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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.142 no.7 Santiago jul. 2014

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872014000700007 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Manifestaciones neuropsiquiátricas y cognitivas en demencia frontotemporal y esclerosis lateral amiotrófica: dos polos de una entidad común

Overlapping features of frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis

 

Patricia Lillo1, José Manuel Matamala2,3, Daniel Valenzuela1,4, Renato Verdugo2, José Luis Castillo2, Agustín Ibáñez5-8,a, Andrea Slachevsky2,9-12

1 Departamento de Neurología Sur, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
2 Departamento de Ciencias Neurológicas Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
3 Laboratorio de Investigación Biomédica, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
4
Servicio de Neurología. Complejo Asistencial Barros Luco. Servicio de Salud Matropolitano Sur. Santiago, Chile.
5 Laboratorio de Psicología y Neurociencias (LPEN), instituto de Neurología Cognitiva (INECO), Universidad Favaloro, Buenos Aires, Argentina.
6
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Argentina.
7 Universidad Autónoma del Caribe, Barranquilla, Colombia.
8 Laboratorio de Neurociencias Cognitivas y Social (LaNCyS), Núcleo de Investigación para las Neurociencias UDP-INECO (UIFCoN), Universidad Diego Portales, Santiago, Chile.
9 Unidad de Neurología Cognitiva y Demencias, Servicio de Neurología, Hospital del Salvador, Santiago, Chile.
10 Centro de Investigación Avanzada en Educación, Universidad de Chile, Santiago, Chile.
11 Servicio de Neurología, Clínica Alemana, Santiago, Chile.
12 Departamento de Fisiopatología, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile.
aPh.D.

Correspondencia a:


Recent genetic and neuropathologic advances support the concept that frontotemporal dementia (FTD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) are overlapping multisystem disorders. While 10-15% of ALS patients fulfil criteria for FTD, features of motor neuron disease appear in approximately 15% of FTD patients, during the evolution of the disease. This overlap has been reinforced by the discovery of Transactive Response DNA Binding Protein 43 kDa (TDP43) inclusions as the main neuropathologic finding in the majority of ALS cases and almost a half of FTD cases. Also, an expansion in the intron of C9ORF72 (chromosome 9p21) has been identified in families affected by ALS, ALS-FTD and FTD. This review provides an update on the recent genetic and neuropathologic findings of ALS and FTD and a characterization of their clinical presentation forms, based on the current diagnostic criteria. Finally it underscores the importance of having a national registry of patients with ALS and FTD, to provide an earlier diagnosis and a multidisciplinary care.

Key words: Amyothrophic lateral sclerosis; Frontotemporal dementia; Motor neuron disease.


 

La demencia frontotemporal (DFT) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) han sido clásicamente consideradas enfermedades neurodegenerativas que afectan exclusivamente áreas frontotemporales y motoras respectivamente. Sin embargo, se ha demostrado que son entidades multisistémicas1-3 que se sobreponen clínica y patológicamente4-8 en 10 a 15% de los casos9-11. Este continuo clínico se ve reforzado a dos niveles: patológico, por la identificación de la proteína tDp43 (TAR DNA binding protein 43 kD) como el principal componente de las inclusiones ubiquitina positiva en ELA y en 50% de los casos con DFT12,13; y a nivel genético por la identificación de la expansión de un hexanucleótido repetido en un intrón del gen C9ORF72 (cromosoma 9p21) en 25% de los casos con ELA familiar y 12% con DFT familiar14,15.

Los pacientes con DFT que desarrollan ELA tienen una evolución más rápida y peor pronóstico, pero no existen marcadores que permitan la realización de un diagnóstico precoz de DFT-ELA9,16. En este artículo revisamos la evidencia de la sobreposición entre DFT y ELA en cuanto al cuadro clínico y su relación con nuevos hallazgos genéticos y patológicos.

Presentación clínica

Demencia frontotemporal

La demencia frontotemporal (DFT) es la segunda causa más común de demencia en menores de 65 años. La prevalencia en el Reino Unido alcanza 15 casos por 100.000 habitantes de 45-64 años17. Produce atrofia focal de lóbulos frontales y temporales y se manifiesta por dos formas de presentación: una variante conductual (DFTvc) y una variante con compromiso del lenguaje que a su vez se subdivide en 2 subtipos: demencia semántica (DS) y afasia progresiva no fluente (APNF).

