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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.144 no.11 Santiago Nov. 2016

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872016001100011 

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Entendiendo las terapias actuales en melanoma metastásico

Understanding current therapies in metastatic melanoma

 

Rocío Rodríguez1,a, Angela Parra1,a, Sergio González2,5, Montserrat Molgó3,6, Nicolás Droppelmann4,6, Francisco Acevedo5,6, José Peña5, Pablo Uribe3,6

1 Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.
2 Departamento de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.
3 Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.
4 Departamento de Cirugía Oncológica, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.
5 Departamento de Oncología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.
6 Unidad de Melanoma y Cáncer de Piel UC, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile.
a Alumno

Correspondencia a:


Cutaneous melanoma is a highly aggressive tumor developing from melanocytes, its incidence is increasing, and prognosis in advanced stages is daunting. New therapies have been approved during the recent years with unprecedented results, including inhibitors of MAPK/ERK pathway and immune checkpoint blockade (anti-cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) as ipilimumab, anti-programmed cell death protein 1 (PD-L1) as pembrolizumab and anti-programmed cell death protein 1 ligand (PD-L1), among many others). The aim of this paper is to review currently available metastatic melanoma therapies focusing mainly on new therapies that have demonstrated effectiveness, after several decades of little progress in the treatment of this disease.

Key words: CTLA-4 Antigen; Melanoma; Molecular Targeted Therapy; Pembrolizumab; Programmed Cell Death 1 Receptor.


 

El melanoma cutáneo es un tumor muy agresivo desarrollado a partir de melanocitos. Representa aproximadamente el 75% de las muertes relacionadas al cáncer de piel1 y su incidencia está en aumento, con 73.870 casos nuevos estimados para 2015 en Estados Unidos2. En Chile, para los años 2003-2007, se estimó una tasa de incidencia de 2,7 (hombres) y 2,2 (mujeres) por 100.000 habitantes; la tasa de mortalidad se estimó para el año 2012 en 0,7 por 100.0003,4.

El pronóstico de melanoma depende de varios factores, entre ellos espesor tumoral de Breslow, ulceración, mitosis, compromiso de linfonodos regionales y metástasis a distancia, variables consideradas en la clasificación TNM5. En etapas iniciales tiene una sobrevida a 5 años de 98%, en cambio en pacientes con melanoma metastásico la sobrevida a 5 años es solo 16%6. El pilar del manejo del melanoma cutáneo localizado es la cirugía, que cura a la mayoría de los pacientes, pero un porcentaje no despreciable desarrollará eventualmente enfermedad irresecable o metástasis7. Tradicionalmente, en etapas metastásicas, el melanoma es raramente curable. Las nuevas aproximaciones terapéuticas han demostrado beneficios clínicos, principalmente inhibidores de vías moleculares e inhibidores de puntos de control inmune, que hoy están desplazando a la quimioterapia citotóxica como principal herramienta terapéutica para el melanoma metastásico.

A continuación revisaremos las terapias de uso actual en melanoma metastásico (Tabla 1), centrándonos en los nuevos tratamientos que han resultado eficaces luego de varias décadas de escaso progreso en el tratamiento de esta enfermedad.

 

Tabla 1. Terapias actuales en el tratamiento de melanoma metastásico

 

Quimioterapia

El primer hito en el tratamiento del melanoma avanzado ocurrió en 1975, cuando la dacarbazina (DTIC) fue aprobada por FDA. Agente citostático alquilante que se asocia a tasas de respuesta modestas (12%), y no se ha comparado con placebo, por lo que no hubiese sido aprobada por la FDA bajo los estándares actuales8. DTIC -y su prodroga temozolomida- han sido los agentes quimioterapéuticos estándares en el tratamiento del melanoma, por lo que son el punto de comparación para muchas de las terapias recién desarrolladas9.

Aunque otros agentes han mostrado actividad en melanoma metastásico (ej. cisplatino, taxanos), ninguno logró reemplazar a DTIC10,11. Asimismo, el uso de combinaciones de quimioterapia citotóxica, si bien se asocia a mayor respuesta, es más tóxica y no impacta en la sobrevida12,13. Esto se debe a la alta tasa de quimiorresistencia del melanoma por alteración en transportadores que provocan eflujo de las drogas, desintoxicación aumentada, mutación de topoisomerasa y particularmente por mayor resistencia a la apoptosis14-17.

