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Boletín de la Sociedad Chilena de Química

versión impresa ISSN 0366-1644

Bol. Soc. Chil. Quím. v.44 n.4 Concepción dic. 1999

http://dx.doi.org/10.4067/S0366-16441999000400016 

COMUNICACION PREVIA

SINTESIS DE (±)11-ACETOXI DRIM-2,7-DIENO

MANUEL CORTES1*, HECTOR RAMIREZ1, Y GERARD ARANDA2
(A la memoria de Guido Canessa, Q.E.P.D)

1Facultad de Química, Pontificia Universidad Católica de Chile, Casilla 306, Correo 22, Santiago, Chile. E-mail: mcortesm@puc.cl
2Laboratoire de Synthese Organique associe au CNRS. Ecole Polytechnique 91128-Palaiseau, Cedex, France
(Recibido: Agosto 16, 1999 - Aceptado: Octubre 4, 1999)

RESUMEN

Se describe la síntesis de (±)-11-acetoxidrim-2,7-dieno, un intermediario útil para la hidroxilación en la posición 1a de los sesquiterpernos, a partir de trans,trans-farnesol.

PALABRAS CLAVES: Forskolina, sesquitrpenos (±)-11-acetoxi-2,7-dieno

SUMMARY

The chemical synthesis of (±)acetoxydrim-2,7-diene, a useful intermediate for 1a-hydroxylation of sesquitrpenes, using trans,trans farnesol as starting material, is described.

KEY WORDS: Forskolin, sesquiterpenes, (±)-acetodydrim-2,7-diene

*A quien debe dirigirse la correspondencia

INTRODUCCION

Forskolina (1) es un ditrpeno de la serie del labdano aislado de Coleus foskholii)1) y ha sido intensamente investigada debido a que posee una serie de actividades biológicas: hipotensora, broncoespasmolítica, reduce la presión intraocular, etc.2). Por lo mencionado esta molécula ha despertado un gran interés en los químicos orgánicos sintéticos. Una excelente recopilación de las principales rutas sintéticas ha sido publicada por Rúveda y colaboradores3).

Nuestro grupo de trabajo ha desarrollado una metodología para introducir todas las funciones oxigenadas en el anillo B, con la estereoquímica del producto natural, utilizando como sustrato el sesquiterpeno natural (-)drimenol (2)4).

Por otra parte, se ha encontrado que el grupo hidroxilo a en C-1 de forskolina es esencial en su actividad biológica5), por lo que nos ha interesado realizar estudios orientados a la introducción de este grupo funcional en dicha posición, por oxidaciones microbiológicas. Inicialmente, por tratamiento de (-)-drimenol (2) con A. Niger6) y M. Plumbeus7) ha sido posible la introducción de un grupo hidroxilo en b- en la posición 3.

Posteriormente8) con moléculas de triterpenos y diterpenos naturales como modelos hemos logrado introducir el hidroxilo en la posición 1-a como se muestra a continuación.

Teniendo en cuenta estos antecedentes y la posibilidad de construir el anillo C de forskolina a partir de (-)-drimenol, nos ha interesado estudiar un método químico para la introducción de hidroxilo e posición 3 (y su p osterior deshidratación), mediante ciclaciones de trans, trans farnesol (3) de origen comercial (Aldrich), ya que las oxidaciones microbiológicas implican un largo trabajo experimental y el escalamient o no da buenos resultados.

RESULTADOS Y DISCUSION

Inicialmente intentamos una ruta biomimética, basado en trabajos de Van Tamelen y otros investigadores9-10) (Esquema 1)

ESQUEMA 1

Sin embargo, a pesar de realizar varios ensayos variando las condiciones de reacción, la última etapa de ciclación sólo se logró con un 8% de rendimiento11).

Por esta razón se decidió utilizar otro método de ciclación de polienos inducidos por reactivos electrofílicos de mercurio12) ya que el grupo introducido para iniciar la ciclación puede ser transformado en otras funciones. La secuencia sintética se muestra el el Esquema 2.

ESQUEMA 2

a) (OSO2CF3)2 , HgO, CH3NO2: t.as. 2h; b) N,N-dimetilanilina, -20°C, 3(en CH3NO2), NaCl; c) (CH3-CO)2O, pir.t.a, 2h; d) NaBH4, DMF O2, t.a.: 7 min; e) (OSO2CF3)2, DMAP, 0°C, 30 min.

