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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.145 no.4 Santiago Apr. 2017

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872017000400009 

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Farmacogenómica como herramienta fundamental para la medicina personalizada: aplicaciones en la práctica clínica

Clinical applications of pharmacogenomics

 

Luis Quiñones1,a,f, Ángela Roco1,2,6,b, Juan P. Cayún1,c, Paula Escalante1,d, Carla Miranda1,b, Nelson Varela1,e,f,g, Francisca Meneses3,e, Bastián Gallegos3,e, Fausto Zaruma-Torres4,5,c, Ismael Lares-Asseff4

1 Laboratorio de Carcinogénesis Química y Farmacogenética, Departamento de Oncología Básico Clínica, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
2 Departamento Coordinación de la Red Asistencial, Servicio de Salud Metropolitano Occidente, MINSAL. Santiago, Chile.
3 Escuela Tecnología Médica, Universidad Santo Tomás. Santiago, Chile.
4 Instituto Politécnico Nacional. Durango, México.
5 Escuela de Bioquímica y Farmacia de la Universidad de Cuenca, Ecuador.
6 Escuela de Bioquímica, Facultad de Ciencias, Universidad Andrés Bello. Santiago, Chile.
a Bioquímico.
b Bioquímico, Ph.D (c).
c Químico-Farmacéutico Ph.D (c).
d Químico-Farmacéutico, M.Sc (c).
e Tecnólogo Médico.
f PhD.
g M.Sc.

Correspondencia a:


Pharmacogenomics is an emergent field aimed at tailoring pharmacological therapy. Genetic polymorphisms can modify the expression and function of enzymes and proteins involved in drug metabolism, affecting absorption, distribution, biotransformation and excretion as well as the drug-target interaction. Therefore, the presence of allelic variants will classify people as poor, extensive or rapid/ultra rapid metabolizers, modifying drug efficacy and safety. In this work, the state of art in relation to this discipline is presented and the genetic variants of enzymes that are involved in drug pharmacokinetics or pharmacodynamics are described. The effects of these variants on the therapeutic response to drugs used in our country are also discussed.

Key words: Pharmacogenetics; Pharmacokinetics; Pharmacogenomic variants; Polymorphisms, Genetic.


 

Un hecho bien conocido es que los pacientes responden en forma diferente frente a la farmacoterapia y que ningún medicamento es 100% eficaz en todos los pacientes. Esta respuesta variable se debe, en gran medida, a factores genéticos, epigenéticos y ambientales, que afectan a las proteínas que metabolizan o transportan los fármacos, sus blancos terapéuticos (receptores) o ambos, influenciando tanto su eficacia como su seguridad, y en donde la contribución de cada factor varía en cada fármaco1-4. La Tabla 1 resume los factores que condicionan la variación interindividual en la respuesta a fármacos.

 

Tabla 1. Factores que condicionan la variación interindividual
en la respuesta a fármacos5,6

 

Debido al desarrollo de técnicas no invasivas de ingeniería genética y biología molecular y a la necesidad de encontrar una explicación a las variaciones en la respuesta a la acción de fármacos es que actualmente la farmacogenómica ha adquirido gran relevancia en la investigación farmacológica. Es así como los resultados de los del Proyectos Genoma Humano7, Internacional HapMap8 1.000 Genomas, el consorcio SNP9 y los estudios GWAS (Genome-Wide Association Studies)10 han aportado importantemente a nuestra comprensión de la variación genética humana5,11,12. Actualmente se sabe que existen 20.296 genes codificantes, 148.892.479 SNPs (polimorfismos de un solo nucleótido) y 4.363.564 variantes estructurales (inserciones, deleciones, duplicaciones, translocaciones, re-arreglos cromosómicos complejos, entre otros)13. De este modo, sus resultados han sido importantes insumos para la individualización de la farmacoterapia y modelos predictivos para el desarrollo de las primeras 35 Guías Clínicas Farmacogenómicas14.

De acuerdo a lo anterior, este trabajo busca mostrar una visión general acerca del área y la posibilidad de utilizar y aplicar, en la consulta clínica diaria, herramientas farmacogenéticas para mejorar la eficacia y seguridad del tratamiento farmacológico.