Demencia frontotemporal variante conductual

La demencia frontotemporal variante conductual (DFTvc) se caracteriza por cambios prominentes de personalidad y conducta social que reflejan el compromiso de las áreas orbitales y mesiales de los lóbulos frontales18.

El inicio suele ser insidioso y el paciente presenta escasa conciencia de enfermedad.

La apatía es predominante, manifestada por inercia y falta de motivación. Los pacientes pierden interés en cosas que habitualmente solían hacer (pasatiempos, trabajo) y se vuelven socialmente retraídos.

La desinhibición es otro síntoma prominente y puede coexistir con la apatía. Se caracteriza por comentarios indecorosos, conducta embarazosa, gastos extras de dinero o ludopatía. Otras alteraciones frecuentes son: i) rigidez mental, conductas estereotipadas o rituales, perseveraciones y tendencia a acumular cosas; ii) aplanamiento afectivo y pérdida de empatía, que impactan significativamente las relaciones interpersonales; iii) alteraciones en los hábitos alimentarios con una preferencia muy marcada por carbohidratos19-22. Al contrario, síntomas psicóticos se han reportado en sólo 14% de pacientes con DFT23-25 y parecen ser un marcador más específico de DFT asociada a ELA.

Existe un subgrupo de pacientes con cambios de personalidad y comportamiento social suficientes para sospechar un diagnóstico de DFTvc pero que muestran una lenta o ninguna progresión a través de los años26-30. Este perfil no progresor/fenocopia, se caracteriza por ausencia de atrofia cerebral en RM cerebral y ausencia de hipometabolismo en tomografía por emisión de positrones con flourodeoxiglucosa (FDG-PET)26,31. Su etiología se desconoce.

Desde el punto de vista cognitivo, inicialmente los pacientes con DFTvc pueden tener rendimiento normal en pruebas neuropsicológicas clásicas, pese a presentar cambios conductuales significativos32. No obstante, en más de 90% de casos con DFTvc se encuentra una alteración disejecutiva con tests de tamizaje cognitivo, como el Addenbrooke's Cognitive Examination Revised, ACE-R33,34. Recientemente se ha descrito que pacientes con DFTvc presentan un patrón consistente de deterioro en tests de funciones ejecutivas tales como: control inhibitorio (Hayling test), memoria de trabajo (dígito en orden inverso) y flexibilidad (Fluidez lexical y Trail Making Test B). El desempeño en el Hayling test, fluidez lexical y serie de dígitos en orden inverso permitió distinguir en 89,5% a los pacientes con DFTvc de aquellos con enfermedad de Alzheimer (EA)28,35.

Estos pacientes también presentan alteraciones en cognición social36, evidenciadas en tests que evalúan tanto la comprensión de sarcasmo37 y teoría de la mente (capacidad de inferir el estado mental e intenciones de otros) como la "lectura de la mente en los ojos" (MIE) y "faux pas" (FP)38,39. Estos trastornos han sido asociadas a atrofia fronto-temporo-insular40. El reconocimiento de emociones, especialmente las negativas (miedo, tristeza, ira y asco), está también alterada41. Hasta ahora, el test que ha demostrado ser más específico de disfunción del córtex prefrontal ventromedial es el Mini-SEA, que permitió diferenciar en 82% pacientes con DFTvc de pacientes con EA. Esta batería contiene una versión modificada del Ekman Test para reconocimiento emocional y del FP Recognition Test (teoría de la mente)42.

Aunque algunos pacientes con DFTvc tienen alteración de memoria episódica similar a la presentada en EA, el lenguaje y habilidades visuoespaciales están preservadas en etapas iniciales e intermedias de la enfermedad43,44.

Criterios diagnósticos

Hasta ahora los criterios para DFTvc habían sido dictaminados por The Standard Consensus Criteria for bvFTD publicado en 199819. Con el objeto de identificar tempranamente la enfermedad y definir más claramente los síntomas conductuales, un estudio multicéntrico con series patológicas estableció nuevos criterios The New International Consensus Group's Diagnostic Criteria22 (Tabla 1).

