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Boletín chileno de parasitología

versión impresa ISSN 0365-9402

Bol. chil. parasitol. v.56 n.1-2 Santiago ene. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0365-94022001000100005 

Microsporidiosis generalizada por Encephalitozoon sp.
en un paciente pediátrico con enfermedad de Bruton

Oscar Vásquez Tsuji1, Raymundo Rodríguez Herrera2, Teresita Campos Rivera1, María Antonieta Mora Tiscareño3,
Emilio Aguirre Maldonado4, Marco Antonio Yamazaki Nakashimada4 TLCB.
Silvia Valencia Rojas5 e Ignacio Martínez Barbosa6.

1) Servicio Clínico de Parasitología y Micología,
2) Departamento de Medicina Interna,
3) Departamento de Radiología,
4) Médicos Residentes de la especialidad de Pediatría. Instituto Nacional de Pediatría. Avenida Insurgentes Sur. No 3.700 - C. Colonia. Insurgentes Cuicuilco. Código Postal 04530. Delegación Coyoacán. México, Distrito Federal.
5) Laboratorio de Parasitología. Instituto Nacional de Pediatría.
6) Laboratorio de Parasitología. Universidad Autónoma Metropolitana-Xochimilco.

Abstract

Generalized microsporidiosis caused by Encephalitozoon sp. in a pediatric patient with Bruton's disease

We present the case of a four-year-old boy with a history of repeated upper respiratory tract infections and pyoderma. He presented fever, seizures, inhability to talk, loss of swallowing, fine tremor in the upper extremities; positive bilateral Babinski reflex and quadriparesis. The diagnosis of Bruton's disease and generalized microporidiosis was based on immunologic analysis, smear tests with chromotrope R2 stain and indirect immunofluorescense with monoclonal 3B6 antibody for Encephalitozoon species in samples of spinal fluid, bronchial and paranasal sinus aspirates and stool, which were all positive.

The patient was treated with albendazol during 72 days; he left the hospital in a good condition, walking, talking and able to swallow. His laboratory test controls were negative; he is followed up in the outpatient department.

Palabras clave (Key words): Microsporidiosis generalizada (generalized microsporidiosis); enfermedad de Bruton (Bruton's disease); Encephalitozoon sp.

INTRODUCCION

Las microsporidias son organismos causantes de enfermedades en diferentes grupos de animales como insectos, peces, conejos, primates incluyendo al hombre (Nelson, 1962: Gannonn, 1980). Se han identificado más de 100 géneros de microsporidias con más de 1.000 especies (Cali y Owen, 1988; Sprague y col., 1992).

El término microsporidia es una designación no taxonómica comúnmente usada para describir los grupos de organismos que pertenecen al Phylum Microspora ubicado en el subreino Protozoa.

Los géneros que afectan al hombre son: Encephalitozoon, Enterocytozoon, Vittaforma, Nosema y Pleistophora, además de algunos que no han podido ser bien ubicados y que se les ha agrupado como, Microsporidium sp. (Balbiani, 1982; Asmuth y col., 1993; Canning, 1993).

La mayoría de los casos publicados se han presentado en pacientes inmunocomprometidos, especialmente pacientes con SIDA (Bryan y col., 1991; Bryan, 1992; Bryan y Weber, 1993).

La microsporidiosis puede cursar como una infección localizada o generalizada dependiendo del estado inmunológico del paciente. Las infecciones generalizadas han sido reportadas para Nosema sp., E. cuniculi, E. intestinalis y E. hellem. En la microsporidiosis diseminada por especies de Encephalitozoon, las lesiones predominantes se localizan en sistema nervioso central, riñones, pulmones, bazo, glándulas suprarrenales, páncreas y miocardio (Weber y col., 1994).
La microsporidiosis generalizada con manifestaciones a nivel de sistema nervioso central en pacientes pediátricos sin SIDA, causadas por especies de Encephalitozoon, ha sido reportada sólo en dos casos (Matsubayashi y col., 1959; Bergquist y col., 1984).

El objetivo del presente trabajo, es describir el curso clínico, abordaje diagnóstico y terapéutico de un paciente pediátrico con microsporidiosis generalizada por Encephalitozoon sp. y agamaglobulinemia tipo Bruton.

