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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.140 no.9 Santiago set. 2012

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872012000900014 

Rev Med Chile 2012; 140: 1191-1200

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Evaluación de la enfermedad de Alzheimer en etapa temprana: biomarcadores y pruebas neuropsicológicas

 

Early evaluation of Alzheimer's disease: biomarkers and neuropsychological tests

 

Renzo Lanfranco G.1,2,a, Paula Manríquez-Navarro2,b, Leyla Avello G.3,c, Andrés Canales-Johnson1,d

1Laboratorio de Neurociencias Cognitivas y Sociocognición. Facultad de Psicología. Universidad Diego Portales, Chile.

2Escuela de Postgrado. Facultad de Medicina. Universidad de Chile, Chile.

3Departamento de Neurología y Neurocirugía. Hospital Clínico Universidad de Chile, Chile.

aLicenciado en Psicología. Psicólogo. Candidato a Magíster en Neurociencia. Universidad de Chile, Chile.

bLicenciada en Biología. Candidata a Magíster en Ciencias biológicas, Universidad de Valparaíso. Estudiante de Doctorado en Ciencias Biomédicas, Universidad de Chile, Chile.

cLicenciada en Psicología. Psicóloga. Magíster en Psicodiagnóstico. Universidad del Desarrollo.

dLicenciado en Ciencias mención Biología. Universidad de Valparaíso

Correspondencia a:


Background: Alzheimer disease is a neurodegenerative condition that affects cognitive, behavioral and global functioning of patients. Currently and due to the lack of conclusive biological testing, Alzheimer's disease diagnosis is based primarily on clinical criteria. Since its early diagnosis allows clinical interventions when neurological damage is relatively mild, the development of early detection tools has become a major topic of interest. In this article, we review the main neuro-biological and neuropsychological features of Alzheimer's disease, analyzing the use of biomarkers and neuropsychological testing for early detection.

Key words: Alzheimer disease; Biological markers; Neurobiology; Neuro-psychology.


 

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una afección neurodegenerativa caracterizada por deterioro cognitivo, conductual y del funcionamiento global, de inicio insidioso y curso progresivo, de aparición en edad adulta, primordialmente en la vejez1. Su prevalencia aumenta con la edad, estimándose unos valores entre 0,6% y 1% en el rango de los 65-69 años y cercano al 30% en edades iguales o superiores a los 90 años2. La EA de inicio temprano es poco frecuente (antes de los 60 años de edad), y sólo representa entre el 1% y el 3% de los casos. Debido a que no existen pruebas biológicas definitivas para su detección, el diagnóstico se basa fundamentalmente en la aplicación de criterios clínicos3.

La detección de la EA en etapas tempranas se ha convertido en uno de los principales focos de investigación en enfermedades neurodegenerativas. Su detección y diagnóstico temprano permite realizar ensayos clínicos e intervenciones eficaces cuando el daño neurológico es aún relativamente leve.

Esta revisión pretende exponer algunas generalidades clínicas de la EA, tanto respecto a sus criterios diagnósticos como a su curso y perfil neuropsicológico, además de sus correlatos neurobiológicos característicos, para luego señalar estrategias para el diagnóstico temprano en la EA. Incluimos la exposición de biomarcadores y pruebas neuropsicológicas utilizadas actualmente.

Aspectos clínicos de la EA

Criterios diagnósticos

Los criterios para diagnosticar EA se basan principalmente en síntomas del orden cognitivo, conductual y social, a través de una evaluación neurocognitiva del paciente y de entrevista a familiares. En el caso de los criterios expuestos en el DSM IV-tr, entre otros, para realizar el diagnóstico es necesario que el paciente presente déficit en la memoria y, en segundo lugar, deterioro en al menos una de las siguientes funciones: lenguaje, praxias, gnosis y funcionamiento ejecutivo, causando un deterioro significativo en su actividad social y laboral en comparación al estadio premórbido. Este deterioro debe ser gradual y continuo, y no deberse a otras enfermedades neurológicas, sistémicas o por consumo de sustancias4.

