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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. v.69 n.3 Santiago jun. 1998

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41061998000300001 

EXPERIENCIAS CLINICAS

 

Tratamiento de la hipercalciuria idiopática

con solución oral de fosfatos

 

Treatment of idiopatie hypercalciuria

with an oral phosphate solution

 

Francisco Cano Sch.1; Angela Delucchi B. 1; Eduardo Wolff P.1;

Eugenio Rodríguez S.1; Angel Fuentes Z.2

 

 

Resumen

Objetivo: evaluar la respuesta de pacientes con hipercalciuria idiopáitica y concentraciones indetectables de paratohormona en el plasmo al suministro de fosfato oral. Pacientes y método: en seis pacientes con hipercalciuria detestables de hormona idiopática de 8 a 1 3 años de edad, tres varones, con concentraciones sanguíneas basales in ratiroidea, se administró una solución oral de fosfatos por durante nueve meses. El desenlace rimario esperado fue la normalización de la relación Ca/crecitina en la orina y el secundario la disminución de la eliminación urinaria de Ca a menos de 4 mg por kg de peso corporal al día. Resultados: el promedio de la relación Ca/Cr al comienzo del estudio era 0,356. Al cabo de tres meses de tratamiento era 0,18 en 5 casos y 0,09 al cabo de 9 meses ostratamiento en 4 casos: (p < 0,003 y 0,001) al tercer y noveno mes de tratamiento, como también a los 3 meses de suspendida la terapia (p < 0,003). Conclusión: en algunos pacientes de hipercalciuria idiopática con disminución basal de paratohormona (que puede deberse o pérdida primaria renal de fósforo) la terapia oral con fosfatos pudiese representar una alternativa terapéutica.

(Palabras clave: hipercalciuria, calcio, fósforo, fosfatos, vitamina D.)

 

Treatment of idiopatic hypercalciuria

with an oral phospahate solution

 

Objective: to evoluate lie response of patients under age 15 Vecirs with idiopatic hypercalciurici and non delectable serum paratyroic hormone concentration to sustained oral phosphate solution ingestion. Patients and methods: in six patients fuifilling the above mentioned criterici ciged 8 to 13 years an oral phosphate solution was given along at least three months and a maximun oí nine month period, The main expected end result was a normal urine Co/creatine fraction (UCa/UCr < 0.20) or a daily urine Co output under 4 mg per kg of body weight. Resuits: mean basa¡ UCa/UCr was 0.356. At the end of three m'onths under oral phosphcite treatment UCa/UCr was 0. 1 8 in five patients treated for three months (p < 0.003), 0.09 in four patients trected for nine months (p < 0. 001) and 0. 1 2 in four patients followed for three months after the end of a nine month treatment. Conclusion: oral phosphate theropy may be useful in some patients with idiopatic hypercalciurio and basally lowered PTH. (Key words: hypercalciuria, calcium, phosphate, vitamin D.)

(key words: hypercalciuria, calcium, phosphate,vitamin D)

Entre los trastornos más frecuentes del metabolismo del fósforo y el calcio en los niños está la hipercalciuria idiopática (HCaI). Este trastorno generalmente se descubre durante el estudio pacientes con hematuria aislada o con síntomas de litiasis renal, en 25 a 60% de las cuales la etiología es la HCall-4. Se habla de hipercalciuria cuando la excreción urinaria de calcio es superior a 4 mg por kg al día, o el índice calciurialcreatininuria es mayor a 0,215, 6. Habitualmente se describen dos subtipos de HCAI: absortiva y renal. En la primera la causa primaria sería el aumento de la absorción intestinal de Ca, que al elevar secundariamente la concentración plasmática del catión suprime la producción de calcitriol y hormona paratiroidea y produce una excreción excesiva de calcio urinario, tanto por aumento de la carga filtrada como por la supresión hormonal. En el subtipo renal el fenómeno se originaría en pérdida primaria anormal de calcio por la orina, a consecuencia de lo cual este disminuye en el plasma y ello causa aumento compensatorio de la paratohormona7,8. En la mayoría de los casos de hipercalciuria, independientemente del subtipo hay hiperabsorción intestinal de calcio, probablemente como resultado de aumento de la vitamina D en el plasma, asociado con aumento del número o de la actividad de los receptores celulares paranucleares a esta hormona2-4. Se supone que la alta concentración plasmática o la exagerada actividad de los receptores intestinales de vitamina D aumentarían la absorción de calcio, frenando la paratobormona y produciendo secundariamente la excesiva pérdida renal del catión. Esta puede también estar influida por movilización exagerada de los depósitos óseos, secundaria a los altos niveles plasmáticos de vitamina D. Desde los trabajos iniciales de Pak8, se ha postulado que al menos en un subgrupo de estos enfermos el mecanismo etiopatogénico pudiese ser una pérdida renal primaria de fosfatos, que representaría el estímulo inicial para la hiperproducción de 1,25 dihidroxi vitamina D en los túbulos renales con elevación secundaria de esta hormona y frenación de la producción de paratohormona por inhibición directa del RNAM pre-pro-paratohormona en la paratiroides10.

