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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.145 no.7 Santiago July 2017

http://dx.doi.org/10.4067/s0034-98872017000700945 

Casos Clínico

Linfoma de células grandes B originado en enfermedad de Castleman. Reporte de un caso y revisión de la literatura

Large B-cell lymphoma coexisting with Castleman’s disease. Report of one case

Alejandro Avilés-Salas1  3  , Myrna Candelaria2  , Diana Brisa Sevilla-Lizcano1  , Sebastián Burgos2 

1Departamento de Patología, Instituto Nacional de Cancerología, México, D.F.

2Departamento de Hematología, Instituto Nacional de Cancerología, México, D.F.

3Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México.

ABSTRACT

We report a 73-year-old female patient with Castleman's disease coexistent with large B cell type non-Hodgkin's lymphoma in a right axillary lymphadenopathy. An excisional biopsy was performed: microscopically, the lymph node revealed the presence of numerous plasma cells and small lymphoid cells characteristic of Castleman's disease. An analysis of another portion of the specimen revealed lymphoid cells with large abnormal nuclei gathered locally that were CDD 79+, CD 38+ and MUM-1+ as well as positive for Kaposi sarcoma-associated herpesvirus and negative for Epstein Barr virus encoded RNA-1 (EBER).

Key words: Giant Lymph Node Hyperplasia; Herpesvirus 8, Human; Lymph Nodes; Lymphoma Large B-Cell, Diffuse

El linfoma de células grandes B, originado en enfermedad de Castleman (LCGBEC), está compuesto por una proliferación monoclonal de células linfoides infectadas por el herpesvirus asociado a sarcoma de Kaposi/virus herpes humano tipo 8 (HVSK/VHH8) semejantes a plasmablastos con expresión de IgM, IL-6 viral y patrón de tinción nuclear para el antígeno nuclear de latencia-1 (LANA-1), en el contexto de enfermedad de Castleman (EC) habitualmente multicéntrica1,2. Usualmente se asocia a pacientes con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH); sin embargo, se han informado casos en pacientes inmunocompetentes3,4. Se utiliza el término plasmablástico debido a que las células morfológicamente recuerdan células plasmáticas; sin embargo, corresponden a una célula plasmática con producción de IgM, sin hipermutación somática de inmunoglobulinas5. Informamos el caso de una mujer de 73 años de edad VIH-con EC coexistente con linfoma de células grandes B (LCGB) en un ganglio linfático axilar.

Caso clínico

Paciente de sexo femenino de 73 años de edad sin antecedentes mórbidos relevantes. Inició su enfermedad 6 años previos a su hospitalización con adenomegalia axilar derecha de crecimiento progresivo, acompañada de diaforesis, sin manejo terapéutico. Posteriormente, tres meses previos a su ingreso se palpó adenomegalia axilar derecha de aproximadamente 7 cm. Acudió con médico oncólogo que realizó biopsia incisional del ganglio linfático con la sospecha diagnóstica de linfoma, motivo por el cual fue referida al Instituto Nacional de Cancerología para su valoración y manejo. A su ingreso, la paciente se encontró en buenas condiciones generales y en la exploración física se palpó adenomegalia cervical derecha de 4 cm, de eje mayor. Se realizó biometría hemática que reportó leucocitos 8,4 miles/mm3, hemoglobina de 11,7 g/dl y plaquetas 295 miles/mm3. Se realizó PET-CT que informó aumento anormal de la actividad del radiotrazador en los ganglios cervicales derechos (SUVmax 29,6) e izquierdos (SUVmax 7,5), retropectorales (SUVmax 23,2), mediastinales (SUVmax 4,19), iliacos (SUVmax 4,6), inguinales (SUVmax 6,8) y en ambas suprarrenales (SUVmax 28,7). En la revisión de los nuevos cortes del bloque de parafina del ganglio linfático axilar se observó pérdida de su arquitectura normal por expansión del espacio interfolicular y medular por células plasmáticas de aspecto maduro (Figura 1). Se realizó estudio de inmunohistoquímica el cual resultó positivo en las células plasmáticas para CD 138, kappa y lambda. De manera focal se identificaron áreas sólidas de bordes mal definidos, constituidas por células de núcleos grandes, nucléolo prominente y citoplasma amplio basófilo, que les confería un aspecto plasmablástico. En estas áreas la atipia citológica fue marcada con ocasionales figuras de mitosis (Figura 2). Se realizaron reacciones de inmunohistoquímica utilizando anticuerpos contra: CD 3 (Policlonal; 1:200 Dako), CD 20 (L26; 1:400 Dako), CD 38 (AT13/5; 1:25 DBS), CD 138 (MI15; 1:75 Dako), MUM-1 (MUM1p; 1:200 Dako), Kappa (Policlonal; 1:20.000 Dako), Lambda (Policlonal; 1:20.000 Dako), Ki-67 (EP5; 1:50 DBS) y HVSK/VHH8 (13B10; 1:20 Cell Marque). Las células neoplásicas expresaron CD 38, MUM-1, cadenas ligeras lambda y LANA-1 del HVSK/VHH8 (Figura 3). Se realizó EBER que resultó negativo, lo que corroboró el diagnóstico de LCGBEC. La prueba de ELISA para VIH y el perfil viral de hepatitis resultaron negativos. Además, se realizó aspirado y biopsia de médula ósea, ambas se informaron sin infiltración. Se estadificó en etapa III (Ann Arbor) e inició tratamiento con R-CHOP (rituximab 375 mg/m2, ciclofosfamida 750 mg/m2, clorhidrato de doxorrubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 y prednisona 100 mg/día/5 días) completando 8 ciclos. Actualmente, la paciente se encuentra en remisión, sin evidencia de enfermedad, después de 18 meses de seguimiento.

