperplasia.)

Introducción

La esteroidogénesis suprarrenal es un proceso complejo y secuencial que involucra a una serie de enzimas, las cuales actuando sobre el colesterol producen una gran variedad de esteroides esenciales para la vida (figura 1). El primer paso en la biosíntesis de todas las hormonas suprarrenales es la conversión del colesterol a pregnenolona por acción del citocromo P450scc. Esta enzima es el punto de partida para la síntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides.

Figura 1: Esquema de las diferentes vías enzimáticas que participan en la biosíntesis de hormonas esteroidales a nivel de la glándula suprarrenal.

La biosíntesis de glucocorticoides desde pregnenolona requiere la acción secuencial de la 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa y los citocromos P450c17, P450c21 y P450c11ß, que convierten la pregnenolona en 17OH-pregnenolona, 17OH-progesterona, 11-deoxicortisol y cortisol. La biosíntesis de mineralocorticoides desde pregnenolona requiere la acción secuencial de solo 3 enzimas que son la 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa y los citocromos P450c21 y P450c11AS, que convierten la pregnenolona en deoxicorticosterona, corticosterona, 18OH-corticosterona y aldosterona.

Las enzimas que controlan los diferentes pasos de la esteroidogénesis suprarrenal están codificadas por genes. Estos genes son susceptibles de sufrir alteraciones que determinan la pérdida total o parcial de la función de la enzima y con ello el bloqueo total o parcial de la esteroidogénesis. Dependiendo del punto donde se produzca el bloqueo y de la magnitud de este serán las consecuencias clínicas que sufran los sujetos afectados. Así, cuando la falla enzimática es muy inicial y grave puede que no se produzca ningún esteroide, siendo el defecto incompatible con la vida; en otros casos el defecto es distal y leve y puede pasar inadvertido.

El cuadro clínico resultante de un defecto en la biosíntesis de cortisol se llama hiperplasia suprarrenal congénita (HSRC). El descenso del cortisol determina en forma compensatoria la elevación de ACTH, la que estimula la síntesis esteroidal y lleva a un aumento de la producción de esteroides cuya síntesis no esta bloqueada. El resultado es una diversidad de cuadros clínicos dependientes del déficit de cortisol y hormonas distales al bloqueo y, por otra, del exceso de hormonas y metabolitos proximales al bloqueo.

Deficiencia de 21-hidroxilasa

La HSRC tiene su origen1,2 en más del 90% de los casos en una deficiencia de la 21-hidroxilasa (21-OH). La prevalencia de este déficit es variable, dependiendo de la población estudiada, pero se estima que en los casos más severos (forma clásica) alcanza a 1/12 000 nacimientos y en los casos menos graves (forma no clásica) a 1/100 a 1/1 000 nacidos vivos3.

La 21-hidroxilación suprarrenal es catalizada por el citocromo P450c21, enzima que convierte progesterona a deoxicorticosterona y 17-hidroxiprogesterona a 11-deoxicortisol, lo que culmina con la síntesis de aldosterona y cortisol, respectivamente. En la HSRC por déficit de 21-OH hay una disminución de la síntesis de cortisol, induciéndose la elevación de los niveles de ACTH y la estimulación de la esteroidogénesis suprarrenal, la cual es derivada hacia la síntesis de andrógenos debido al bloqueo enzimático4.

La severidad del compromiso de la función del P450c21 determina la expresión clínica del déficit, que se manifiesta por grados variables de deficiencia de cortisol y aldosterona, asociados a exceso de andrógenos. En los casos más severos, en los que existe una completa ausencia de la función del citocromo, los pacientes presentan crisis de pérdida de sal y virilización genital neonatal, lo que determina ambigüedad genital en los neonatos de sexo femenino (forma clásica perdedora de sal). En otras oportunidades el déficit es menos severo y puede manifestarse solo por virilización (forma clásica virilizante simple) o por alteraciones clínicas mínimas (forma no clásica). Esta última forma de presentación incluye a pacientes que presentan un hiperandrogenismo tardío, como son las mujeres adolescentes con hirsutismo o trastornos menstruales1-4.