Actualmente, se han consensuado nuevas entidades nosológicas con la intención de clasificar a los pacientes con alteraciones cognitivas leves (Deterioro Cognitivo Leve o DCL) que potencialmente pudieran evolucionar a una demencia5,6. Sin embargo, se ha descrito que el DCL no necesariamente llevaría a una EA u otra demencia; algunos casos vuelven a un estado cognitivo normal7.

Curso neuropsicológico

Típicamente la EA comienza insidiosamente con pérdida de la memoria episódica, dificultades para aprender y retener nueva información, pérdida gradual de la orientación temporal y de referencias contextuales a fechas, implicando alteraciones de memoria autobiográfica8. Ello correlaciona con alteraciones relacionadas con la anatomofisiología de la corteza entorrinal y el hipocampo. Estas características tipifican su fase prodrómica. Sin embargo, la memoria de hechos remotos suele conservarse y, en ocasiones, potenciarse. Por otro lado, las memorias procedural y semántica suelen conservarse en las fases iniciales3. La alteración en memoria episódica es tanto para el material visual como verbal9, dato relevante a la hora de realizar un diagnóstico diferencial con demencia frontotemporal, la cual suele presentar un deterioro más hemisférico, implicando dife-rencialmente alteraciones episódicas visuales o verbales10.

En fases medianamente avanzadas, cuando las alteraciones anatomopatológicas progresan hacia zonas corticales temporales laterales, suelen aparecer alteraciones en lenguaje y memoria semántica11, siendo frecuente la anomia, además de alteraciones en comprensión del lenguaje y fluencia verbal. La escritura suele conservarse hasta etapas más avanzadas10.

En fases más avanzadas, cuando el deterioro alcanza regiones temporoparietales, suelen aparecer apraxias (e.g. constructiva e ideomotora en fases tempranas; y del vestir, en tardías), agnosias (e.g. visuales) y alteraciones en la lectoescritura3. Las alteraciones en funciones cognitivas frontales incluyen anosognosia, alteraciones de la conducta social y control de impulsos. Además, suelen presentarse afecciones en función ejecutiva, como inflexibilidad cognitiva, incapacidad para planificar y abstraer, etc12.

En fases más tardías, suele verse signos de deterioro subcortical como alteraciones de la marcha (e.g. marcha parkinsoniana) y deglución. El paciente suele quedar postrado, con pérdida del juicio y alteraciones de conciencia, encontrando la muerte como desenlace de la enfermedad.

Correlatos neurobiológicos de la EA

Descripción molecular

En la EA, a nivel de los tejidos nerviosos, se puede observar depósitos extracelulares de péptido beta amiloide (Aβ), llamadas placas amiloideas, y ovillos neurofibrilares de proteína tau fosforilada, acompañada de degeneración sináptica y neuronal, especialmente en corteza e hipocampo.

La causa de la muerte neuronal aún no se ha determinado, pero se encuentran ampliamente estudiados los efectos de toxicidad de Aβ sobre cultivos celulares y su importancia en el desarrollo de la EA13. Aβ es producto de la proteína precursora de amiloide (APP) que es clivada por proteasas (secretasas α, β, γ); el sitio de clivaje determinará el origen de varias isoformas de Aβ que tienen entre 36 y 43 aminoácidos. Investigaciones recientes han asociado la isoforma Aβ42 en la formación de placas amiloideas14. Si bien son numerosos los mecanismos que definen a Aβ como el principal responsable de la muerte neuronal (activación de microglias, aumento de citoquinas neurotóxicas, daño oxidativo, etc.), aún no es posible determinar satisfactoriamente la mecánica molecular necesaria y suficiente de la EA15.