Variabilidad, farmacogenómica y medicina personalizada

Ya en el año 1892 Sir William Osler señaló: “Si no fuera por la gran variabilidad entre los individuos, la medicina podría ser considerada una ciencia, no un arte”, y en 1895 el Dr. Claude Bernard señaló “la excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y organismos donde se observan impone el respeto a la idea que no hay dos pacientes iguales”. Ambas frases refuerzan la idea que la variabilidad no es un problema nuevo y que es necesario individualizar los tratamientos.

Desde la primera publicación científica en farmacogenómica, justo después que el farmacólogo alemán Friedrich Vogel acuñara la palabra15, ha habido un explosivo aumento en el número de artículos de investigación, revistas científicas del área y ensayos clínicos con base farmacogenómica16. Estos estudios farmacogenéticos/farmacogenómicos están dirigidos a identificar variantes génicas o productos génicos que pueden modificar la magnitud del efecto farmacológico y los efectos secundarios e interacciones droga-droga5,6,17-19.

El objetivo más ambicioso de la farmacogenómica es poder definir el tratamiento farmacológico personalizado según el perfil genético de cada paciente, idea base para el concepto de Medicina Personalizada. El hallazgo de nuevos biomarcadores genéticos de susceptibilidad y respuesta a medicamentos pone a disposición de los profesionales de la salud, herramientas para tomar decisiones informadas respecto al mejor tratamiento en un paciente determinado, posologías adecuadas, evitar reacciones adversas y desarrollar nuevas drogas según el perfil genético-metabólico de los pacientes20-22.

Aplicaciones de la farmacogenómica en la clínica

Extensas investigaciones se han llevado a cabo para encontrar biomarcadores genéticos asociados con la susceptibilidad, el diagnóstico, el pronóstico de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Para este objetivo, los estudios han utilizado una aproximación mediante genes candidatos y estudios de asociación del genoma completo. Es interesante observar que los estudios de genes candidatos farmacogenómicos han sido sustancialmente más exitosos en identificar variantes polimórficas con un impacto clínicamente significativo y reproducible (p. ej. variantes de CYP2C9 y farmacocinética de warfarina y acenocumarol), en comparación con las investigaciones de genes candidatos de susceptibilidad a una enfermedad en particular. Esto se debe posiblemente a que existe una mayor comprensión de las vías metabólicas de un fármaco, en comparación con complejos procesos que influyen en el desarrollo de una enfermedad21,23.

A pesar de las altas expectativas, la transferencia de las asociaciones genéticas a la práctica clínica ha sido lenta, con algunas excepciones notables, tales como la identificación del genotipo HLA-B*57:01 antes de administrar la terapia anti-retroviral abacavir, variante que aumenta significativamente la hipersensibilidad al medicamento24. Otra excepción notable sucede en el ámbito de la oncología, donde hay un creciente arsenal de terapias genotipo-dependientes con licencia. Por ejemplo, el tamoxifeno está indicado sólo en las pacientes con cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos. Más recientemente vemurafenib, aprobado para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico, actúa cuando está presente la mutación BRAF E600, pero no el tipo silvestre (BRAF V600).

Si bien la farmacogenética ha encontrado un extenso campo de aplicación en la oncología, también se ha evaluado su aplicación en otras áreas terapéuticas, como la analgesia, psiquiatría, cardiología y neurología, entre otras6,16,24-26.

Biotransformación/metabolismo de fármacos

El desarrollo de la farmacogenómica a nivel mundial se ha realizado sobre la base del conocimiento de las reacciones de biotransformación (fase 1 y 2) de medicamentos, llevadas a cabo por enzimas de naturaleza muy diversa, entre las que destacan los citocromo P450 (CYP450), sin duda el miembro más importante y más estudiado de enzimas de fase 127,28. Para estas enzimas se ha diseñado una nomenclatura estándar utilizando la raíz CYP seguido de un número arábigo que designa la familia de enzimas, una letra para designar la subfamilia y otro número que denota la enzima individual, por ejemplo, CYP2C1929. Para cada enzima el alelo silvestre se designa como *1 y las variantes alélicas se numeran de manera secuencial según han sido identificadas (*2, *3, etc.)30. Es por estas variantes que la respuesta farmacológica o la susceptibilidad a la acción de tóxicos varía extraordinariamente entre diferentes individuos31 (ver detalle en http://www.cypalleles.ki.se/).