Figura 1 Biopsia de ganglio linfático que muestra mantos de células plasmáticas maduras que ocupan el espacio interfolicular (Hematoxilina-eosina, 400X). 

Figura 2 Grupos de células neoplásicas de aspecto plasmablástico rodeadas por células plasmáticas maduras. En estas áreas la atipia citológica es marcada con ocasionales figuras de mitosis (Hematoxilina-eosina, 400X). 

Figura 3 Expresión de LANA-1 del HVSK/VHH8 en las células neoplásicas. Las células plasmáticas maduras son negativas (Técnica de inmunohistoquímica, 400X). 

Discusión

Desde la identificación del HVSK/VHH8 como agente causal del sarcoma de Kaposi (SK) en 1994, se ha asociado a diversos trastornos linfoproliferativos con características clínico-patológicas específicas, que incluyen diferentes inmunofenotipos y coinfección con el virus de Epstein-Barr (VEB) como: enfermedad de Castleman multicéntrica (ECM), linfoma primario de serosas y su variante sólida, proliferaciones plasmablásticas originadas en ECM, desorden linfoproliferativo germinotrópico; así como LCGBEC asociado a HVSK/HHV82. La EC se caracteriza por linfadenopatía, fiebre, hipergammaglobulinemia, frecuentemente los pacientes muestran anormalidades inmunológicas y desarrollan tumores secundarios6. Aun cuando la mayoría de las lesiones son de origen policlonal y se consideran reactivas, se ha informado que bajo ciertas circunstancias los pacientes con EC del tipo difuso de células plasmáticas pueden progresar hacia diferentes tipos de linfomas no Hodgkin de células B como: linfoma del manto7, linfoma folicular8, LCGB1,9,10, linfoma plasmablástico, linfoma primario de serosas y su variante sólida; así como linfoma de Hodgkin (LH)11-16. El HVSK/VHH8 codifica más de diez homólogos de genes celulares que regulan señales de proliferación celular y antiapoptóticas, que pudieran estar implicados en el desarrollo y progresión de estas neoplasias17-18.

El LCGBEC ocurre frecuentemente en pacientes VIH+ que han desarrollado ECM asociada a HVSK/VHH8; sin embargo, existen casos informados en pacientes VIH- que han desarrollado ECM, usualmente en regiones geográficas donde el HVSK/VHH8 es endémico3,4. Erkurt et al. informaron el caso de una mujer de 66 años de edad VIH- con diagnóstico de ECM de tipo hialino vascular que desarrolló LCGB. La paciente recibió radioterapia en la región cervical con una dosis total de 4.000 cGy, seguida de seis ciclos de quimioterapia a base de CHOP, con remisión completa por un período de seguimiento de 2 años19. Larroche et al. publicaron una serie de ocho pacientes VIH- con EC tanto multicéntrica como localizada, asociados a linfomas de células B, que incluían: linfoma del manto, LCGB, linfoma linfoplasmacítico y LH16. El caso que informamos comparte características similares; es una paciente VIH- con diagnóstico de LCGBEC y excelente respuesta al tratamiento con R-CHOP, con un período libre de enfermedad de 18 meses.