Sobre el desarrollo de la enfermedad, estudios recientes sugieren que, a diferencia de lo que se creía antiguamente, las placas amiloideas difícilmente serían la causa, por su aparición tardía en el curso de la EA. Por otro lado, se ha demostrado una alta correlación entre la concentración de oligómeros solubles a nivel cerebral y alteraciones neurológicas16. También se ha sugerido que la formación de canales de oligómeros de amiloide (canales amiloídeos) serían los responsables de la fisiopatología de la EA. Estos canales se caracterizan por ser permeables a calcio y, al encontrarse en la membrana, causarían un cambio en la homeostasis del mismo ion, gatillando apoptosis17.

Descripción histopatológica

En tejidos obtenidos post mortem se han identificado las zonas con alteraciones más graves: hipocampo, subiculum, amígdala y áreas de asociación neocortical. En hipocampo y corteza temporal es común encontrar un patrón topográfico asociado a las etapas histopatológicas tempranas y tardías de la EA18. La acumulación de filamentos insolubles caracterizados por su conformación de β-plegada (Aβ mal plegada) definen dos tipos principales de lesiones: las placas de amiloide y los ovillos neurofibrilares. El núcleo basal de Meynert (i.e. área innominata) suele presentar pérdida neuronal, formación de estos ovillos y ausencia de placas de Aβ19. Otra característica es la presencia de hilos de neurópilo, depósitos de amiloide (vasos sanguíneos cerebrales y meníngeos), degeneración gránulo-vacuolar en las células piramidales del hipocampo, cuerpos de Hirano, gliosis reactiva, aumento de las células de la microglia y alteraciones pseudoespongiformes20.

Recientemente se ha propuesto que los depósitos amorfos amiloideos vinculados con canales amiloideos serían los principales causantes de la fisiopatología de la EA20.

Diagnóstico y detección temprana de la EA

Biomarcadores

Un biomarcador para la EA debe ser una característica biológica medible de la actividad normal o patológica del cerebro, que pueda emplearse para diagnosticar el riesgo, gravedad o progresión de la enfermedad, además de ser útil para monitorizar la respuesta a medidas terapéuticas21. En la actualidad, se investigan distintos tipos de biomarcadores, pudiéndose clasificar según su fuente de obtención22,23.

En neuroimagen se han utilizado técnicas como resonancia nuclear magnética (MRI), tomografía por emisión de positrones (PET) y morfometría basada en voxel (VBM), permitiendo distinguir cambios estructurales y metabólicos asociados al curso de la EA. Con VBM se han detectado disminuciones tempranas de volumen y densidad en materia gris24, y pérdida de materia gris en los lóbulos frontal, temporal inferior y medial25. También, se han medido alteraciones metabólicas con PET, permitiendo discriminar in vivo entre EA y sanos26. Se usan contrastes que se ligan a placas amiloídeas, ovillos neurofibrilares, microglia activada y astrocitos reactivos, como PiB, encontrándose retención aumentada en cortezas frontales, parietales, temporales, occipitales y cuerpo estriado27.

El líquido cefalorraquídeo (LCR) mantiene contacto directo con el espacio subaracnoídeo y el sistema ventricular23, obteniéndose con punción lumbar. Tau y Aβ son los más estudiados, por su rol en las placas amiloídeas y ovillos neurofibrilares28. La isoforma Aβ42, participante en la formación de oligómeros y fibras que se acumulan en placas extracelulares, se ve disminuido en LCR en EA29-31. Además, presentan alta correlación entre su disminución y el aumento de la cantidad de placas amiloídeas medidas por el índice PET-PiB32. Aβ40se ha estudiado sin lograr distinguir EA de sanos. Sin embargo, una proporción disminuida en Aβ42/Aβ40 ha demostrado ser mejor biomarcador de EA que Aβ42 aislada33. Algo similar ocurre con Aβ42/Aβ3834. Otra proteína de interés en LCR es tau. En EA, tau se hiperfosforila, disociándose de los microtúbulos, polimerizándose subsecuentemente en filamentos helicoidales insolubles. Estos filamentos contribuyen a la formación de los ovillos neurofibrilares35. Niveles elevados de tau total (t-tau) y tau fosforilada (f-tau) correlacionan fuertemente con EA. Tau como biomarcador ha demostrado ser muy sensible36. Pero f-tau es más sensible y específico37,38. Tau (t-tau y f-tau en treonina 231) también han demostrado servir para identificar a sujetos con DCL que desarrollarán una EA; f-tau en treonina 231 también distingue entre EA y otras neuropatologías39.