Actualmente en el manejo inicial de los pacientes con melanoma metastásico, se prefiere el uso de otros agentes18 como mencionaremos a continuación.

Inhibidores farmacológicos de vías moleculares: inhibidores de vía MAPK ERK

Las neoplasias se originan por la acumulación de alteraciones en la función de genes críticos, que alteran la regulación de la proliferación, diferenciación y muerte celular entregando ventaja de crecimiento en comparación con otras poblaciones celulares19,20. La vía de señalización MAPK RAS/RAF/MEK/ERK es esencial en procesos celulares fundamentales, como proliferación, diferenciación, migración y apoptosis de los melanocitos21. Esta vía se encuentra activada por variados mecanismos en melanoma, siendo lo más frecuente la mutación BRAF. El bloqueo de esta vía de señalización mediante la unión selectiva a alguna de las proteínas quinasa de la cascada MAPK/ERK lleva a la inhibición de su fosforilación y de su translocación al núcleo de fosfo-Erk, reduciéndose las transcripción de genes importantes en aumento de sobrevida celular, angiogénesis y reducción de la apoptosis, por lo que se ha convertido en un objetivo terapéutico primordial en melanoma metastásico (Figura 1).

 

Figura 1. Varios oncogenes y vías moleculares son objetivo de las nuevas terapias en melanoma.
La vía con mayor frecuencia alterada es MAPK RAS/RAF/MEK/ERK que controla procesos celulares
como crecimiento, diferenciación y apoptosis; 50-60% de los melanomas cutáneos tienen
mutaciones activantes de BRAF y 15-20 % mutaciones en RAS, este último también activa la
vía PI3K/PTEN/AKT que controla la proliferación celular. Esta segunda vía en 40-60% de los
melanomas interrumpe la expresión anormal de PTEN, cuya expresión aberrante también resulta en
aumento de los niveles de AKT activado. La tercera vía de oncogenes clásica en melanoma es c-KIT
que activa las vías MAPK y PI3K/AKT descritas anteriormente. En la figura se muestran también drogas
que bloquean un determinado componente de las vías, por ejemplo BRAF o MAPK.

 

a) Inhibidores de BRAF (BRAFi)

Mutaciones activantes de BRAF están presentes en aproximadamente un 50-60% de los melanomas avanzados, especialmente ubicados en áreas no fotoexpuestas crónicamente22,23. Más del 70% de las mutaciones en BRAF son V600E (reemplaza valina por ácido glutámico en el aminoácido 600) y entre 10-30% son V600K (valina por lisina)24. Estas mutaciones determinan una activación permanente de la señalización de la vía MAPK, siendo tumorogénicas in vitro e in vivo y un blanco terapéutico en melanoma. Inicialmente se utilizaron BRAFi no selectivos, como sorafenib, demostrándose bajas tasas de respuesta25,26. Afortunadamente, la capacidad para detectar mutaciones de BRAF en material histopatológico y la disponibilidad de inhibidores específicos de BRAF mutado han cambiado el manejo de pacientes con melanoma27.

Vemurafenib (Zelboraf®) y dabrafenib (Tafinlar®) son inhibidores orales específicos con alta actividad contra BRAF V600E y V600K, y actividad variable ante otras mutaciones de BRAF (Tabla 1). Actúan uniéndose al sitio de unión del ATP de B-Raf mutado, inhibiendo la forma activa de la quinasa. Estos medicamentos mostraron excelentes resultados en estudios fase III en pacientes con melanoma irresecable o metastásico28-31. Se estima que la tasa de respuesta completa a ambos agentes es del 50-60%, con una sobrevida libre de progresión (SLP) de 7 meses, llevando la sobrevida global (SG) a 14-16 meses. Estos resultados favorables también se han visto en pacientes con peor pronóstico (etapa M1c o altos niveles de LDH)28, incluso en aquellos con metástasis cerebrales30. Lamentablemente, todos desarrollarán resistencia al tratamiento32 debido a mecanismos que incluyen alteraciones en proteínas que conforman las vías de las MAPK como mutaciones de NRAS, amplificación de BRAF, expresión de variantes truncas de la proteína, aumento de niveles de CRAS33, activación de receptores tirosina quinasa y activación o mutación de MEK34,35, justificándose el uso de inhibidores de MEK (ver más adelante). También está descrita la activación de otras vías de señalización, como PI3K-AKT36.