El diagnóstico de esta afección puede certificarse por la elevación de la 17-hidroxiprogesterona, compuesto previo al bloqueo, el cual ve impedido su paso a 11-deoxicortisol. En las formas clásicas, la elevación de la 17-hidroxiprogesterona es generalmente más de 10 veces el valor normal. En las formas no clásicas, la elevación de 17-hidroxiprogesterona puede ser leve; sin embargo, si el resultado es > 6 ng/dl, el diagnóstico es muy probable. Al contrario, valores < 2 ng/dl descartan el diagnóstico. En caso de dudas o cuando los valores se encuentran entre 2 y 6 ng/dl, es recomendable realizar un test de estímulo con ACTH, considerándose como anormal una respuesta >10 ng/dl5.

La deficiencia de P450c21 se debe a alteraciones en el gen que codifica para esta enzima denominado CYP21 que está localizado en el brazo corto del cromosoma 66. Los mecanismos de daño génico responsables del defecto son principalmente la conversión génica y la deleción parcial o total del gen. La conversión génica es la causa más frecuente y se estima que es responsable de más del 80% de los casos con deficiencia de 21-OH7. La conversión génica conduce a la inactivación del gen CYP21 al incorporarse a este secuencias normalmente presentes en el pseudogén inactivo y altamente homólogo, denominado CYP21P. De esta forma el traspaso de secuencias de un gen inactivo al activo conduce a la síntesis de una enzima con una reducida o nula actividad, determinando la caída en los niveles de cortisol y aldosterona.

Los mecanismos de daño génico han sido estudiados en diferentes grupos étnicos, determinándose que un número reducido de alteraciones da cuenta de la mayoría de los casos de deficiencia de 21-OH8-18. Recientemente nuestro grupo estudió a pacientes chilenos con las diferentes formas clínicas de la enfermedad (tabla 1). En la forma clásica perdedora de sal, los sujetos afectados presentaban mayoritariamente deleciones del gen, alteraciones del splicing a nivel del intron 2 o las mutaciones R357W y Q319X, lesiones que explicaban más del 70% de los casos estudiados19,20. En los pacientes con la forma virilizante simple las alteraciones más frecuentes resultaron ser las mutaciones I173N y la V282L21. En los pacientes con la forma no clásica o de expresión tardía alrededor del 30% de ellos presentaban la mutación homocigota V282L.

Tabla 1

Frecuencia alélica (%) de mutaciones en pacientes
chilenos con déficit de 21-hidroxilasa

Perdedora de sal

Virilizante simple

Forma no clásica

Deleción

I2splice

R357W

Q319X

I173N

Cluster E6

F308 insT

V282L

22,1

17,1

12,1

9,3

5,7

2,1

0,0

0,7

8,3

5,3

0,0

5,3

31,6

0,0

2,6

10,5

3,6

7,1

3,6

0,0

3,6

0,0

0,0

42,9

I2 splice: cambio de A à G en el intron 2 que crea un sitio de splicing aberrante.
R357W: cambio de arginina por triptofano en el codón 357.
Q319X: cambio de glutamina a codón de término en la posición 319.
I173N: cambio de isoleucina a asparragina en el codón 173.
Cluster E6: cambio de isoleucina-valina-metionina a asparragina-glutamina-lisina en los codones 237-238-240.
F308 insT: inserción de T a nivel del codón 308.
V282L: cambio de valina a leucina en el condon 282.

La frecuencia de deleción del gen o alteraciones a nivel del splicing del intron 2 encontrada en nuestro estudio, fue similar a la demostrada previamente en población caucásica8-16 y asiática17,18, en las cuales estas alteraciones constituyen entre el 40-70% de los defectos genéticos encontrados en pacientes perdedores de sal. La frecuencia de la mutación puntual R357W fue 2 veces más alta que la detectada en población caucásica, pero similar a la detectada en población de Japón y Taiwán, lo que podría explicarse por el origen asiático de los indígenas americanos22, 23. La alta frecuencia de la mutación Q319X encontrada en nuestra población, así como en Argentina24 e Italia11,12, es probablemente el resultado de la inmigración italiana que ocurrió en ambos países.

La caracterización molecular de las distintas formas de presentación de esta enfermedad ha orientado su diagnóstico y posibilitado el consejo genético de los pacientes y familiares afectados con las formas más graves de la enfermedad. Así, en la actualidad, es posible realizar el diagnostico prenatal de esta afección a través del estudio del ADN derivado de vellosidades coriales. Este examen puede realizarse tan precozmente como en la octava semana de gestación y permite con ello instaurar su tratamiento25.