Existen biomarcadores genéticos de riesgo, cuya presencia en el genoma no asegura la manifestación de EA. Encontramos mutaciones en el alelo ε4 de la apolipoproteína E (APOE)40 y las mutaciones PS1 en el cromosoma 14, PS2 en el cromosoma 1 y PPA en el cromosoma 21 (vinculado a EA familiar de inicio temprano). El primero es frecuente en la población, pero su correlación con EA es baja, mientras que con el segundo se da lo contrario41.

Otras sustancias relevantes en LCR son los isoprostanos F2 (IPF2), elevados en pacientes con EA, correlacionando con t-tau y Aβ4242. Pacientes con DCL con alta concentración de IPF2A tienen alta probabilidad de evolucionar a EA43,44. También se han explorado proteínas sinápticas (e.g. sensores de calcio), encontrándose niveles significativamente elevados en LCR, demostrando sensibilidad y especificidad comparables a t-tau y f-tau45. Combinaciones con Aβ42, f-tau y VLP-1 (Visinin-like-protein-1) aumentan la precisión diagnóstica.

Otro enfoque es la combinación de marcadores. Altas concentraciones de t-tau junto a bajas concentraciones de Aβ42 pueden detectar la EA con alta sensibilidad y especificidad46. Lo mismo ocurre para altas proporciones en concentración de f-tau/Aβ4247, teniendo más potencial como biomarcador de diagnóstico que de progresión48. Se identificaron 18 proteínas en plasma, conformando un algoritmo para distinguir entre EA y sanos, con una precisión de 90%, prediciendo qué pacientes con DCL progresarían a EA49. También se construyó un algoritmo usando diferencias de concentración proteica en suero de 121 proteínas vinculadas a inflamación, remodelamiento citoesquelético y señalización celular, factores de crecimiento, hormonas y otras, con edad, sexo, años de escolaridad y genotipo APOE50.

Otra estrategia corresponde a estudios de conectividad funcional de la default-mode network (DMN). La DMN corresponde a regiones del cerebro cuya actividad aumenta en estados de reposo51, de actividad mental espontánea y de evocación de memoria episódica y autobiográfica involuntaria52, y disminuye en tareas dirigidas atencionalmente53. Estas regiones se hallan funcionalmente conectadas54. Se ha descubierto que la EA implica una disrupción en nodos específicos de la DMN55, especialmente en la corteza cingulada posterior (CCP). Esta disrupción en CCP decrecería gradualmente en relación directa a la severidad de la EA. Damoiseaux et al (2011) compararon la conectividad de cuatro redes vinculadas a estados de descanso en la progresión de la enfermedad. Descubrieron que la DMN posterior comienza a perder conectividad en etapas tempranas, mientras DMN ventral y anterior aumentan su conectividad56. Otros estudios se han centrado en los volúmenes de sustancia gris de nodos específicos de la DMN, encontrando disminución en la conectivi-dad de hipocampo, lóbulo temporal medial y CCP en DCL de tipo amnésico57. Gili et al (2011) han descubierto que la desconexión funcional de DMN precedería esta atrofia de sustancia gris en PCC58.

Petrella et al (2011) usando índice Goodness-For-Fit en un estudio sobre volúmen de materia gris en nodos de la DMN, incluyendo datos como edad, puntuación en CDR (Clinical Dementia Rating), años de escolaridad y MMSE (Mini Mental Score Examination), lograron predecir qué pacientes con DCL amnésico progresarían a EA y cuáles no59.