Los BRAFi se asocian a algunos efectos adversos, lo que se explica en parte por activación paradójica de la vía MAPK en células normales (ej. queratinocito), resultando en queratoderma plantar, queratosis pilaris, queratosis verrucosas y carcinoma escamoso tipo queratoacantoma (19-26%)28. Estas lesiones aparecen pocas semanas después de iniciado el tratamiento y no determinan su interrupción37,38. También se observan modificaciones en lesiones pigmentadas; cambios en color, tamaño, erupción de múltiples nevos y aparición de nuevos melanomas primarios39,40. Otro efecto adverso relevante es fotosensibilidad a UVA, que sólo ocurre con vemurafenib41,42.

b) Inhibidores de MEK (MEKi)

MEK es un componente de la vía MAPK que se encuentra “río abajo” de la vía de BRAF, disponiéndose actualmente de 2 inhibidores selectivos de MEK1/2: trametinib y cobimetinib 28. Trametinib (Mekinist®) fue aprobado por FDA el 2013 como tratamiento de primera línea en pacientes con melanoma metastásico con mutaciones BRAF V600E y V600K. Según el estudio en fase III la SLP es de 4,8 meses para trametinib comparado con 1,5 meses con quimioterapia, mejorando la SG en 14% a 6 meses43. Cobimetinib (Cotellic®), fue aprobado recientemente para ser utilizado en combinación con vemurafenib (ver más adelante)44,45.

En un 87% de los pacientes que utilizan MEKi se observan efectos adversos cutáneos, similares a los inducidos por inhibidores de EGFR, especialmente erupción acneiforme, xerosis, paroniquia y fisuras acrales46-48. La frecuencia de carcinoma escamoso cutáneo no aumenta43. Otros efectos adversos incluyen diarrea, edema periférico, fatiga, náuseas y más raramente disfunción ventricular, problemas visuales y enfermedad pulmonar intersticial9.

c) Terapia combinada

Dabrafenib (BRAFi) + trametinib (MEKi)

En un esfuerzo por retrasar el desarrollo de resistencia al tratamiento (que ocurre 6 a 7 meses de iniciada la terapia)31 y minimizar la toxicidad asociada a la inhibición de BRAF, se estudió el uso combinado de dabrafenib y trametinib, aprobándose por la FDA en 2014 como terapia inicial en pacientes cuyo melanoma contiene la mutación BRAF V600E o V600K. Esta aprobación extendida se basa en estudios fase I/II donde mejoró la SLP, de 5,8 meses para dabrafenib como agente único versus 9,8 meses en terapia combinada.

Vemurafenib (BRAFi) + cobimetinib (MEKi)

La terapia combinada aumenta la SLP a 11,3 meses comparada con 7,3 meses con vemurafenib, y SG a 12 meses de 72% y 65%, respectivamente49,50. Esta combinación fue aprobada por FDA el 2015 para pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutación en BRAF V600E o V600K.

El uso de terapia combinada disminuye los efectos adversos cutáneos en comparación con la monoterapia, debido a la reducción de la activación paradójica de la vía MAPK. Esta activación ocurre en células que no presentan la mutación de BRAF, por ejemplo, queratinocitos normotípicos, queratinocitos con displasia, nevos melanocíticos, etc. Se produce por la unión de BRAFi a la proteína BRAF nativa, permitiendo la dimerización con otra proteína (CRAF) y siendo este complejo el que activa paradójicamente la vía MAPK. La adición de un MEKi (ej: trametinib) a un BRAFi (ej: dabrafenib), bloquea la activacion paradójica, reduciendo el desarrollo de lesiones cutáneas hiperproliferativas, tales como carcinoma de células escamosas (1% en terapia combinada versus 18% en monoterapia con dabrafenib), queratosis verrucosas (2% versus 23%), queratodermia (4% versus 25%) y teóricamente también disminuye la posibilidad de segundas neoplasias secundarias a la activación paradójica de MAPK. También existe una reducción notable de la frecuencia de erupciones acneiformes46,47,51, pero un incremento en la frecuencia y severidad de fiebre secundaria al tratamiento.

