SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.44 número3ADICION OXIDATIVA DE SUSTRATOS TIPO PhZ-ZPh (Z = S, Se, Te) AL COMPLEJO HETEROTRINUCLEAR Au2Pt[CH2P(S)Ph2]4ISOMERIZACION DE alfa-PINENO. INFLUENCIA DE LA CONCENTRACION DE HIERRO EN OXIDO DE CIRCONIO SULFATADO índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Servicios Personalizados

Articulo

Indicadores

  • No hay articulos citadosCitado por SciELO

Links relacionados

  • No hay articulos similaresSimilares en SciELO

Boletín de la Sociedad Chilena de Química

versión impresa ISSN 0366-1644

Bol. Soc. Chil. Quím. v.44 n.3 Concepción set. 1999

http://dx.doi.org/10.4067/S0366-16441999000300003 

ESTRUCTURA DEL BROMOHIDRATO DE 2,4-DIAMINO-5-
FENILTIAZOL (AMIFENAZOL) EN DISOLUCION Y
EN ESTADO SOLIDO

G.A. ACOSTA CRESPO1*, Y. RODRIGUEZ1, A. PLUTIN1, H. MARQUEZ1,
A. DAGO2, R. POMES2, A. MA. ESTEVA3

1Laboratorio de Sínteis Orgánica, Facultad de Química, Universidad de la Habana,
Ciudad de la Habana. CP 10400 Cuba. Fax (53-7) 333502. e-mail:alexis@fq.oc.uh.cu

2Laboratorio de Rayos X, Centro Nacional de Investigaciones Científicas, PO Box 6990,
Habana, Cuba

3Departamento de Química Analítica, Facultad de Química, Universidad de la Habana,
Ciudad de la Habana, CP 10400, Cuba.

(Recibido: Julio 16, 1998 - Aceptado: Mayo 25, 1999)

RESUMEN

En este tabajo se reporta la estructura del bromohidrato de 2,4-diamino-5-feniltiazol en disolución y en estado sólido, la cual ha sido determinada empleando las técnicas de 1H y 13C, 15N RMN así como la difracción de RX, resultando ser la misma estructura tanto en disolución como en estado sólido.

PALABRAS CLAVES: Tiazol, tautómero, estructura, síntesis, estimulante.

 

ABSTRACT

The structure of 2,4-diammin-5-phenylthiazole in solution and solid state are elucidated using NMR and X-ray diffraction. The study showed the presence of one tautomer of this compound in solid state or dissolved in DMSOd6

KEY WORDS: Thiazole, synthesis, estimulate, tautomer, structure.

 

INTRODUCCION

Dentro de los tiazoles obtenidos por vía sintética existe una extensa gama de productos biológicamente activos, entre los que se encuentra el Amifenazol, cuyo nombre químico es bromohidrato de 2,4-diamino-5-feniltiazol, de fórmula molecular C9H9N3S.HBr, el cual forma parte de la lista de medicamentos que se utilizan como estimulantes del sistema nervioso central1); y es además un antagonista de narcóticos, en particular de la morfina y de los barbitúricos2).

La síntesis del Amifenazol se reportó en 1950 3,4) y sólo a mediados del 70 apareció el primer trabajo5), en el cual se proponían una serie de estructuras tautoméricas para los 2,4-diaminotiazoles, sin presentarse en el mismo, datos suficientes para corroborar el predominio de uno u otro tautómero. Por tal motivo y por el creciente auge que tienen las técnics analíticas6) para detectar drogas como éstas en fluidos fisiológicos, es que nos dimos a la tarea de hacer un estudio estructural que nos permitiera determinar con la mayor precisión posible cuál tautómero predomina en disolución y en estado sólido.

 

EXPERIMENTAL

El bromohidrato de 2,4-diamino-5-feniltiazol se obtiene de la interacción de cantidades equimoleculares de a-bromobencilcianuro y tiourea en etanol a reflujo durante 6 horas. Cristaliza de etanol en forma de prismas, (temperatura de fusión > 250°C) con descomposición. Análisis elemental calculado N: 15.8%, S: 11.9 % para C9H9N3S.HBr, encontrado N: 15.45%, S: 11.8%.