La evidencia empírica indica que los nodos de la DMN se hallarían especialmente vulnerables a la precipitación de Aβ60, especialmente DMN posterior, corteza prefrontal medial, hipocampo, precuneo y CCP61, entre otras. Otros estudios sugieren que la misma actividad de la DMN podría acelerar el depósito de Aβ en sus nodos62.

En la Tabla.1 se exponen algunos biomarcadores y sus respectivos índices de sensibilidad y especificidad. Se distingue entre biomarcadores simples y complejos, según si es compuesto único o involucra un algoritmo entre varios compuestos.

Tabla 1. Sensibilidad y especificidad en biomarcadores de EA en fase temprana

Exploración neuropsicológica

El objetivo principal de la exploración neuropsicológica en EA consiste en demostrar la existencia de trastornos cognitivos y determinar sus características e intensidad. Esta exploración persigue identificar capacidades preservadas y afectadas para bosquejar un perfil clínico del paciente63. Es importante distinguir entre las distintas afecciones que pueden encontrarse en el paciente con EA; no todas sus manifestaciones serán neuropsicológicas. De hecho, es posible que las diferencias en el orden de los trastornos no neuropsicológicos (e.g. afecciones psiquiátricas) sean más esclarecedoras al momento de realizar un diagnóstico diferencial entre demencias. Sin embargo, en lo que respecta a síntomas neuropsicológicos, se encontrará con frecuencia apraxia, agnosia, acalculia, alexia, agrafia y síndromes focales de afasia, entre otros64.

Peña-Casanova (2006) define que el proceso de exploración neuropsicológica debe ser modular, reconociendo y cuantificando los trastornos del paciente. Como no existe una batería neuropsicológica útil para todo tipo de necesidades y de pacientes, la flexibilidad es fundamental65:

I. Exploración básica: entrevistas estructuradas y pruebas breves de cribado

Además de los datos obtenidos mediante entrevista clínica, anamnesis y examen neurológico, existen entrevistas estructuradas que tienen como objetivo recabar datos específicos sobre las funciones mentales implicadas en la enfermedad, como The Mental Status Examination in Neurology66 y The Psychiatric Mental Status Examination67.

Las pruebas breves de cribado tienen como objetivo evaluar de manera rápida y simple los distintos ámbitos cognitivos. Se obtiene un índice del estado cognitivo que a partir de puntos de corte sugiere presencia o ausencia de patología. Entre ellos encontramos el Mini Mental State Examination de Folstein (1975)68, el Memory Impairment Screen69, Clock Drawing Test70 y el TYM Test de Brown et al. (2009)71. En la Figura.1 se expone el ejercicio de nominación de la prueba autoaplicada TYM test, la cual actualmente es una de las pruebas breves de cribado con mayor sensibilidad para detectar EA.

Figura 1. Nominación en el TYM Test: El TYM Test es una prueba de cribado autoadministrada. Estudios recientes señalan que es capaz de detectar el 93% de los pacientes con EA, siendo mucho más sensible que el MMSE, el cual sólo detecta a 52% de los pacientes con la misma enfermedad. Reproducción de la Figura 1 ha sido autorizada por el autor. Ver referencia 71). El Test se encuentra en el sitiohttp://www.tymtest.com/para su descarga gratuita.

II. Exploración general breve-intermedia

En esta etapa se introducen pruebas neuropsicológicas específicas para EA. Todas ya poseen estandarización y evalúan múltiples funciones: Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS)72, Cambridge Index of Mental Disorder in the Elderly (CAMDEX)73, Hierarchic Dementia Rating Scale (HDR)74 y The Montreal Cognitive Assessment (MoCA)75, entre otras. Evalúan reconocimiento, memoria, praxis constructiva, intensidad del deterioro, lenguaje, gnosis, conducta motora, signos frontales, etc.

III. Exploración general detallada: selección de prueba

Aquí se seleccionan las pruebas más apropiadas para la evaluación acuciosa, hipotetizando una posible etiología. Éstas suelen clasificarse dependiendo de las funciones que exploran. En la Tabla.2 se señalan algunas de las pruebas neuropsicológicas más usadas para evaluar EA76.