Tabla 1. Criterios diagnósticos demencia fronto-temporal conductual (Raskovsky et al., Brain 2011)
 

Variantes con compromiso

La afasia progresiva primaria engloba tres entidades distintas: la afasia progresiva no fluente (APNF), la demencia semántica (DS) y la afasia progresiva logopénica (APL)45. APNF y DS son parte del espectro de DFT, mientras que la APL es una forma atípica de presentación de la EA (por lo cual no nos extenderemos en esta última). Esta sección se refiere a la APNF y DS.

Afasia progresiva no fluente

La APNF se caracteriza por una pérdida gradual de habilidades del lenguaje expresivo con habla no fluente, pobremente articulada, agramatismo y frecuentes parafasias (ej. pápiz por lápiz). La repetición de palabras multisilábicas y frases está afectada, pero la repetición y comprensión de palabras aisladas y frases cortas están conservadas. Existen dificultades en la comprensión de oraciones sintácticamente complejas. Los estudios de neuroimagen muestran atrofia de región insular y frontal inferior del hemisferio dominante (usualmente izquierdo)46.

Un subgrupo de pacientes con APNF puede presentar apraxia del habla. Esta asociación podría revelar la presencia de una degeneración corticobasal (DCB) o ELA de inicio bulbar47. Algunos aspectos de la cognición social y el reconocimiento de emociones también parecen estar afectados40.

Demencia semántica

La DS es definida por una profunda pérdida del conocimiento conceptual o memoria semántica, causando anomia y alteración en la comprensión de palabras, y reconocimiento de caras y objetos. El habla es fluída, carente de contenido, con substituciones de palabras específicas por términos más generales (ej. esa cosa, eso) y gramática conservada. La nominación está alterada, con errores semánticos (ej. animal por caballo). Los pacientes son incapaces de entender palabras inusuales y fallan en tareas semánticas en las cuales se deben asociar palabras de acuerdo a su significado. La repetición de palabras y frases es normal, aunque el paciente desconoce su significado. La patología y neuroimagen demuestran un patrón consistente de atrofia de lóbulos temporales anterior e inferior, típicamente asimétrica, mayor a izquierda48,49. Cuando la predominancia es derecha los pacientes tienen alteraciones conductuales asociadas a dificultades para reconocer rostros50.

Esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la forma más frecuente de presentación (70%) de la enfermedad de motoneurona. Se caracteriza por una pérdida progresiva de motoneuronas inferiores (MNI) en tronco cerebral y médula espinal y pérdida de motoneuronas superiores (MNS) en lámina VI de corteza cerebral. Mientras la afectación de la MNS causa espasticidad, debilidad e hiperreflexia, el compromiso de la MNI produce debilidad, atrofia muscular y fasciculaciones. A nivel bulbar se produce debilidad y atrofia muscular de la lengua con disartria flácida y disfagia. Un 70% se inicia en extremidades, 25% a nivel bulbar y 5% respiratorio.

La incidencia de ELA en la población general ha sido estimada en 1,5-2,5/100.000 personas/año, levemente más frecuente en hombres (3:2)51. En los Estados Unidos de Norteamérica aproximadamente 20.000 personas sufren ELA con alrededor de 5.000 casos nuevos al año52. La mayoría de los casos de ELA son esporádicos, siendo 5 a 10% casos familiares (ELAf) asociada a herencia mendeliana53. La ELA se presenta generalmente entre la 5ta y 7ma década de vida, siendo los casos de ELAf más precoces (aproximadamente 10 años).

La sobrevida es de 50% a 2,5 años después del inicio de los síntomas y sólo 20% de los pacientes sobrevive entre 5-10 años54.

Otras formas clínicas de EMN son: i) la parálisis bulbar: involucra núcleos bulbares y se manifiesta por disartria y trastornos de la deglución; ii) la atrofia muscular primaria con afectación exclusiva de la motoneurona inferior; iii) esclerosis lateral primaria, de menor frecuencia frecuente, afecta sólo motoneurona superior y suele tener una evolución más larga.