La clasificación original en formas absortivas y renales primarias puede ser insuficiente, pues muchos pacientes presentan un comportamiento ambiguo en los ensayos de restricción y sobrecarga, o muestran resultados oscilantes entre ambos subtipos en sucesivos estudios metabólicos6,7. Si esto es efectivo la aplicación de tratamientos con regímenes restringidos en calcio en la HCAI absortiva o con hidroclorotiazida en las formas renales no siempre sería útil en todos los pacientes, especialmente si se consideran los riesgos de balance negativo de calcio cuando la ingestión se limita por largo tiempo y de complicaciones hidroelectrolfticas o nefrotoxicidad en tratamientos con diuréticos tiazídicos.

Varias experiencias han mostrado disminución, de características aparentemente benignas, de la densidad mineral ósea en pacientes con HCal2, 3. En niiíos se describió el fenómeno en 50 pacientes, con osteopenia cortical4, cuyo significado clínico todavía no está suficientemente definido. El trastorno presenta un marcado patrón hereditario, afecta a ambos sexos y se trasmite por herencia mendeliana dominante.

En un extremo del espectro clínico de las enfermedades del metabolismo fosfocálcico en pediatría se ubica un trastorno benigno como la HCal. En el otro está el raquitismo hipofosfémico ligado al sexo, que provoca severas manifestaciones óseas. Según lo expresado previamente, en ambas afecciones pudiese existir un trastorno renal con pérdida primaria de fosfatos. En el estudio de laboratorio pueden encontrarse semejanzas, excepto por la hipercalciuria permanente de la HCAI y la baja excreción de calcio en el raquitismo hipofosfémico. Sin embargo se ha descrito una forma de raquitismo hipofosfémico hipercalciúrico, consistente en un defecto genético caracterizado por pérdida renal de fósforo y gran repercusión ósea, en el cual el sistema integrado de respuesta de la vitamina D a la hipofosfemia estaría normal, a diferencia de lo que sucede en el raquitismo fosfopénico clásico, donde dicha reacción sería insuficiente. En el raquitismo hipofosfémico con hipercalciuria las alteraciones bioquímicas son semejantes a las de la HCAI, pero la expresión clínica es la propia del raquitismo hipofosfémico. La hipercalciuria en este caso provendría secundariamente de la pérdida renal de fósforo con adecuada respuesta del sistema integrado de calcitriol, y supresión de la paratohormona por los elevados niveles de vitamina D.

Puesto que hay HCal secundarias a pérdida renal de fosfatos y raquitismo hiposfémico con hipercalciuria, sería también posible que, dentro de este espectro de trastornos, la hipercalciuria idiopática pudiera corresponder, en algunos casos, a una forma de expresión bioquímica -Clínicamente inaparente- de tubulopatías más severas en las cuales el fenómeno original pudiese ser la pérdida renal de fosfatos. En estos casos de HCAI las manifestaciones bioquímicas deberían incluir concentraciones elevadas de 1,25 dihidroxi vitamina D, excreción urinaria aumentada de fosfatos y reducción de la paratohormona plasmática8, 10, 11, sugiriendo HCal absortiva inicialmente debida a pérdida renal de fosfato. El estudio prospectivo que se describe a continuación se desarrolló con el objeto de describir la respuesta a la administración oral de fosfatos en pacientes con este tipo de alteraciones bioquímicas.

 

Pacientes y Método

Se incluyeron seis pacientes -tres varones- de 8 a 13 años de edad. Todos tenían hipercalciuria idiopática de patrón absortivo en las pruebas de laboratorios5-7, asociada a concentraciones plasmáticas de paratohormona (PTH) no detestables mediante el método de fracción media carboxiterminal, es decir inferiores a 1,6 ng/ml. Las determinaciones de PTH fueron realizadas en el Laboratorio de Medicina Nuclear de la Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago. Su respuesta a la restricción de calcio y sodio durante tres meses -evaluada a través de una muestra aislada en ayunas de calciurialcreatininuria6.7- había sido insuficiente, por lo cual se presumió que pudiese existir una pérdida primaria renal de fósforo que estimulaba la dihidroxilación de vitamina D y ocasionaba la hipercalciuria. Calcemia, fosfemia, fosfatasas alcalinas y creati'ni'nemia eran normales y ninguno sufría algún tipo de nefropatía o enfermedad gastrointestinal.