Dentro de las enzimas más relevantes de fase 2, se encuentran las glutatión S-transferasas (GSTs), N-Acetiltransferasas, UDP-Glucuroniltransferasas (UGT o UDPGT), Sulfotranferasas y Metiltransferasas, tales como Tiopurinas S-Metiltransferasas (TPMT) y Catecol-O-Metiltransferasas (COMT). Todas ellas presentan variantes alélicas que también se asocian a reacciones adversas a medicamentos32-34.

Los polimorfismos genéticos (variaciones genéticas) que se presentan en las enzimas de las fases 1 y 2 pueden generar profundos cambios en la actividad enzimática final, afectando los niveles plasmáticos de fármacos y clasificando a las personas como metabolizadores pobres, lentos, normales/extensivos o rápidos/ultrarrápidos35-37.

Pese a esto, la genética por sí sola no puede explicar la variabilidad interindividual que existe en la respuesta farmacológica. Es por ello que recientemente, el campo de la fármaco-epigenética está estudiando nuevos factores que podrían influir en este aspecto (p.ej. microRNAs, metilación de genes, etc.)38-40.

Farmacogenómica de los blancos terapéuticos

Por otro lado, el principio de variabilidad también radica en que los blancos terapéuticos pueden ser biomarcadores farmacodinámicos por presentar variantes genéticas en población, llevando a diferencias en la eficacia farmacológica. Entre estos biomarcadores podemos destacar un par de ejemplos notables:

1. Vitamina K epóxido reductasa (VKOCR): Enzima blanco de acción de los fármacos anticoagulantes cumarínicos (acenocumarol y warfarina), responsable de la renovación de la vitamina K oxidada y que es un cofactor esencial para la activación de la cascada de la coagulación. El polimorfismo VKORC1 (−1639G>A -rs9923231-), reduce la unión de factores de transcripción y el efecto final es una menor cantidad de enzima, requiriéndose dosis menores de warfarina o acenocumarol para obtener el efecto farmacológico deseado41.

2. Timidilato sintasa (TYMS): Enzima blanco de acción de fluorouracilo que genera la conversión monofosfato de desoxiuridina, cuya conversión es fundamental para generar timidina para la síntesis de DNA. Polimorfismos en este gen afectan el tratamiento de quimioterapias con 5-fluorouracilo (5FU)42,43.

En la Tabla 2 se muestran los polimorfismos de enzimas de biotransformación de Fase 1 y Fase 2 y en la Tabla 3 para biomarcadores farmacodinámicos, para los cuales existe un consenso en las recomendaciones de dosificación y prescripción.

 

Tabla 2. Enzimas de Fase 1 y Fase 2 con sus principales variantes
alélicas clínicamente relevantes6,14

 

Tabla 3. Principales biomarcadores farmacodinámicos y sus variantes
alélicas clínicamente relevantes6,14

Proteínas transportadoras de fármacos

Un capítulo aparte lo constituyen los transportadores de drogas, que juegan un importante papel en los procesos de absorción, distribución y excreción de los medicamentos. En este sentido, es indudable la importancia de los transportadores ABC (ATP-binding-cassette), cuya misión es la de exportar compuestos desde el interior al exterior de las células. El transportador más estudiado es la glicoproteína-P, codificada por el gen ABCB1 (o MDR1), cuya expresión en varios tejidos normales sugiere su importante papel en la excreción de metabolitos a la orina, bilis y lumen intestinal, mientras que en la barrera hemato-encefálica limita la acumulación de varias drogas en el cerebro. Polimorfismos tales como 3435C>T o 2677G>T en dicho gen se asocian a modificaciones en la concentración de los fármacos y causan desde efectos indeseables a falta de acción terapéutica. Del mismo modo, el papel de polimorfismos genéticos en otros transportadores como MRPs (multidrug-resistance proteins), OATs (organic anion-transporters), SCL (solute carrier) y OCTs (organic cation transporters), entre otros, han sido ampliamente investigados, con resultados muy prometedores45-50. En la Tabla 4 se muestran los polimorfismos conocidos en la actualidad para transportadores de fármacos potencialmente útiles en la personalización fármaco-terapéutica.