El tratamiento de los pacientes afectados tiene como objeto frenar la hipersecreción de ACTH y así disminuir la producción de andrógenos por la suprarrenal. En la etapa prenatal, los andrógenos pueden inducir la virilización de fetos femeninos y es por esta razón que el tratamiento debe ser instaurado precozmente, idealmente antes de la quinta semana. Como terapia se usa la dexametasona en dosis de alrededor de 20 ug/kg. de peso materno/día. En la terapia postnatal puede usarse cortisol en dosis de 12,5 ± 3,0 mg/m2, divididos en 2 ó 3 dosis, siendo más alta la dosis nocturna con el fin de frenar el alza de ACTH. Sin embargo, las dosis deben ser ajustadas en forma individual, tratando de normalizar la velocidad de crecimiento, el aumento de la edad ósea y evitar la aparición de signos cushingoideos. En pacientes que hayan terminado su crecimiento es posible usar dexametasona, glucocorticoide de vida media larga, en dosis de 0,25 a 0,5 mg/día, administrados en la noche. Como los glucocorticoides y en particular la dexametasona no tiene efecto mineralocorticoide, los pacientes afectados con la forma perdedora de sal deben recibir además un mineralocorticoide como la fludrocortisona, en dosis de 0,05 a 0,1 mg/día, suficientes como para frenar la pérdida de sal y con ello la deshidratación.

Deficiencia de 11ß-hidroxilasa

La deficiencia de 11ß-hidroxilasa es la segunda causa más frecuente de hiperplasia suprarrenal congénita, dando cuenta del 5% de los pacientes afectados. Sin embargo, existen poblaciones en que esta deficiencia es mucho más frecuente como ocurre en descendientes de judíos marroquíes en que la incidencia es de 1/5 000 - 1/7 0004, 26, 27.

La 11ß-hidroxilación suprarrenal es catalizada por el citocromo P450c11ß. Este citocromo es el encargado de llevar a cabo la conversión del 11-deoxicortisol a cortisol. Como consecuencia del bloqueo, la producción de cortisol disminuye y con ello aumenta la secreción pituitaria de ACTH, la cual estimula la esteroidogénesis suprarrenal. A consecuencia del bloqueo el 11-deoxicortisol es convertido a andrógenos, lo cual lleva a la virilización de fetos femeninos en útero pero no causa cambios anatómicos en los fetos masculinos. Por otra parte la acumulación de deoxicorticosterona, con efecto mineralocorticoide, causa retención de sal y agua, la supresión de renina y aldosterona y secundariamente elevación de la presión arterial. Sin embargo, el cuadro hipertensivo puede aparecer en forma tardía varios años después del nacimiento y los recién nacidos pueden presentar paradójicamente un episodio de pérdida de sal. Esto probablemente se explica por algún grado de resistencia a mineralocorticoides que presentan ciertos recién nacidos y la baja potencia de la deoxicorticosterona como mineralocorticoide. El diagnóstico de esta afección se certifica al detectar niveles muy elevados de 11-deoxicortisol o de sus metabolitos. El diagnóstico prenatal puede ser realizado midiendo estos metabolitos en el líquido amniótico y confirmado eventualmente a través del estudio genético4, 27.

La deficiencia de P450c11ß se debe a alteraciones en el gen que codifica para esta enzima, denominado CYP11B1. Una serie de mutaciones en el gen CYP11B1 han sido descritas, y la mayor parte de las veces estas destruyen la actividad del citocromo, determinando la aparición de las manifestaciones típicas de la enfermedad. La mutación más frecuente es la R448H y se ha descrito preferentemente en judíos marroquíes. Sin embargo, al menos una docena de otras mutaciones han sido descritas en otras poblaciones27-30. La mayor parte de ellas están localizadas en regiones de importancia clave para el funcionamiento de la enzima, como son la región de unión con el grupo heme o la zona que determina la transferencia de protones o que afecta la unión con cofactores como la adrenodoxina.

El tratamiento de esta afección, al igual que en los casos de deficiencia de 21-OH, consiste en la administración de cortisol o dexametasona en dosis suficientes para reducir la hipersecreción de ACTH y con ello normalizar el cuadro. En muchas oportunidades es necesario adicionar terapia antihipertensiva.