ELA tiene a su vez distintos fenotipos, descritos en la Tabla 2. La heterogeneidad de esos fenotipos se basa en la región corporal de inicio, compromiso de MNS o MNI y la velocidad de progresión55. La forma piramidal tiene una sobrevida más larga, mientras las formas de presentación respiratoria y bulbar tienen el peor pronóstico56.

Actualmente, el diagnóstico de ELA se basa en el reconocimiento de claves clínicas, hallazgos neurofisiológicos, y la exclusión de diagnósticos alternativos (criterios en Anexos 1 y 2).

Tabla 2. Fenotipos de la esclerosis lateral amiotrófica
 

Alteraciones cognitivas

La prevalencia estimada de deterioro cognitivo (DC) en ELA es muy variable (10-75%)57,58, debido a distintos métodos de selección de pacientes, de evaluación y tamaño muestral59.

El DC se ha correlacionado con pérdida de sustancia gris en regiones frontales, parietales y límbicas en estudios con RM cerebral60,61-64 y se describen anormalidades en sustancia blanca fronto-temporal en pacientes con ELA sin demencia65.

Disfunción ejecutiva

El 50% de casos puede presentar disfunción prefrontal y 10-15% cumple criterio para DFT7,11,66,67. Este déficit ha sido correlacionado con hipometabolismo o disminución del flujo sanguíneo cerebral en lóbulos frontales en estudios con FDG-PET68-70 y SPECT (single photon emission computed tomography) respectivamente71.

El déficit más prominente es la reducción de la fluidez verbal72,73, correlacionada con activación reducida en giros frontal-medio-inferior y giro cingulado anterior en RM funcional (fMRI)73. También se han reportado trastornos en la atención (paced auditory serial addition test-PASAT)66; memoria de trabajo (serie de dígitos en orden inverso)7; planificación (Torre de Hanoi)74 y flexibilidad cognitiva (Test de clasificación de cartas de Wisconsin-WCST)75, capacidad de inhibición y toma de decisiones (Iowa Gambling Task-IGT)76,77.

Memoria

Un metanálisis evidenció alteración en la memoria visual inmediata y diferida, y la memoria verbal inmediata78. La disfunción prefrontal sería la causa del déficit del recuerdo diferido58,79. La severidad del trastorno se correlacionaría con hipo-perfusión frontotemporal y talámica en SPECT79.

Procesamiento emocional y cognición social

Pacientes con ELA bulbar tienen dificultad para reconocer rostros80 y estímulos amenazantes a través de rostros (asociado a daño en la amígdala)81 y tienden a evaluar imágenes afectivas más positivamente que los controles, neutralizando aquellas imágenes extremas y evaluando las neutras como más emocionantes82. Un estudio con RM funcional demostró una mayor activación en el giro supramarginal derecho en pacientes con una sensibilidad alterada a claves sociales y emocionales83,84. También se han reportado déficits en la Teoría de la Mente y detección del sarcasmo77,85,86.

Lenguaje

El hallazgo más frecuente es la disminución de fluidez verbal y anomia9,87 que puede evolucionar a mutismo. Existen también ecolalia, perseveraciones y expresiones estereotipadas. Los déficits en fluidez lexical y nominación por confrontación se han correlacionado con activación alterada del área de Broca y regiones temporales, parietales y occipitales64,88. La presencia de afasia progresiva no fluente y/o apraxia del habla es más frecuente en pacientes con ELA bulbar (con disartria espástica o mixta espástica-fláccida)89-92.

Cambios conductuales

Los cambios conductuales en pacientes con ELA son similares a los descritos en DFT, aunque se encuentran en menor frecuencia. La apatía es prominente en 55% de pacientes y se relaciona con déficits en fluidez verbal, pero no con depresión, discapacidad motora ni respiratoria93. También pueden presentar perseveraciones (40% de los casos), glotonería, compulsiones y conductas estereotipadas88,93.

Superposición entre DFT y ELA

Un 15% de casos con DFT desarrollan ELA en el curso de la enfermedad6,94,95.