Inhibidores de puntos de control inmune

El melanoma posee una alta capacidad inmunogénica y la respuesta inmune del paciente puede influir en su historia natural. Esto se refleja en los fenómenos de regresión de las lesiones primarias, la respuesta a citoquinas como IL2 y la mayor incidencia de melanoma en pacientes inmunosuprimidos. Para estimular ésta respuesta inmune se han desarrollado vacunas, pero sus resultados son variables, no logrando aún demostrar beneficio en sobrevida por lo que son consideradas aún en experimentación. En Chile se desarrolló TAPCells, que logró inducir una respuesta antitumoral efectiva en estudios fase I/II; faltan estudios fase III para definir el impacto y la utilidad clínica de esta terapia52,53.

El problema en melanoma es que a pesar de la generación de una respuesta inmune, no se logra una actividad anti tumoral adecuada, debido a mecanismos que se describen a continuación.

La respuesta inmune celular se desarrolla luego que un determinado antígeno, por ejemplo un antígeno asociado al tumor (AAT), es presentado por una célula presentadora de antígenos (CPA) a un linfocito T (LT). Esta sinapsis inmunológica es compleja y en ella existen varias señales activadoras/represoras complementarias (Figura 2A). Inicialmente, la CPA (ej. célula de Langerhans) procesa el antígeno y lo expone en su superficie mediante el complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC-II), siendo reconocido por el LT, a través de su receptor TCR (señal 1). La segunda señal puede ser coactivadora o coinhibitoria. La señal coactivadora ocurre cuando B7 (receptor en CPA, también llamado CD80/CD86) se une a CD28 (LT); en esas condiciones el LT se activa, prolifera, madura y circula en la periferia, donde eventualmente se encontrará con el antígeno que le fue presentado, y ejercerá su efecto. Por el contrario, como medida para proteger las células sanas, minimizando la activación no específica de LT y el desarrollo de autoinmunidad, existe coinhibición a través de la unión de B7 a CTLA-4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico, expresado en células T activadas), impidiendo la interacción CD28-B7 e inhibibiendo la activación de LT. Además, CTL-4 produce activación los LT regulatorios, involucrados en la tolerancia inmunológica. En melanoma hay un estado anérgico con una mayor expresión de CTLA-4 (señal co-inhibitoria), como forma de evadir la activación de células T antitumorales (Figura 2A).

 

Figura 2. (A) Para la activación del LT la CPA mediante MHC-II, presenta
el antígeno al linfocito T que lo reconoce a través de TCR (señal 1), y el
receptor de la célula presentadora CD80/86 se une al receptor CD28 del
linfocito T (señal 2). Luego de este proceso se expresa CTLA-4 en la
superficie del linfocito T que se une con mayor afinidad a CD80/86 y produce
una inhibición de la actividad del linfocito T, resultando en menor actividad
antitumoral en melanoma. La inmunoterapia actualmente dispone antiCTLA-4
se une al receptor respectivo en el linfocito T e impide su unión a CD80/86
restaurando la activación de esta célula y permitiendo su acción antitumoral
con resultados alentadores. (B) Células de melanoma expresan constitutivamente
PD-1 que al unirse a su receptor PD-L1 presente en linfocitos T efectores,
regulan de forma negativa la acción de esta célula, por lo que anticuerpos
desarrollados contra estos blancos, hoy disponibles, permiten mejorar la
respuesta autoinmune antitumoral. MHCII: complejo mayor de histocompatibilidad
II; LT: linfocito T, CPA: Célula presentadora de antígenos; TCR: Receptor
de linfocito T; CTLA-4: antígeno 4 del linfocito T citotóxico; PD1: proteína
de muerte celular programada; PDL1: ligando de proteína de muerte celular programada.

 

Por otro lado, se ha descubierto otro mecanismo inhibidor de la respuesta inmune antitumoral, a nivel periférico, en la interacción del LT efector y la célula tumoral: las células cancerosas expresan constitutivamente ligandos, por ejemplo PD-L1, que al unirse a su receptor (PD-1, proteína de muerte celular programada) disminuye la activación del LT efector (Figura 2B)54.