Deficiencia de 17a-hidroxilasa

La deficiencia de 17-hidroxilasa es una forma rara de presentación de HSRC. La 17a-hidroxilación es catalizada por el citocromo P450c17. Esta enzima hidroxila en posición 17 a la pregnenolona y a la progesterona, a la vez que actúa como liasa, rompiendo el enlace entre los carbonos 17 y 20 y con ello permitiendo la síntesis de andrógenos sexuales. En la actualidad se han comunicado más de 125 casos de deficiencia de 17a-hidroxilasa y otros 14 de deficiencia aislada de 17,20 liasa4.

La deficiencia de 17a-hidroxilasa es caracterizada por el bloqueo de la síntesis del cortisol a nivel suprarrenal con la consiguiente hipersecreción compensatoria de ACTH y por la ausencia de esteroides sexuales a nivel gonadal. Los altos niveles de ACTH estimulan la síntesis de grandes cantidades de deoxicorticosterona, corticosterona y 18-hidroxicorticosterona a nivel de la glomerulosa suprarrenal. Estos esteroides, por su efecto mineralocorticoide, retienen sal y agua y secundariamente llevan a producir hipertensión arterial. Además, el aumento de las concentraciones de desoxicorticosterona y corticosterona en la zona fasciculata pueden suprimir la producción de aldosterona de la zona glomerulosa, al igual como ocurre en la deficiencia de 11ß-hidroxilasa. La ausencia de esteroides sexuales determina una falta de diferenciación sexual masculina, que puede manifestarse como pseudohermafroditismo y en la mujer por falta de caracteres sexuales secundarios asociados a amenorrea primaria. El cuadro de hipogonadismo se certifica al detectar niveles muy bajos de estrógenos y testosterona, asociados a una elevación de FSH y LH31.

La deficiencia de P450c17 es causada por defectos en el gen CYP1732-34. En la actualidad diferentes lesiones a nivel del gen CYP17 han sido detectadas, las cuales determinan la pérdida de actividad total o parcial del citocromo (figura 2). Las mutaciones frecuentemente comprometen el exon 8 del gen, región que podría ser responsable de la unión con el grupo heme35,36. También se postula que alteraciones a nivel del carboxilo terminal pueden influenciar electrostáticamente la unión con residuos del cofactor microsomal P450 reductasa.

Figura 2: Espectro de mutaciones en el gen CYP17 detectadas en pacientes portadores de un déficit de 17a -hidroxilasa.

El tratamiento de esta afección se consigue, al igual que en las otras deficiencias, con la administración de dexametasona, pero en estos casos se deben adicionar esteroides sexuales para compensar el déficit secundario a la baja producción gonadal de estos.

Tabla 2

Frecuencia alélica de mutación en pacientes chilenos con déficit
de 21 hidroxilasa y su comparación con otras poblaciones

 

n de

cromosomas

Deleción

(%)

12 splice

(%)

R357W

(%)

Q319X

(%)

I173N

(%)

Cluster E6

(%)

F308 instT

(%)

Chile (20)

Argentina (24)

USA (9)

Italia (11, 12)

España (13)

Francia (14)

Suiza (8)

Taiwán (16)

Japón (18)

126

48

254

90

40

84

186

13

70

22,9

25,0

30,3

22,4

27,5

36,9

35,3

42,9

ND

19,0

25,0

46,1

38,9

32,5

22,6

41,3

35,7

32,9

12,7

2,1

4,3

1,1

5,0

ND

3,8

14,3

18,6

10,5

18,8

5,1

12,2

5,0

4,8

3,8

0,0

2,9

7,1

0,0

2,8

3,3

0,0

8,3

17,4

0,0

2,9

2,4

0,0

ND

0,0

0,0

4,8

1,1

0,0

2,9

0,0

ND

0,8

1,1

2,5

1,2

0,5

0,0

0,0

ND: no determinado. Número de referencia está entre paréntesis.

Déficit de 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3ß-HSD)

El déficit de 3ß-HSD es causa de HSRC al bloquear el paso de pregnenolona a progesterona, de 17-hidroxipregnenolona a 17-hidroxiprogesterona y de dehidroepiandrosterona a androstenediona. Esto determina un impedimento en la síntesis de cortisol, aldosterona y testosterona4.