Esta superposición tiene un patrón consistente de rápida progresión, incluyendo síntomas conductuales y cognitivos seguidos en un período de 1-2 años (hasta 7 años), de síntomas motores9.

Los trastornos conductuales son similares a aquellos encontrados en DFTvc96-98. Análisis de series pequeñas sugieren la presencia de síntomas psicóticos, como ideas delirantes y alucinaciones en casos con DFT-ELA96,99,100. Las ideas delirantes se presentan como psicosis de aparición tardía, que precede los trastornos conductuales101-104 y remiten espontáneamente en el curso de la enfermedad. La alteración del lenguaje se manifiesta por una afasia progresiva no fluente, a veces mixta, llevando finalmente a mutismo9,105. Estudios con neuroimágenes han demostrado atrofia de áreas frontotemporales e hiperintensidad de sustancia blanca temporal medial anterior, similar a los cambios vistos en pacientes con DFT pura106. La presencia de afasia y apraxia verbal se ha asociado con atrofia en área de Broca105. Usando volumetría (voxel-based morphometry, VBM) se encontró atrofia en corteza motora y prefrontal, giros frontales superior, medio e inferior, giro temporal superior, polos temporales y tálamo izquierdo posterior62,63.

El pronóstico en estos casos es peor que en DFT pura, con una sobrevida de 1-3 años, siendo más corta en los casos con presentación bulbar107,108. La causa de muerte suele ser neumonía aspirativa e insuficiencia respiratoria.

Neuropatología

La patología de la DFT demuestra una atrofia de lóbulos frontotemporales y en etapas avanzadas los giros adquieren aspecto de "filo de navaja". Los hallazgos característicos son gliosis cortical y subcortical, pérdida neuronal y microvacuolación109.

La inmunohistoquímica revela dos patrones predominantes de depósito de inclusiones neuronales. La primera está caracterizada por acumulación de proteína tau, en su forma clásica de cuerpos de Pick o en forma difusa tanto en neuronas como glia, que suele ser reconocida en casos con mutaciones del gen MAPT (microtubule-associated protein tau). El segundo patrón está asociado a inclusiones ubiquitina positivas (FTLD-U), tau negativas110. Un porcentaje muy pequeño de pacientes no presentan depósito de tau ni ubiquitina111,112.

Un avance importante ha sido el descubrimiento de TDP43 como la principal proteína presente en casos de DFT con inclusiones ubiquitina positivas, tau-negativas. Actualmente, es clasificada como FTLD-TDP. La TDP43 (transactive response binding DNA) es una proteína nuclear de 414 aminoácidos de 43 kDa, que participa en un amplio rango de procesos biológicos incluyendo actividad ligadora de ADN, ARN y otras proteína, incluso comportándose como una proteína priónica (prion-like)113. En estados patológicos, se observan depósitos de inclusiones citoplasmáticas y nucleares12,13. La TDP-43 es la forma de inclusión más frecuente en casos de ELA (con excepción de los casos con mutaciones del gen SOD1), casos de DFT-ELA y en una alta proporción de pacientes con DFT pura, incluyendo aquellos con mutación en el gen de la progranulina (PGR).

En ELA se encuentran cuerpos de Bunina, inclusiones hialinas ricas en neurofilamentos y agregados proteicos en células no neuronales. Las proteína TPD-43 es el principal constituyente de las inclusiones distribuida en neuronas y glia de la médula espinal, tronco y corteza cerebral, además de tálamo y núcleos basales. Las inclusiones citoplasmáticas son como madejas, granulares o densas a imitación de cuerpos de Lewy110,114,115.

En los casos de DFT-ELA estos hallazgos sobrepasan el sistema motor encontrándose inclusiones de TDP43 en neocorteza frontal e hipocampo114,116.

No hay un correlato clínico claramente establecido, sin embargo, existe una gradiente de distribución de TDP43 en ELA, DFT-ELA y DFT pura, que puede explicar la variabilidad clínica. Depósitos de TDP43 se encuentran en corteza motora, frontal, temporal y parietal, siendo de menor grado en pacientes con ELA pura117. Así también en DFT-ELA, se observa una pérdida neuronal marcada en el giro anterior cingulado, sustancia nigra y amígdala117,118.