A todos se les administró una solución oral de fosfato (Na2HP04) preparada en condiciones controladas en la farmacia del hospital, equivalente a 1 1 0 mg de fósforo elemental por 5 ml, en dosis de 10 a 40 ml por día (220 a 880 mg por día), en incrementos de 10 m] (220 mg) mensuales. La relación calciuria/creatininuria se determinó al cabo del primer, tercer, sexto y noveno mes de terapia. Al terminar el tratamiento se midieron, además, calcemia, fosfemia, fosfaturia y -en dos casos- la concentración plasmá!ica. le paratohormona. Se consideró que había hipercalciuria si ¡a excreción urinaria de Ca era mayor que 4 mg por kg al día, o el índice calciuria/creatininuria mayor a 0,215-6. La duración del tratamiento fue de nueve meses en 4 pacientes y de tres meses en los otros dos, que abandonaron al cabo de ese tiempo, por lo que se incluyen sólo sus resultado' par ciales. Se realizó, además, un control del índice creatinina en orina uno y tres meses después de suspendido el tratamiento en los cuatro casos en que se completó el seguimiento.

Los resultados fueron analizados mediante la prueba de Student para muestras pequeñas, considerando significativa una diferencia < 0,05. Los cálculos fueron ejecutados mediante un paquete estadístico Microstar

 

Resultados

Como se puede apreciar en la figura, el promedio del índice calciuria/creatininuria antes del estudio era 0,356 (varianza 0,019) márgenes 0,29 a 0,45, normalizándose al tercer mes de tratamiento en cinco pacientes y al sexto mes en el otro, alcanzando el mínimo un valor promedio de 0,174 (p < 0,003). La calcemia basal promedio antes del tratamiento fue 9,25 mg% y después de este era 9,10 mg% (ns). Los promedios de la fosfemia fueron respectivamente 4,5 y 4,7 mg% (ns) antes y al término de la terapia.

En los cuatro pacientes seguidos hasta tres meses después de terminado el tratamiento este índice calcio/creatinina en la orina se mantuvo en los márgenes normales, siendo su promedio 0,155 (p < 0,001 con respecto al valor inicial). La concentración de paratohormona fue controlada en sólo dos pacientes al final del protocolo, siendo de 3,1 y 4,2 ng/ml respectivamente, en ambos casos entre los márgenes normales.

 

Comentario

A falta de suficiente conocimiento sobre la patogenia y fisiopatología de la hipercalciuria idiopática, la aproximación al diagnóstico más preciso es a menudo incompleta, por lo cual el tratamiento de esta condición debiese ser tan eficaz como carente de riesgos para el paciente. La terapia basada en la restricción de calcio en la dieta o la administración de diuréticos tiazídicos puede representar los riesgos señalados en la introducción6,7.

En adultos se ha descrito una diferencia estadísticamente significativa en las concentraciones plasmáticas de vitamina D entre pacientes con hipercalciuria idiopática absortiva y controles sanos (73 ± 12 pglml ante 47 ± 14 respectivamente, p < 0,001), en la excreción renal de fosfatos (TmP/GFR 3,0 ± 0,5 ante 3,5 ± 0,6; p < 0,001) y, en los pacientes, disminución no significativa de la paratohormona plasmática. En una serie de estos adultos tratados con fosfato neutro oral por seis semanas y luego con un diurético por igual período, se observaron disminuciones de 37% del calcio urinario y de 22% en la 1,25 dihidroxivitamina D durante el empleo de fosfato. Los correspondientes descensos durante el tratamiento con diuréticos fueron 34% y 10% respectivamente10. La presunción -basada en los antecedentes bioquímicos mencionados previamente- de una forma de HCal secundaria a pérdida renal de fosfatos, parece una buena aproximación para un subgrupo de pacientes que se beneficiarían con aporte oral de fosfatos, como es el caso de los niños incluidos en estaexperiencia. Las decisiones terapéuticas podrían ser más fáciles si se contase con métodos de laboratorio para determinar fácilmente la actividad plasmática de calcitriol y el Tm renal de fósforo.

En síntesis, tomando como fundamento los actuales conocimientos sobre los trastornos del metabolismo del calcio se ha explorado la respuesta al tratamiento con fosfatos administrados vía oral en un grupo de pacientes portadores de hipercalciuria idiopática logrando una significativa reducción en la excreción urinaria de calcio, la que se mantuvo al menos durante los tres primeros meses después de suspendido el tratamiento. Estos resultados son alentadores pues el control logrado sobre la hipercalciuria permite suponer qué -en al menos un subgrupo de estos pacientes- este tratamiento es una opción efectiva. Se requieren, lógicamente, estudios con más pacientes, seguimientos más largos y evaluaciones más completas de laboratorio para establecer en definitiva su impacto sobre el trastorno y los afectados.

Referencias

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