 

Tabla 4. Transportadores de fármacos y sus variantes alélicas clínicamente relevantes14

FDA y aplicación clínica de la farmacogenómica

Actualmente la FDA (Food and Drug administration), ha acogido la validación y aprobación de biomarcadores farmacogenéticos para ser utilizados en la práctica clínica. A la fecha se sugieren 178 biomarcadores51, incluyendo la información necesaria para hacer uso de éstos con el fin de realizar un ajuste de concentraciones de medicamentos. Por ejemplo, se recomienda análisis farmacogenético para pacientes tratado con maraviroc, cetuximab, trastuzumab y dasatinib, con objeto de disminuir posibles efectos no deseados52-54. En la Tabla 5 se muestran fármacos y sus biomarcadores farmacogenómicos actualmente sugeridos por la FDA para uso en la práctica clínica.

 

Tabla 5. Fármacos y biomarcadores farmacogenómicos sugeridos por la US-FDA51

 

Sin perjuicio de lo anterior, en Estados Unidos de Norteamérica existe controversia, pues algunos médicos utilizan la farmacogenómica en su trabajo diario y afirman que es una herramienta de gran utilidad para mayor eficacia y seguridad de medicamentos, en cambio, otro grupo de médicos, no recomiendan aún su aplicación acusando falta de conocimiento acabado del área. En un estudio realizado entre los años 2011-2012, en Estados Unidos de Norteamérica, los autores concluyeron que existe deficiencia en el conocimiento de la farmacogenómica en la práctica clínica, sobre todo en poblaciones rurales. Otros estudios señalan que menos de 13% de los médicos solicita la realización de pruebas farmacogenómicas en su quehacer diario55. En América Latina obtuvimos resultados similares en un estudio realizado en 9 países, observando que existe una subestimación de la utilidad de los genes polimórficos asociados a medicamentos en comparación con resultados de encuestas realizadas en Estados Unidos de Norteamérica y España. En estos estudios hubo coincidencia tan sólo en la utilidad de tres biomarcadores farmacogenómicos16.

Hoy en día, el Consorcio para la Implementación de la Farmacogenética en la Clínica (CPIC) junto a la red de investigación farmacogenómica (PGRN), persiguen como objetivo generar guías que faciliten la interpretación de las pruebas farmacogenómicas de laboratorio y así proporcionar ayuda al médico en la prescripción de medicamentos53,56. Actualmente este consorcio ha desarrollado 35 guías (al 20 de diciembre de 2015), divulgadas en el sitio web de PharmGKB14.

Además, recientemente se han desarrollado diferentes plataformas web, las que disponen de información almacenada en su base de datos (genes, variantes alélicas y dosificaciones de medicamentos según genotipo), con el fin de servir como uso de investigación o como orientación a médicos en la aplicación de la farmacogenómica en la práctica clínica (Tabla 6).

 

Tabla 6. Páginas web para el uso en farmacogenómica

La utilidad de la farmacogenómica ha sido evidenciada en estudios realizados en pacientes con trastornos depresivos, los cuales al ser ajustada la dosis del medicamento en relación a su perfil genómico obtuvieron mejor eficacia y menores reacciones adversas57,58. Del mismo modo, se han obtenido resultados beneficiosos al incluir pruebas farmacogenómicas en esquemas de dosificación de oxicodona/CYP2D659, isoniazida/NAT260, clopidogrel/CYP2C1961, 5-FU/DPD62, voriconazol/CYP2C1963 y warfarina/CYP2C9-VKORC164.

Discusión

La investigación farmacogenómica persigue predecir la respuesta del paciente a la farmacoterapia y, posteriormente, adaptar la estrategia posológica. En este aspecto, se estima que los polimorfismos genéticos dan cuenta de 20% de la respuesta a algunos medicamentos y para otros hasta de 95%1. De todos los fármacos conocidos que generan reacciones adversas conocidas, sobre el 80% se metaboliza por enzimas polimórficas22. Al respecto, a partir de 2004, varios medicamentos incluyen información farmacogenética en sus fichas técnicas con datos suficientes para guiar decisiones en el tratamiento65. En 2005, la FDA emitió un documento de orientación para la industria sobre los datos de referencia para la determinación del genotipo en enzimas y en el mismo año aprobó la comercialización del primer test farmacogenético de laboratorio basado en genotipos del citocromo P45066. Sin embargo, en América Latina la prueba parece no tener resultados óptimos, lo que podría deberse a las diferencias étnicas.