Tabla 3: clasificación de los subtipos de la DFT con inclusiones de TDP43119.

Existen casos de FTLD-U sin inclusiones de TDP43, donde se ha identificado la proteína FUS/TLS (fused in sarcoma/translated into liposarcoma), de 526-aminoácidos, ligadora de ADN y ARN120.Está presente en DFTvc, DFT-ELA y ocasionalmente ELA pura121,122. La DFT con FUS presenta cambios conductuales prominentes y síntomas psicóticos frecuentes118,123.

Tabla 3. Clasificación de la degeneración frontotemporal lobar con inclusiones de proteína TDP-43 (FTLD-TDP)
 

Genética

El conocimiento genético en ELA y DFT ha crecido exponencialmente en los últimos años y está en constante evolución. La exacta relación entre genes y hallazgos patológicos todavía no está clara. Una historia familiar prominente se observa en alrededor de 5-10% de los pacientes con ELA5 y en 10-27% de pacientes con DFT124. Los genes relacionados con DFT y ELA se describen en la Tabla 4. La presencia de un defecto genético en miembros de una misma familia con ELA y DFT apoya la idea de un continuo entre ambas enfermedades.

Tabla 4. Causas genéticas de esclerosis lateral amiotrófica y demencia fronto-temporal
 

Conclusión

En resumen, en los últimos años se ha intentado caracterizar la superposición clínica, patológica y genética entre DFT y ELA, pero esta asociación aún representa un desafío diagnóstico. La DFT puede ser subdiagnosticada o confundida con EA o patologías psiquiátricas, lo que conlleva un inadecuado manejo terapéutico. Al mismo tiempo, la gran variabilidad fenotípica de la ELA se traduce en dificultades para realizar un diagnóstico precoz. La etiopatogenia sigue siendo controversial, planteándose que múltiples genes, factores ambientales y otros relacionados con la edad podrían estar involucrados125.

En Chile, se han reportado series clínicas de pacientes con DFT, pero carecemos de estudios que evalúen prospectivamente pacientes con ambas enfermedades, que establezcan las formas de presentación, comparen sistemáticamente las características de ELA y DFT y evalúen el impacto de ambas enfermedades en los pacientes y familiares. Para poder conocer mejor la realidad de estas enfermedades en nuestro medio es necesario un enfoque multidisciplinario en centros especializados126. Creemos importante desarrollar un registro nacional clínico, neuropsicológico, imagenológico, neurofisiológico y genético de pacientes con DFT y ELA y realizar un diagnóstico diferencial adecuado con patologías psiquiátricas y otras demencias, especialmente con la EA.

 

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Anexo 1. Criterios diagnóstico de ELA de acuerdo a El Escorial modificado, 2000

Anexo 2. Criterios diagnóstico de ELA de acuerdo al consenso de AWAJI-SHIMA, 2006

 


Recibido el 12 de septiembre de 2013, aceptado el 20 de enero de 2014.

Correspondencia a: Dra. Patricia Lillo Zurita MD,
PhD Departamento de Neurología Sur, Universidad de Chile. Hospital Barros Luco Trudeau.
Avda. José Miguel Carrera 3204, San Miguel. Santiago, Chile. Tel-fax: 56 2 25763337
pclz@uchile.cl

Dra. Andrea Slachevsky MD, PhD
Centro de Iinvestigación Avanzada en Educación, Universidad de Chile.
Periodista José Carrasco Tapia 75, Santiago, Chile.
aslachevsky@me.com

Fuente de apoyo financiero: Agustín Ibáñez: CONICYT/FONDECYT Regular (1130920), Foncyt-PICT 2012-0412, Foncyt-PICT 2012-1309, CONICET and INECO Foundation. Andrea Slachevsky: PIA-Conicyt Proyecto CIE-05 Grant y Proyectos U-Apoya (Enlace VID 2013), Universidad de Chile.

Conflictos de intereses:

Patricia Lillo

José Manuel Matamala

Daniel Valenzuela

Renato Verdugo

José Luis Castillo

Agustín Ibáñez

Andrea Slachevsky

 

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