El primer ensayo se realizó tratando 3 con trifluoroacetato de Hg preparado in situ. Se obtuvo 4 pero con un rendimiento del 15%. Posteriormente la reacción se llevó a cao empleando el complejo triflato de Hg, N,N-dimetilanilina13) obteniéndose 4 con 40% de rendimiento. La estereoquímica del grupo cloromercurial en C-3 se comprobó por la aparición de una señal a d2,9 ppm en el espectro de 1H-RMN como un doblete de doblete con J=13,7 y 1,5 HE correspondiente al H-C3, que es muy similar al valor reportado para la ciclación del ambliofuran utilizando el mismo método14). Acetilación de 4 origina el producto 5 que es sometido a una demercuriación oxidativa con O2 en presencia de NaBH415). La reacción es prácticamente cuantitativa y origina una mezcla inesperable de 6 y 7. El espectro de 1H-RMN de la mezcla muestra las mismas señales del producto quiral 6 obtenido por oxidación microbiológica del acetato de drimenilo6). Además, aparecen tres grupos metilos adicionales y una señal como un multiplete angosto a d 3,45 ppm asignable al H-C3 del epímero 7. Por integración de las señales de ambos H-C3 se deduce que la mezcla está en la relación 6:7/1:2.

Finalmente 6 y 7 se tratan con (CF3SO2O)2/DMAP produciendo 8 (44%) y recuperando el epímero 7 sin reaccionar (48%).

De estos resultados se deduce que la reacción del anhidrido tríflico es estereoselectiva favoreciendo la formación del éster ecuatorial que sufre la eliminación. Los datos espectroscópicos de 8 racémico son totalmente coincidentes con el producto quiral obtenido previamente por una reacción de Mitsunobu modificada sobre el isomero 6 proveneiente de oxidación microbiológica16).

Actualmente se están realizando oxidaciones alílicas sobre el dieno 8 con el objeto de hidroxilar las posiciones 1 y 9 y posteriormente hidrogenar selectivamente el enlace doble en posición 2 para obtener el anillo A de forskolina.

PARTE EXPERIMENTAL

Los puntos de fusión fueron determinados en placa calefactora Kofler y se encuentran sin corregir. Los espectros I.R. fueron realizados en un espectrómetro Perkin-Elmer 1310 en pastillas de KBr o en solución de CHCl3. Los espectros de 1H y 13C-RMn se realizaron en un equipo Varian XL-100 y/o en un equipo Bruker AC-200. Los microanálisis fueron determinados en un equipo Heraeus tipo CH, Mikrostandar.

Las cromatografías en columna se realizaron en Sílica Merck (0.062, 0,2 m). Como eluyente se utilizaron mezclas eter de petróleo-acetato de etilo en gradiente creciente de polaridad.

(±)3b-cloromercuriodrim-7-en-11-ol (4)

A una suspensión de HgO amarillo (1,08 g, 5 mmol) en nitrometano (20 mL), se adicionaron 1,51 g (5 mmol) de anhidrido tríflico y se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. A la suspensión blanca resultante, se agregaron 0,6 mL (5 mmol) de N,N-dimetilanilina recién destilada y la mezcla se enfrió a -20°C. Se agregó una solución fría (-20°C) de farnesol (3) (1g, 4,5 mmol) en nitrometano (10 mL) gota a gota durante 15 min, y la solución se mantuvo a -20°C por dos horas. A continuación se agregaron 50 mL de una solución saturada de NaCl y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de filtrar a través de Celita, el filtrado se extrajo con CH2Cl2 (3x20 mL). Luego de secar y evaporar se cromatografió en columna para obtener 0,8 g (40%) de 4 como un sólido blanco. P.f. 167-169°C (hexano-acetona). I.R. 3600, 3300 cm-1. 1H-RMN (d): 0,89(s, 3H, CH3); 1,04(s, 3H, CH3); 1,11(s, 3H, CH3); 1,77(s, 3H, CH3); 2,8(dd, 1H, J=13,7 y 1,2 Hz); H-C3); 3,9(m, 2H, H-C11); 5,5(s.a, 1H, H-C7). Microanálisis: C, 39,67%; H, 5,7%, Calc. para C15H25OHgCl, C, 39,38%; H, 5,47%.