PRESENTACION DEL CASO

Niño de 4 años de edad, originario del estado de Chihuahua, México, sin antecedentes heredofamiliares de importancia para el padecimiento actual.

Antecedentes personales no patológicos: Sin importancia para el padecimiento actual. Solo se refiere que el paciente tiene un conejo como mascota que habita en patio con pileta de agua usada para bañar al paciente.

Antecedentes personales patológicos: Cuadros frecuentes de infección de vías aéreas superiores y cuadros frecuentes de piodermitis.

Padecimiento actual: 10 días previos a su ingreso, presentó crisis convulsivas tónico clónicas generalizadas con pérdida completa de la movilidad de extremidades inferiores, incapacidad para articular palabras y fiebre de 40ºC.

Exploración física al ingreso; paciente alerta con movimientos extrapiramidales en extremidades superiores, obedece órdenes, con seguimiento visual, reconoce a su mamá, tiene movimientos oculares normales, pupilas isocóricas normorefléxicas, desviación de comisura labial a la derecha, hemiparesia corporal derecha y piramidismo secundarios con Babinsky bilateral y clonus, trastornos de la deglución e hiperreflexia.

Se tomó tomografía axial computarizada en donde se encontró imagen isodensa a nivel de tallo. Laboratorio: hemoglobina 10 mg/dL, leucocitos 10.500, linfocitos 9, monocitos 2, segmentados 84, bandas 2 y plaquetas 340.000, TP 82%, TTP 65", glucosa 103 mg/dL, creatinina 0,3 mg/dL potasio 4,15 mEq/L, sodio 141 mEq/L, calcio 9,2 mEq/%. Pruebas de funcionamiento hepático dentro de parámetros normales, excepto la deshidrogenasa láctica que se encontró en 471 IU/L. Perfil inmunológico con anticuerpos antinucleares negativos, proteína C reactiva de 4,1 mg/dL, IgG de 0,5 mg/dL (valor de referencia 444-1186), IgM de 44,4 mg/dL (valores de referencia 40-186), IgA de 4,5 mg/dL (valores de referencia 24-152), que evidenciaron hipogamaglobulinemia, con CD19 por citometría de flujo disminuidos de 1,9% (nl >9%) con lo que, junto con el hecho de ser del sexo masculino se diagnostica agamaglobulinemia ligada al cromosoma X o enfermedad de Bruton. Se le realizaron reacciones febriles y panel viral en líquido cefalorraquídeo (LCR) y suero con resultados negativos (adenovirus, coxsackie A y B, ECHO). LCR con aspecto de agua de roca, sin película, 2 células por campo, glucorraquia 66, proteínas 32. Se le realizó resonancia magnética nuclear (RMN) en la que se evidenció lesión hipointensa bilateral en pedúnculos cerebelosos con atrofia córtico-subcortical (Fig 1a). Se inicia tratamiento con eritromicina-sulfisoxazol. El paciente cursa con afasia mixta y polimioclonías de extremidades superiores y miembro pélvico derecho, acompañadas de parpadeo, que desaparecían durante el sueño y reaparecían cada vez que se le estimulaba, afección de IX y X par craneal, cuadriparesia espástica generalizada, signo de navaja de Melle, Babinsky bilateral, rash generalizado y presencia de diarrea.

En el hemograma se reportó linfopenia (linfocitos totales de 840) (normal 1.500), CD-3 338; CD-4 462; CD-8 176. Relación CD-4/CD-8 normal, LCR normal. A diez días de su ingreso se realiza nueva RMN que mostró atrofia cortical con zonas hiperintensas en T2 que afectan bulbo, parte del puente hipocampo y pedúnculos cerebelosos (Fig. 1b). En la radiografía de tórax se encontró la presencia de infiltrado intersticial bilateral y en la radiografía de senos paranasales sinusitis maxilar bilateral.