Actualmente, hay estrategias inmunoterapéuticas que bloquean CTLA-4 y PD-1 (“checkpoints” del sistema inmune), mediante anticuerpos monoclonales, restableciendo y potenciando mecanismos antitumorales del sistema inmune a expensas de un aumento en la incidencia de fenómenos autoinmunes.

a) Anti CTLA-4: ipilimumab y tramelimumab

Ipilimumab (Yervoy®) es un anticuerpo monoclonal humanizado con alta afinidad a CTLA-4 (Figura 2A). Aprobado en 2011 por FDA, luego de un estudio fase III que demostró, RR de 10,9%, control de enfermedad (pacientes con respuesta parcial, completa o enfermedad estable) de 28,5%55 y SG de 23,5% a los 24 meses en pacientes con tratamiento previo. Por primera vez un estudio clínico fue capaz de demostrar beneficio en sobrevida global en pacientes con melanoma metástasico. Este beneficio fue independiente de la etapa, LDH basal o uso previo de IL2.

Se han buscado marcadores de respuesta que permitan identificar los pacientes que se beneficiarán del tratamiento con ipilimumab; sin embargo, ninguno se encuentra validado y en uso clínico 56,57.

Un aspecto importante del tratamiento con Ipilimumab es que puede producir patrones de respuesta que no se observan al usar agentes citotóxicos y que han sido definidos en los Criterios de Respuesta relacionados a la Inmunidad (“Immune-related response criteria”). Los patrones son: a) respuesta en lesiones medibles a la semana 12 de tratamiento, sin aparición de nuevas lesiones; b) enfermedad estable (en algunos pacientes seguida de lenta disminución del tamaño tumoral); c) aumento inicial de tamaño tumoral, seguido de respuesta; d) Reducción en carga tumoral total, ya sea durante o después de la aparición de nuevas lesiones, después de la semana 1258.

Un 10-15% de los pacientes en tratamiento con Ipilimumab sufren efectos adversos grado 3 o 4. En su mayoría autoinmunes y se manifiestan como colitis, hepatitis, hipofisitis y manifestaciones dermatológicas como prurito y rash (maculopapulares y liquenoides)59,60.

b) Anticuerpos monoclonales Anti PD-1: Nivolumab, Pembrolizumab

Nivolumab (Opdivo®). Aprobado el 2014 por FDA para pacientes previamente tratados con Ipilimumab o BRAFi (Figura 2B), y recientemente como primera línea en pacientes con melanoma avanzado o metastásico sin mutación de BRAF. Un estudio de fase III realizado en pacientes con melanoma sin tratamiento previo y sin mutación BRAF evidenció RR de 40% y OS a 1 año de 72,9% con nivolumab, lo cual se comparó contra DTIC, que logró 13,9% y 42,1%, respectivamente61. La continuación de este estudio mostró SG con nivolumab de 57,7%, SLP media de 5,4 meses versus SG de 26,7% y SLP de 2,2 meses con DTIC. Respuesta completa de 11% de los pacientes con nivolumab y 1% con DTIC62. Por otro lado, nivolumab fue comparado con quimioterapia en pacientes con melanoma avanzado que progresaron luego de tratamiento con ipilimumab o ipilimumab y un inhibidor de BRAF en casos de mutación de este último; se vio mejor RR (31,7% vs 10,6%) y menos efectos adversos grado 3 o 4 (5 vs 9%) con el uso de nivolumab63.

Pembrolizumab (Keytruda®). Aprobado en 2014 por FDA para pacientes con fracaso al tratamiento con ipilimumab o un BRAFi, en casos de BRAF mutado y recién aprobado como tratamiento de primera línea en pacientes con melanoma avanzado no tratado, independiente de mutación BRAF; logra RR de 38 a 52%, la mayoría de estas respuestas son duraderas y no varían si hay exposición previa a ipilimumab64.

Pembrolizumab fue comparado con Ipilimumab, en primera línea de tratamiento, en un estudio fase III; logró mejor RR (33% vs 11,9%), SLP a 6 meses (47% versus 26,5%) y OS (74%-68% versus 58% en 12 meses). Con ambos tratamientos las respuestas fueron duraderas (alrededor de 90% con una mediana de seguimiento de 7,9 meses), pero pembrolizumab tuvo menos efectos adversos grado 3 a 565. Estos resultados favorables ocurren independiente del estado funcional, nivel de LDH, mutación BRAF, etapa TNM y número o tipos de tratamientos previos66.