Por lo tanto, el desafío actual para la terapia personalizada es definir perfiles genéticos individuales y poblacionales para predecir la respuesta a los fármacos y la progresión de las enfermedades21,25,67-69. La información para hacer frente a este reto sólo puede obtenerse a partir de estudios casos/control y/o estudios prospectivos con base farmacogenómica.

A pesar de la enorme cantidad de información conocida, la aceptación de los estudios farmacogenómicos y su aplicación práctica médica ha sido gradual. Varias cuestiones han impedido su rápida aplicación, tales como: a) falta de laboratorios clínicos disponibles para realizar estas pruebas de forma rápida y costo-efectiva; b) escasez de profesionales de la salud que puedan interpretar los resultados de las pruebas y la farmacología clínica asociada y c) dudas sobre si las compañías de seguros o sistemas de salud podrán subsidiar estas pruebas. Además, muchas preguntas éticas plantean desafíos a analizar.

Por supuesto que la farmacogenómica tiene varias limitaciones para ser aplicada en la práctica clínica y que deben abordarse. Algunas de estas limitaciones han sido analizadas previamente25 e incluyen la falta de análisis costo-efectividad, necesidad de identificación de nuevos biomarcadores de toxicidad de medicamentos y su respuesta, limitaciones técnicas y variaciones étnicas. Adicionalmente, sabemos que existe variabilidad por factores no genéticos, dando lugar a la idea de que la farmacogenómica es sólo uno de los varios factores a considerar en el ajuste de la dosis. Por lo tanto, algoritmos que incluyan factores no genómicos y ambientales parecen ser el mejor enfoque.

Otra restricción para el uso de la farmacogenómica es la escasa información sobre pharmagenes (genes farmacogenómicos) en las poblaciones de América Latina, lo que impide la extrapolación directa desde estudios clínicos realizados en otros grupos étnicos. Entonces, es evidente que hay una necesidad de desarrollar más estudios y mejor diseñados, en nuestra región. Estos estudios deben incluir la comparación étnica de perfiles farmacogenómicos, el impacto del polimorfismo en el fenotipo, los perfiles metabólicos de pacientes tratados con un determinado fármaco y factores ambientales relevantes que influyen en la respuesta a los fármacos.

Antes de la aplicación de pharmagenes en la clínica, los profesionales de la salud (prescriptores, aseguradores y reguladores) querrán saber si hay un impacto sustancial de la farmacogenómica sobre la seguridad y eficacia del fármaco en un individuo. El desarrollo de guías de práctica clínica y protocolos específicos de base farmacogenómica puede ayudar a superar las principales barreras y limitaciones así como también el apoyo gubernamental.

En resumen, hoy en día los tratamientos individualizados son una necesidad apremiante. La fórmula actual de farmacoterapia estándar no considera de forma adicional la gran variabilidad entre los pacientes.

La integración de la farmacogenómica en la práctica clínica requiere, sin embargo, capacitación a profesionales de salud y a la ciudadanía, además de directrices, garantías legales y reglamentarias. La respuesta a la pregunta de qué paciente debe recibir qué fármaco y la dosis a utilizar en cada caso no será nada fácil, pero creemos que el enfoque ofrecido por la farmacogenómica se debe incorporar en el proceso de toma de decisiones. Un uso más racional de medicamentos, junto con acciones para minimizar los eventos tóxicos a los pacientes y sus consecuencias, reduciría drásticamente los costos médicos, como un beneficio adicional. Por lo tanto, esta disciplina se transforma en un eje relevante de la medicina personalizada18,20.

Agradecimientos: Este trabajo ha sido configurado gracias al apoyo financiero de la Comisión Nacional Cientifica y Tecnológica (CONICYT) a través del proyecto Fondecyt Regular 1140434 y está patrocinado por la Sociedad Latinoamericana de Farmacogenómica y Medicina Personalizada (SOLFAGEM).

 

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Recibido el 27 de mayo de 2016, aceptado el 9 de agosto de 2016.

Fuente de financiamiento: Proyecto Fondecyt 1140434.

Correspondencia a: Dr. Luis Quiñones
Teléfono: (56-2) 29770741
lquinone@med.uchile.cl,
BQ. Ángela Roco Arriagada,Alameda Bernardo O’Higgins 2429. Santiago, Chile. Teléfono: (56 -2) 25741109
angela.roco@redsalud.gov.cl

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