Cuando se trata el Amifenazol con una solución concentrada de hidrogenocarbonato de sodio o de amoníaco, se obtiene el 2,4-diamino-5-feniltiazol, el cual cristaliza de una soluciónn hidroalcohólica en forma de escamas, de temperatura de fusión 163-164°C, es inestable y se descompone a la atmósfera.

Los espectros de 1H, 13C-RMN del Amifenazol fueron registrados mediante un espectrómetro Bruker Ac-250F a las frecuencias de 250 MHz (1H) y 62.86 MHz (13C) en DMSOd6 y D2O como solventes respectivamente, utilizando TMS como referencia interna. Se utilizó como referencia interna para el espectro de 13N-RMN el nitrito de amonio (NH4NO2). El tipo de átomo de carbono 13 se determinó mediante la técnica de edición espectral DEPT con pulsos protónicos de 135° y 90°.

Los cristales del bromohidrato de 2,4-diamino-5-feniltiazol, obtenidos por recristalización usando el sistema de solvente etanol/acetona (5/2), que fueron usados para el análisis por difracción de rayos X con vistas a determinar su estructura cristalina, no fueron de óptima calidad. El tamaño del monocristal seleccionado para la medición de las intensidades integrales de los máximos de difracción fue de 0.2x0.1x0.1 mm. Para la medición de los parámetros de la red se utilizaron 25 reflexiones independientes, medidas en el intervalo 10° < q > 16°. Estas mediciones al igual que la de las intensidades integrales se realizaron en un difractómetro Enraf Nonius CAD 4, con radiación de MoKa usando un cristal monocromador de grafito pirolítico. Las intensidades se registaron mediante el método de barrido w/2q con qmax = 42.4°, en el intervalo de índices de Miller: -16 < h < 16, -1 < k < 7 y 0 < l < 21. Se registraron 3221 reflexiones de las cuales 905 cumplieron con la condición I > 2s(I). La estructura se determinó mediante el uso de los métodos directos. En el refinamiento se emplearon los factores de estructura F(hkl)2. Los átomo distintos al hidrógeno se refinaron en aproximación anisotrópica hasta un valor de Robs = 0.07 y wRobs = 0.13. Las posiciones de los átomos de hidrógeno fueron calculadas y se refinaron con las restricciones correspondientes. La diferencia de densidad electónica residual observada es Drmax = 0.77 y Drmin = -1.11. En la detrminación de la estructura se utilizó el sistema de programas SHELXTL/Plus7) y en el refinamiento el SHELXL-938).

   

DISCUSION DE LOS RESULTADOS

Amifenazol en solución de DMSOd6.

El espectro 1H-RMN del Amifenazol registrado en solución de DMSOd6 muestra el conjunto de señales que se indican a continuación:

6.30 ppm (s) (1H); 7.35 ppm (m) (5H); 9.57 ppm (s) (1H); 10.22 ppm (s) (1H); 10.47 ppm (s) (1H); 10.56 ppm (s) (1H).

Como puede observarse, todas las señales aparecen a valores de campo bajo, el multiplete que aparece a 7.35 ppm corresponde al patrón de un fenilo monosustituido característico de este tipo de sistemas; las restantes señales corresponden a hidrógenos unidos a los átomos de nitrógeno. Para corroborar esta asignación se registró el espectro adicionando a la solución de DMSOd6 3 gotas de D2O observándose que las señales en 9.57 ppm, 10.22 ppm, 10.47 ppm y 10.56 ppm disminuyeron su intensidad relativa, (para lo ocual se tomó como referencia las señales de los protones del fenilo) debido al intercambio isotópico con el D2O. La señal en 6.30 ppm no varió en intensidad lo cual indica que no es un hidrógeno unido a nitrógeno; por tanto esta señal debe corresponder a un hidrógeno metínico (-CH) unido al C 5 del anillo tiazólico.