En general, el tratamiento con antiPD-1 es bien tolerado, con efectos adversos leves como fatiga, náuseas, diarrea y prurito; y algunos de naturaleza autoinmune como vitíligo (10%) y rash no especifico (15%). En menos del 2% de los casos se presentan efectos adversos grado 3 y 4 como trastornos tiroideos, colitis, hipofisitis, hepatitis y neumonitis61,63.

c) Anticuerpos anti PD-L1.

Están en investigación, aún no aprobados por FDA al momento de la revisión. Los más importantes, BMS-936559 y MPDL3280A, han mostrado RR de 17% y 26% en estudios preliminares67-69.

d) Combinación de tratamientos. Ipilimumab (Anti CTLA-4) + nivolumab (anti PD-1)

Aprobado por FDA el 2015 para pacientes con melanoma no resecable o metastásico y sin mutaciones de BRAF. Estudios de fase II/III muestran que esta combinación tiene mayor actividad antitumoral en comparación a la monoterapia con Ipilimumab, con RR de 61% versus 11%70 y SLP significativamente mayor, independiente del estado mutacional de BRAF; 11,5 meses con el tratamiento combinado, 2,9 meses con ipilimumab y 6,9 meses con nivolumab71. Es destacable que hubo 11,5 a 22% de respuesta completa en el grupo con terapia combinada, 8,9% con nivolumab y sólo 2,2% con ipilimumab. En relación a la sobrevida se ha objetivado con la terapia combinada valores de 85% a 1 año y 79% a 2 años72. La toxicidad es manejable, pero se observaron mayores efectos adversos grado 3 y 4 en el tratamiento combinado (54% vs 24%) destacando colitis y elevación de alanina aminotransferasa, entre otros70,71,73.

Estrategias de tratamiento en pacientes con melanoma metastásico

Están evolucionando constantemente y actualmente el esquema de tratamiento apunta a ser personalizado, dependiendo principalmente de 3 características 74:

1. Paciente, sus comorbilidades y estado funcional.

2. Las metástasis, su cantidad, ubicación, resecabilidad y síntomatología.

3. Mutaciones genéticas conocidas (“estado mutacional”): BRAF mutado u otras mutaciones.

En pacientes con un número limitado de metástasis, estables y potencialmente resecables, se debe considerar la metastasectomía, la que ha mostrado tasas de sobrevida a 5 años de hasta 40%75.

En caso de lesiones irresecables o mayor número de metástasis, se recomienda iniciar terapias sistémicas y para decidir cual utilizar se debe determinar el estado funcional del paciente y estudiar presencia de mutaciones BRAF.

Si no hay mutaciones conocidas o el paciente tiene mutaciones asociadas a buen estado funcional, se debe considerar utilizar monoterapia con antiPD-1 o combinación anti-PD1 e ipilimumab. Si el estudio mutacional es positivo pero hay pobre capacidad funcional y/o alta carga metastásica, o si la enfermedad progresa a pesar de la inmunoterapia, se recomienda iniciar terapia molecular combinada: BRAFi+ MEKi74 .

Conclusiones

El conocimiento de la biología molecular del melanoma y el desarrollo de inhibidores de vías moleculares e inmunoterapia han revolucionado el tratamiento del melanoma metastásico. En comparación con la terapia citotóxica, estos fármacos logran mejorar las tasas de respuesta, sobrevida libre de progresión y sobrevida global, con perfiles de toxicidad aceptables, pero aún con un alto costo. En el futuro, algunos biomarcadores predicirán la respuesta a estos tratamientos, mejorando la relación costo-beneficio de estos medicamentos. Actualmente, se están realizando múltiples ensayos clínicos usando combinación de estos tratamientos, siendo algunas altamente efectivas y se estima que en algunos años un subgrupo de pacientes con melanoma metastásico se comportará como portadores de una enfermedad crónica.

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Recibido el 30 de julio de 2015, aceptado el 13 de abril de 2016.

Correspondencia a: Dr. Pablo Uribe González
Depto. de Dermatología, Unidad de Melanoma y Cáncer de Piel UC. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Av. Vicuña Mackenna 4686, primer piso. Macul, Santiago. Tel: 56-2-23548492 Fax: 56-2-25529974
puribeg@med.puc.cl

 

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