Fig. 1. Microsporidiosis generalizada por Encephalitozoon sp. en niño de cuatro años de edad: a) RMN en que se observa lesión hipointensa bilateral en pedúnculos cerebelosos y atrofia córtico-subcortical. b) RMN cerebral en T2 en que se observan varias lesiones micronodulares y algunas nodulares hiperintensas localizadas en pedúnculos cerebelosos e hipocampo. C) Frotis de LCR centrifugado teñido con cromotropo R2, se ven varias esporas de Encephalitozoon sp. Microscopia de campo claro 1000X.

Se inicia cobertura con eritromicina - sulfizoxazol. Se retira fenobarnital e inicia clonazepam. Se le administra gamaglobulina I.V. y fluconazol profiláctico. Por los datos anteriores es valorado por el Servicio de Parasitología y Micología, que decide descartar infección por T. gondii, microsporidias y hongos oportunistas. Se tomó aspirado de senos paranasales, aspirado bronquial, materia fecal, orina y LCR en búsqueda de microsporidias mediante frotis y tinción con cromotropo R2, inmunofluorescencia indirecta con anticuerpo monoclonal 3B6 para especies de Encephalitozoon, reacción de polimerasa en cadena en LCR y ELISA para T. gondii, detección de antígeno mediante anticuerpos monoclonales para Cryptococcus y Candida en LCR, examen directo para búsqueda de hongos en aspirado bronquial y senos paranasales, cultivo de LCR y sangre en Sabouraud simple, Sabouraud con ácidos grasos y medio de Niger.

Los resultados del aspirado de senos paranasales, aspirado bronquial y orina mediante tinción con cromotropo R2 fueron positivos para microsporidias; mientras que la prueba de inmunofluorescencia indirecta con anticuerpos monoclonales en LCR, aspirado de senos paranasales, aspirado bronquial y heces; fue positiva +++++ (15-20 esporas por campo) para microsporidias del género Encephalitozoon sp., con estos resultados se integró el diagnóstico de microsporidiosis sistémica. (Fig. 1c).

Se inició manejo con albendazol 400 mg cada 12 horas, durante 4 semanas con pruebas de funcionamiento hepático y renal cada 5 días y controles para detección de microsporidias cada 2 semanas. Se inició la administración de factor de transferencia. El paciente persistió con fiebre después de 5 días de iniciado el albendazol, con una evolución neurológica sin cambios, por lo que el Servicio de Infectología retira esquema eritromicina-sulfizoxazol e inicia meropenem para cubrir gramnegativos intrahospitalarios. Se recibieron resultados de VIH reportándose negativo. A partir del día 18 de administración del albendazol, el paciente cursó afebril. Se solicitó nuevo perfil de inmunológico (ya bajo tratamiento con gamaglobulina endovenosa), reportándose IgM 195 mg/dL, IgG 871 mg/dL, IgA 8 mg/dL; CD-3 1429 totales (1610-4320), CD-4 866 (900-2860), CD-8 400 (630-1910), relación CD4/CD8: 2.1: 1 (normal). El esquema antibiótico para esta fecha era: día 14 de meropenem, día 24 de fluconazol y día 19 de albendazol. El fluconazol se suspendió al día 30 continuando con vancomicina, meropenem y albendazol. A partir del día 24 de administración de albendazol, reinicia con picos febriles 1 a 2 al día de 39½ C, con mejoría notoria en su estado neurológico ya que el paciente sigue objetos con la mirada, responde a preguntas con la cabeza además de disminución de movimientos extrapiramidales y desaparición del rash.

El meropenem se suspendió en su día 22, el paciente persistía con picos febriles 2 a 3 al día de 38º a 39º C.

El paciente presentó mejoría clínica a partir del día 31 de administración del antiparasitario con lenguaje comprensivo sin crisis convulsivas, pero persiste con cuadriparesia espástica, continuando con el mismo patrón febril, por lo que el servicio de Infectología decide iniciar manejo con dicloxacilina ceftacidime.

La evolución del paciente es inadecuada ya que reinició con fiebre persistente por lo que después de 5 días del último esquema antimicrobiano el Servicio de Infectología decide iniciar tratamiento con meropenem y netilmicina. 