Para poder determinar cual tautómero está presente mayoritariamente en una disolución de DMSOd6 diseñamos un experimento de 1H-RMN variando la temperatura, registrándose el espectro a intervalos de 10°C y se encontró que a la temperatura de 55°C las señales más próximas en corrimiento químico que son las de 10.5 y 10.4 ppm coalescen en una sola, se hacen equivalentes esos dos protones, lo que nos indica que estamos en presencia de dos hidrógenos amínicos, estos dos hidrógenos a la temperatura ambiente resultan no equivalentes debido a la restringida rotación alrededor del enlace (C2-N13 debido a su carácter parcial de doble enlace (dC2-N13 = 1.33 A), obtenida por difracción de RX, esto trae como consecuencia una diferente orientación espacial de los átomos de hidrógeno unidos al nitrógeno y por consiguiente diferente entorno químico.

Las otras dos señales con mayor diferencia de corrimiento químico también coalescen, pero a una temperatura mayor, de 75°C lo que nos indica una mayor barrera de activación, con relación a la de los dos protones anteriores, que restringe la libre rotación del enlace entre C4-N12, lo cual está en correspondencia con la menor distancia de enlace C-N que es de 1.29 A obtenida también por RX.

La mayor diferencia en corrimiento químico para estos protones a la temperatura ambiente está dado por el diferente entorno químico que tienen los mismos debido a la rotación restringida alrededor de ese enlace lo que trae como consecuencia que uno de los protones esté sometido a la influencia del anillo aromático y el otro no. Este comportamiento de estas señales con la temperatura nos indica que estamos en presencia de otro grupo amino.

Este estudio nos permite plantear que en una disolución de DMSOd6 el Aminofenazol se encuentra mayoritariamente en forma de una diamina no aromática con el C5 saturado como se muestra en la Figura 1.

FIG. 1. Tautómero del Amifenazol presente en una disolución de DMSOd6.

Para corroborar esta asignación se registró el espectro 15N-RMN en solución de DMSOd6 (Figuras 2 y 3), observándose en el mismo las tres señales correspondientes a los átomos de nitrógenos.

Los átomos de nitrógeno de los grupos aminos unidos a los carbonos 2 y 4 del anillo tiazólico, los cuales presentan carácter parcial de doble enlace, y resuenan a campos más altos d = -287 ppm.

La otra señal que sale a valores más bajo de campo magnético d = 82 ppm se corresponde con el átomo de nitrógeno del anillo heterocíclico.

FIG. 2. Espectro de 13N-RMN del Amifenazol.

FIG. 3. Espectro de 15N-RMN ampliado del Amifenazol.

El espectro de 15N-RMN nos permitió confirmar que el tautómero que predomina se encuentra en forma de una diaminano aromática, Figura 1.

El espectro 13C-RMN registrado también en solución de DMSOd6 mostró las siguientes señales d (ppm): 59.3; 128.4; 129.1; 129.2; 135.5; 183.9 y 184.4.

Las señales comprendidas entre 128.4 ppm y 135.5 ppm se asignan a los carbonos 6, 7, 8 y 9 del anillo bencénico monosustituido y son típicas en esta región del espectro.

De las tres señales restantes las que aparecen en 183.9 y 184.4 ppm se asignan a los C4 y C2 respectivamente del anillo tiazólico y la señal en 59.3 ppm al C5 de este anillo.

Con el objetivo de corroborar esta asignación se realizó un experimento DEPT 90° y DEPT 135° comprobándose que las señales a 59.3, 128.4, 129.0 y 129.3 ppm corresponden todas a CH metínicos, siendo la primera del C5 y el resto de los carbonos del anillo aromático.

Las restantes señales dieron nulas en estos experimentos, como era de esperar, pues se corresponden con carbonos cuaternarios, (135.5 ppm, C ipso del anillo aromático, 183.9 y 184.4 ppm, C4 y C2 del anillo del tiazol).