(±)11-Acetoxi-3b-cloromercuriodrim-7-eno (5)

A una solución de 1 g (2,16 mmol) de 4 en piridina (5 mL), se adicionaron 5 mL de Ac2O y se mantuvo a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregó una mezcla de agua-hielo y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con HCl (10%), NaHCO3 saturado y agua. Después de secar (Na2SO4 anh.) se concentró y el residuo se cromatografió en columna para obtener 1,06 g (97%) el acetato 5, como un aceite. I.R. 1720, 1250 cm-1. 1H-RMN (d): 0,94(s, 3H, CH3); 1,03(s, 3H, CH3); 1,11(s, 3H, CH3); 1,72(s, 3H, CH3); 2,03(s, 3H, CH3CO); 2,77(dd, 1H, J=12,7 y 3,6Hz, H-C11); 5,5(s.a., 1H, H-7). Microanálisis C, 40,47%; H, 5,3%: calc. para C17H27O2HgCl: C, 40,8%; H, 5,41%.

(±)3aOH y 3bOH, 11-acetoxi-drim-7-eno (6 y 7)

A un dispersión de 20 mg(0,3 mmoles) de NaBH4 y 10 mL de DMF, e burbujeo oxígeno (399 mL/min) durante 3 minutos. A continuación s adicionó una solución de 5 (150 mg; 0,2 mmoles) en 10 mL de DMF, gota a gota durante 6 minutos. Se filtró con celite y al filtrado se agregaron 10 mL de H2SO4 1N y se mantuvo a temperatura ambiente por 10 minutos. Se extrajo conéter etílico y la fase orgánica se lavó con agua, se scó (Na2SO4 anh.) y se llevó a squedad. Después de cromatografiar en columna, se obtuvieron 45,6 mg (95%) de una mezcla de 6 y 7. El espectro de 1H-RMN muestra, entre otras, las mismas señales que el compuesto 6 quiral obtenido por oxidación microbiológica6).

(±)11-Acetoxi-2,7-dieno (8)

A una solución de 180 mg (0,64 mmol) de una mezcla de 6 y 7 en CH2Cl2 anhidro y DMAP (470 mg; 3,8 mmol) se adicion´a 0°C, anhidro tríflico (393 mg; 1,6 mmol) gota a gota bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó 30 min a 0°C y tres horas a temperatura ambiente. Se agregó agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con H2O, solución saturada de NaHCO3 y después de secar (Na2SO4) se llevó a sequedad. Después de cromatografiar se obtuvieron 74 mg (44%) de 8 como un aceite incoloro y 83 mg (48%) de 7 sin reaccionar 8: I.R. 1740, 1254 cm-1. 1H-RMN (d): 0,85(s, 3H, CH3); 0,94(s, 3H, CH3); 0,94(s, 3H, CH3); 0,98(s, 3H, CH3); 1,7(s, 3H, CH3); 2,06(s, 3H, CH3CO), 4,16 y 4,29(2H, parte AB de sistema ABX, JAB = 11,7Hz, JAX 5,8 Hz, JBX 3,9 Hz, H-C11); 5,42 y 5,5(2H, parte AB de sistema ABXY, JAB = 10,1 Hz, JAX = 2,6 Hz, JAY = , JBX = 5,4 Hz, JBY = 1,8 Hz, H-C2 y H-C3); 5,5(s.a., 1H, H-C7); 13C-RMN (d): 14,8(C-15); 21,3(C-17); 21,8(C-12), 24(C-6), 25(C-14); 32,2(C-13); 34,1(C-10); 34,6(C-4), 39,1(C-1); 46,4(C-5); 52,1(C-9); 63,4(C-11); 120,8(C-2); 123,6(C-7); 132,3(C-8); 137,8(C-3); 171,2(C-16).

7: I.R. 3,360, 1720, 1225 cm-1. 1H-RMn 0,83(s, 3H, CH3); 0,91(s, 3H, CH3); 0,95(s, 3H, CH3); 1,45(sa, 1H, OH); 1,66(s, 3H, CH3); 2,03(s, 3H, CH3CO); 3,4(m, 1H, H-C3); 4,2(m, 2H, H-C11); 5,5(sa, 1H, H-C-7).

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