Cuarenta y cuatro días después de iniciado el albendazol los controles posterapéuticos en aspirado bronquial, continúan positivos con esporas de microsporidias mediante inmunofluorescencia indirecta por anticuerpos monoclonales; ++ (3-4 esporas por campo) y con tinción con cromotropo R2 positiva para el microorganismo, pero se reporta disminución en el número de esporas por campo microscópico, por lo que el Servicio de Parasitología y Micología, decide continuar el manejo con albendazol hasta obtener respuesta clínica satisfactoria y cura parasitológica. Pruebas de funcionamiento hepático prácticamente sin alteraciones, sólo hubo elevación poco significativa de la dehidrogenasa láctica ((DHL 530 U/L.; ALT 13 U/L; AST 54 U/L; GGT 24 U/L). Continúan reportándose mejoría en la sintomatología neurológica, sin embargo, el paciente persiste con fiebre. Se suspende meropenem y netilmicina, ya que el paciente registra mejoría en su estado clínico y disminución de la fiebre.

El desarrollo psicomotor continúa con un Denver de 2 meses. El esquema de albendazol se suspende el día 72 de administración cuando se reportan tres muestras seriadas de aspirado bronquial, senos paranasales, heces, orina y una de LCR negativas para microsporidias. Panel viral de control, cultivos de LCR para bacterias y hemocultivos para bacterias negativos. En este momento el paciente presentaba mejoría de la cuadriparesia espástica, ya articulaba palabras, ingería alimentos, tomaba objetos, reconocía a las personas y caminaba.

Debido a sus buenas condiciones generales, se decide su egreso, con cita a la consulta externa cada mes para revisión y aplicación de gamaglobulina. Los controles posterapéuticos realizados a las 8 semanas para búsqueda de microsporidias en aspirado de senos paranasales, aspirado bronquial y orina, continuaron negativos. En el control de RMN posterapéutica, desaparecieron las zonas hiperintensas en T2. Radiografías de tórax con desaparición de infiltrado intersticial, radiografía de senos paranasales con persistencia de engrosamiento de mucosa maxilar. Actualmente el paciente es visto y manejado de su problema de fondo en un hospital de tercer nivel en su lugar de origen.

DISCUSION

Aunque los reportes de infección diseminada por especies de Encephalitozoon en pacientes pediátricos son escasos, en años recientes se ha documentado un buen número de casos en adultos con SIDA producidos por especies de Encephalitozoon, en los que el parásito produjo un espectro clínico que ha variado en los casos publicados de acuerdo a la especie involucrada; así para E. cuniculi, se ha reportado: fiebre, presencia de lesiones en cerebro, sinusitis, neumonía intersticial, nefritis intersticial, cistitis, hepatitis, peritonitis, diarrea, queratoconjuntivitis o infección generalizada. Mientras que para E. hellem, se han reportado fiebre, conjuntivitis, queratoconjutivitis, nefritis intersticial, uretritis, cistitis, bronquiolitis, neumonía o infección generalizada. (Schwartz y col., 1992; Weber y col., 1994).

En el caso presentado en esta comunicación, el paciente cursó con un cuadro caracterizado por diarrea, sinusitis maxilar, neumonía intersticial y datos de compromiso a nivel del sistema nervioso central, manifestaciones clínicas; que consideramos pueden ser atribuidas al proceso infeccioso, ya que el parásito fue demostrado en heces, aspirado de senos maxilares, aspirado bronquial y LCR. Sin embargo, a pesar de haberse encontrado al parásito en orina, no se pudo demostrar patología a nivel de tracto urinario.

El diagnóstico de esta parasitosis depende del hallazgo del organismo en el huésped, de la realización de reacciones seológicas específicas para Encephalitozoon (Schwartz y col., 1992). La demostración del parásito con microscopía de campo claro mediante la tinción con cromotroto R2 es útil en el diagnóstico (Schmidt y Shadduck, 1983). También se han utilizado anticuerpos policlonales fluorescentes, inmunofluorescencia indirecta, ELISA y Western blot.