Amifenazol en estado sólido.

Los datos cristalgráficos obtenidos del análisis de Difracción de RX se presentan en la Tabla I.

En las Tablas II y III se reportan las coordenadas atómicas de los átomos de hidrógenos y una selección de distancias y ángulos de enlace respectivamente.

TABLA I. Datos cristalográficos.

TABLA II. Coordenadas atómicas (x 104) y factores térmicos equivalentes (Å2 x 103).

TABLE III. Distancias (Å) y ángulos de enlace (°) seleccionados.

Como puede observarse en la Tabla II todas las distancias de enlace C-N tienen un valor intermedio entre un simple y un doble enlace lo cual es debido a la delocalización de la carga positiva por todo el sistema N(13)-C(2)-N(3)-C(4)-N(12). Las distancias de enlace S-C(2) y S-C(5) tienen los valores de 1.738 y 1.817 Angstrom respectivamente, lo cual está indicando que los átomos de carbono 2 y 5 no contribuyen con el mismo tipo de orbital al enlace, el átomo de C(2) aporta un orbital de tipo Sp2, mientras que el átomo de C(5) lo hace con un orbital Sp3.

En las Figuras 4 y 5 se presenta una vista de la molécula y de su empaquetamiento en estado sólido.

FIG. 4. Vista de la molécula y del sistema de notación empleado. El desplazamiento de los elipsoides se reporta a un nivel de 30% de probabilidad. Los átomos de hidrógeno se presentan como esferas de radio arbitrario.

d Br....H(N)=2.4.....2.6 Å

FIG. 5. Empaquetamiento del Amifenazol en estado sólido.

Del análisis de estos datos se puede concluir que en estado sólido la estructura del Amifenazol coincide con la que presenta en solución de DMSOd6. Este tautómero es una diamina en las posiciones 2 y 4 del anillo tiazólico, con el C(5) saturado. El anillo se desvía de la planaridad y su conformación tiende a ser "envelope" (sobre), con el átomo de C(2) fuera del plano. Las moléculas están empaquetadas a través de interacciones de van der Waals y fuerzas electrostáticas entre el ion bromuro y los nitrógenos de los grupos aminos.

AGRADECIMIENTOS

A los Doctores Pedro Ortiz del Toro y Carlos Pérez Martínez del Departamento de Química-Física de la Facultad de Química de la Universidad de la Habana por sus criterios en la elucidación de los espectros de RMN, a la Sra. Graciela Punte y al Sr. Gustavo Echeverría del Departamento de Física de la Facultad de Ciencias Exactas de la Universidad Nacional de La Plata Argentina por el análisis de Difracción de RX.

REFERENCIAS

1. C. Rodríguez Bueno "Dopaje". McGraw-Hill Interamericana de España, Madrid (1991).         [ Links ]

2. "The Merck Index. An encyclopedia of chemical drugs and biological". Merck & Co. Inc. Rahway, N.J. USA (1989).         [ Links ]

3. W. David, J.A. Maclaren, L.R. Wilkinson. J. Chem. Soc., 3491-3494 (1950).         [ Links ]

4. R.M. Dodson and H.W. Turner. J. Am. Chem. Soc., 73, 4517-4519 (1951).         [ Links ]

5. O. Ceder, B. Beijer. Tetrahedron, 31(8), 963 (1975).         [ Links ]

6. Bersier, J. Bersier, "Analytical Voltametry in Pharmacy, in Analytical Voltametry", M.R. Smyth, J.G. Vos, eds., Elsevier, Amsterdam (1992).         [ Links ]

7. G.M. Sheldrick. SHELXTL/Plus. Siemens Analytical X-ray Instrument Inc., Madinson, Wisconsin, USA (1990).         [ Links ]

8. G.M. Sheldrick, SHELXL-93. Program for the Refinement of Crystal Structures. Univ. of Goettingen, Germany (1993).         [ Links ]

*A quien se debe dirigir la correspondencia