La forma clásica del déficit se caracteriza por grados variables de pérdida de sal y genitales ambiguos en recién nacidos de sexo masculino. En mujeres, la diferenciación sexual es normal, pero pueden existir evidencias leves de virilización por conversión de pequeñas cantidades de dehidroepiandrosterona en testosterona. El déficit total de esta enzima es incompatible con la vida. El diagnóstico de esta afección se postula ante un cuociente elevado entre 17-hidroxipregnenolona y 17-hidroxiprogesterona; sin embargo, el estudio molecular de muchos estos pacientes no ha podido demostrar una alteración genética compatible con el diagnóstico.

La genética molecular de esta afección es compleja, dado que han sido identificadas 2 enzimas 3ß-HSD, las cuales son 93,5% idénticas1. La tipo I es expresada en la placenta y en tejidos periféricos tales como piel y glándula mamaria, mientras que la tipo II es expresada en la glándula suprarrenal y gónadas. Al menos 14 lesiones en el gen de la 3ß-HSD tipo II han sido comunicadas, las cuales dan cuenta de la forma clásica de la deficiencia39. Estas alteraciones generalmente corresponden a cambios de 1 aminoácido en la secuencia nucleotídica de la enzima, que es suficiente para determinar la perdida de función. En las formas no clásicas, no se ha demostrado la existencia de mutaciones en el gen de la 3ß-HSD tipo I o II, postulándose que el criterio bioquímico no identifica con certeza el desorden enzimático.

Otras deficiencias

Deficiencia de corticosterona metiloxidasa (CMO)

Este es un desorden referido a un grupo infrecuente de defectos que alteran la biosíntesis de mineralocorticoides y en particular de aldosterona40, 41. El término es algo arcaico y deriva del tiempo en que no existía una clasificación molecular de estos defectos. Actualmente se sabe que existen 2 síndromes diferentes denominados como CMO-I y CMO-II, los cuales difieren en el lugar del bloqueo de la biosíntesis de aldosterona. En la deficiencia de CMO-I los sujetos afectados presentan pérdida de sal asociada a altas concentraciones séricas de corticosterona pero bajas de 18OH-corticosterona y aldosterona, indicando un bloqueo en la 18-hidroxilación suprarrenal. En la deficiencia de CMO-II el cuadro es similar, excepto por la elevación de la 18OH-corticosterona, indicando una normal 18-hidroxilación asociada a un defecto de 18-oxidación que impide la biosíntesis de aldosterona. La severidad del trastorno varía inversamente con la edad, siendo más severamente afectados los recién nacidos y lactantes, inversamente niños mayores o adultos pueden incluso presentarse con electrólitos plasmáticos normales. La diferenciación entre ambos cuadros se hace a través de la determinación de la relación corticosterona/18OH-corticosterona, la cual se encuentra elevada en la deficiencia de CMO-I y disminuida en la deficiencia de CMO-II. La deficiencia de CMO-I y II radica en alteraciones a nivel del gen CYP11B2 que codifica para el citocromo P450c11AS. Dos lesiones han sido descritas en el déficit de CMO-I, una de las cuales es una deleción de 5 pares de bases y la otra una mutación R384P que determinan la perdida de actividad de la enzima42, 43. En la CMO tipo II se han identificado 2 diferentes mutaciones puntuales, la R181W y la V386A, las cuales deben darse juntas para determinar la pérdida de actividad del citocromo44, 45. El tratamiento de ambas formas de deficiencia consiste en la administración de mineralocorticoides, generalmente fludrocortisona en dosis de 0,5 a 0,1 mg/día.

Hiperplasia adrenal lipoidea

Esta es la forma más severa de hiperplasia suprarrenal congénita, dado que los individuos afectados no pueden sintetizar ninguna hormona esteroidal. Así, los sujetos afectados se presentan con un fenotipo femenino asociado a una severa pérdida de sal que es fatal de no ser tratada. La lesión molecular de este desorden radica en la proteína denominada StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein) encargada de promover el flujo de colesterol al interior de la mitocondria, donde es convertido a pregnenolona por el citocromo P450scc. En la actualidad se han detectado 3 mutaciones que afectan a la proteína StAR, que son la R193X, Q258X y una mutación que afecta el splicing a nivel del exon 5. El tratamiento de los sujetos afectados consiste en la reposición de todas las hormonas deficitarias, en particular aquellas que tienen que ver con el metabolismo hidrosalino46.

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