Las especies de Encephalitozoon también pueden identificarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales con el anticuerpo 3B6 que tienen una alta sensibilidad y especifidad (Bergquist y col., 1984). Aunque este anticuerpo monoclonal 3B6 cruza con E. cuniculi, E. hellem y E. intestinalis, ya que es capaz de ligarse a la exospora de estas especies, en el presente caso, consideramos que desde el punto de vistas clínico; la especie involucrada más probable en el cuadro es E. cuniculi, fundamentalmente por la presencia de Encephalitozoon. (Mohn y col., 1982; Weber y col., 1997; Mertens y col., 1997).

 
En estudios realizados en animales se ha observado que la depleción de CD4 les permite recuperarse de la infección por E. cuniculi, mientras que los que tienen depleción de CD8 sucumben a la infección (Khan y col., 1999). El paciente de este caso presentó linfopenia con una cuenta baja de CD4; 462 (normal: 900 a 2860) y CD8; 176 (normal: 630 a 1910) y una relación CD4/CD8 normal. Con los datos anteriores se puede inferir que la linfopenia con la que cursaba, favoreció la infección por este parásito a pesar de encontrarse la relación CD4/CD8 normal, lo anterior probablemente aunado a la hipogamaglobulinemia. Los hallazgos inmunológicoa encontrados en este paciente, apoyan la interrelación necesaria entre la inmunidad humoral y celular para controlar la infección por E. cuniculi. Lo anterior justifica la administración de factor de transferencia y gamaglobulina; el primero para aumentar la inmunidad celular y la segunda para suministrar las inmunoglobulinas que no está produciendo el paciente.
En relación al aspecto radiológico se observó que en las fases tempranas del padecimiento se encontraba la presencia de zonas hipodensas en la tomografía computada y en la RMN áreas hipointensas, especialmente localizadas a pedúnculos cerebelosos; mientras que en fases más avanzadas se observó la presencia de áreas hiperintensas de tipo micronodular y nodular localizadas a hipocampo y mesencéfalo, tal y como las describen Weber y col., (1997) en un paciente con SIDA y microsporidiosis cerebral por E. cuniculi; llama la atención la localización similar de las lesiones en dicho paciente y en el nuestro. Lo anterior bien pudiera hablar de cierto tropismo del parásito a estas áreas del sistema nervioso central.
La experiencia clínica en el tratamiento de microsporidiasis es limitada, debido a que a nivel mundial sólo se han reportado algunos casos de infección por S. intestinalis en donde se ha probado tratamiento con albendazol. En casos de infecciones diseminadas por Encephalitozoon, la información es aun más limitada, debido a que solamente se han reportado casos humanos de manera esporádica. Sin embargo, los datos preliminares sugieren que los pacientes con infección diseminada por Encephalitozoon dejan de excretar parásitos después del tratamiento con albendazol (Diesenhouse y col., 1993; Weber y col., 1994). En el paciente del presente caso se empleó albendazol a una dosis de 400 mg dos veces al día, con buena tolerancia y sin alteración importante en las pruebas de funcionamiento hepático que se le realizaron semanalmente, observándose disminución en el número de esporas por campo a los 44 días de iniciado el albendazol y negativización de las esporas a los 72 días de administración del medicamento.

Hasta la fecha las fuentes potenciales de transmisión hacia el humano son inciertas, pero se ha encontrado a E. cuniculi en orina de conejos y perros (Balbiani, 1982; Canning y col., 1986; Bryan y Visvevara, 1991; Caning y Hollister, 1992). En el humano se han asilado esporas de Encephalitozoon en orina, esputo y fluido conjuntival, pero no se han detectado en contenido fecal (Bryan y col., 1991; Bryan, 1992; Didier y col., 1991). En el presente caso desconocemos el papel que pudo haber tenido el conejo que tenía el paciente, ya que el animal fue sacrificado por los familiares, no siendo posible obtener muestras para su estudio.

Hasta hace poco, los microsporidios no habían sido considerados dentro del diagnóstico diferencial de infecciones oportunistas en pacientes inmunocomprometidos. Probablemente no habían sido diagnosticados debido a su pequeño tamaño o a la inexperiencia de los médicos. Las técnicas tintoreales específicas y de biología molecular deben de implementarse en hospitales de tercer nivel para poder realizar el abordaje diagnóstico y tratamiento específico en pacientes con compromiso inmunológico.

REFERENCIAS

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