Tabla 2. Pruebas neuropsicológicas según función evaluada en EA

IV. Exploración idiográfica

Corresponde a una exploración dirigida en función de la hipótesis sobre la ubicación funcional del trastorno neuropsicológico65. Se comienza a partir del modelo sobre la función normal para elegir pruebas que permitan definir el trastorno del individuo evaluado. Se pueden aplicar pruebas existentes o crear pruebas específicas para el individuo en cuestión. Esta fase es imprescindible para estudiar casos únicos. A través de hipótesis funcionales se pretende explicar el patrón clínico observado.

Para la detección temprana de la EA es necesario utilizar una amplia gama de pruebas, con el objetivo de pesquisar las funciones mentales que suelen deteriorarse tempranamente, como: memoria episódica y semántica, atención, lenguaje, funciones ejecutivas, visuoespaciales y visuoperceptivas65.

En la evaluación de memoria episódica, estudios sugieren que medir la capacidad de aprender nueva información es uno de los mejores indicadores para diferenciar entre personas sanas y con EA65. Se evalúa la tasa rápida de olvido, pues la evocación mnésica en EA es deficitaria77. La evaluación debe enfocarse en codificación y almacenamiento de información, capacidad de aprendizaje, evocación libre y reconocimiento de material previamente presentado76. El déficit en memoria semántica se evalúa en tareas de evocación categorial o denominación. Las expresiones vacías y circunloquios son comunes en EA78. En la Tabla.3 se señalan algunas pruebas neuropsicológicas para evaluar memoria, con sus respectivos índices de confiabilidad.

Tabla 3. Pruebas neuropsicológicas para evaluar memoria en EA y confiabilidad

Las funciones ejecutivas y atención-concentración suelen verse tempranamente alteradas ante tareas de resolución de problemas, abstracción y razonamiento lógico65. Además, suele encontrarse rigidez cognitiva, planificación conductual pobre y control pobre en la supervisión atencional76.

Dentro de las funciones lingüísticas, suele presentarse anomia en fases tempranas a intermedias en el curso. Se presenta disminución en la espontaneidad verbal y dificultad en la fluidez76.

El deterioro de las funciones visuoperceptivas y visuoconstructivas aparece tras el deterioro temprano de funciones vinculadas a la memoria. Sin embargo, su aporte diagnóstico se encontraría principalmente en la comparación entre sujetos con envejecimiento normal y demencia temprana77.

Conclusión

Para la detección temprana de la EA se han propuesto biomarcadores y pruebas neuropsicológicas; los primeros buscan identificar huellas fisiopatológicas de la enfermedad, mientras que las segundas buscan determinar el perfil neuropsicológico del paciente para que el clínico contraste esta información con lo que se espera encontrar en el curso de la EA.

Se han estudiado numerosos biomarcadores; actualmente estudios que integran distintos parámetros biológicos han mostrado mayor sensibilidad y especificidad que los mismos parámetros usados de manera aislada.

También se han propuesto numerosas pruebas neuropsicológicas para evaluar las distintas funciones cognitivas en la fase temprana de la EA. Sin embargo, es necesario contar con datos claros sobre confiabilidad, validez y sensibilidad de las pruebas útiles para esta tarea. Lamentablemente, aún gran parte de las versiones de estas pruebas usadas en Chile son extranjeras sin datos normativos claros para población chilena.

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Recibido el 9 de octubre de 2011, aceptado el 19 de enero de 2012.

Correspondencia:

Dr. Renzo Lanfranco G. Laboratorio de Neurociencias Cognitivas y Sociocognición. Universidad Diego Portales.

Vergara 275, Santiago de Chile.

E-mail: Renzo.Lanfranco@gmail.com

 

Conflictos de Intereses:

Andrés Fernando Canales Johnson.

Leyla Avello García.

Paula Rosa Manriquez Navarro.

Renzo Carlo Lanfranco Guevara.

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