Característicamente, estos linfomas involucran los ganglios linfáticos y el bazo, pero puede diseminarse a otros órganos, manifestándose en algunos pacientes como un cuadro leucémico9,10. Morfológicamente, los folículos linfoides muestran grados variables de involución y hialinización de los centros germinales con una zona del manto prominente que puede infiltrar y obliterar los centros germinales. En esta zona y en el espacio interfolicular se pueden observar un número variable de células grandes de citoplasma basófilo amplio y un núcleo grande vesicular localizado excéntricamente, que contiene uno o más nucléolos prominentes lo que les confiere un aspecto plasmablástico, alternando con numerosas células plasmáticas maduras. Conforme la enfermedad progresa, los plasmablastos forman grupos microscópicos confluentes, también llamados “microlinfomas”, tanto dentro como fuera de los centros germinales9. En el estudio histopatológico del presente caso se identificó claramente la coexistencia de EC del tipo difuso de células plasmáticas y LCGB de aspecto plasmablástico. El origen de un franco linfoma es por medio de la expansión y confluencia de estos mantos que afectan la arquitectura normal de los ganglios linfáticos y/o bazo; así como hígado, pulmón, tracto gastrointestinal y, en algunos casos, sangre periférica9,10. El perfil de expresión característico de las células neoplásicas es IgM+, IL-6 viral+, MUM-1+, CD 38-/+, CD 138-, CD 79a-, CD 20-/+, LANA-1+ y EBER-5.

El diagnóstico diferencial incluye el trastorno linfoproliferativo germinotrópico VHH8+/VEB+. Estos pacientes generalmente son adultos inmunocompetentes VIH- y típicamente no se observan características morfológicas de la EC. Los plasmablastos observados en esta entidad son positivos para CD 38, CD 138, IRF4/MUM-1; así como para VHH-8 y VEB, y negativos para marcadores pan-B, CD 10, Bcl-2 y Bcl-620.

El linfoma folicular puede confundirse con un trastorno linfoproliferativo asociado a VHH- 8 debido a la presencia de centroblastos en los folículos; sin embargo, las células neoplásicas del linfoma folicular son positivas para CD 20, CD 10, Bcl-2 y Bcl-6 y negativas tanto para VHH-8 y VEB2,21-23.

Los casos de linfomas no Hodgkin asociados a EC comparten características comunes con linfomas observados en varios tipos de deficiencias inmunes: son linfomas de células B de grado alto, se diagnostican en estadios III o IV, tienen afección extraganglionar y curso clínico agresivo con supervivencia corta16.

Los linfomas originados en el contexto de EC deben ser tratados utilizando esquemas de quimioterapia estándar. En particular, los pacientes con LCGBEC muestran buena respuesta al esquema convencional de CHOP o R-CHOP, en algunos casos obteniendo remisión completa posterior al tratamiento15,16.

En conclusión, la EC es una entidad heterogénea con una fisiopatología compleja, que se ha asociado con diferentes tipos de linfomas, particularmente cuando es multicéntrica y se asocia a VIH. Por otro lado, la coexistencia de EC y linfomas en pacientes VIH- es rara y poco clara, con pocos casos informados; sin embargo, estos pacientes en general tienen un mejor pronóstico que los pacientes VIH+, posiblemente como reflejo de una mejor función inmune. Es importante identificar las características morfológicas e inmunohistoquímicas de los linfomas originados en la EC, con la finalidad de establecer el diagnóstico correcto y proporcionar el tratamiento adecuado.

Trabajo no cuenta con financiamiento externo.

Referencias

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Correspondencia a: Dr. Alejandro Avilés Salas Departamento de Patología, Instituto Nacional de Cancerología. Av. San Fernando 22, Sección XVI Tlalpan, CP 14080, México, D.F. Tel: (52) 55 56 28 04 00 Fax: (52) 55 56 28 04 21 alejandroaviles2001@yahoo.com

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