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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.140 no.2 Santiago feb. 2012

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872012000200016 

Rev Med Chile 2012; 140: 251-260

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Folatos y riesgo de cáncer de mama: revisión sistemática

Folate and breast cancer risk. A systematic review

 

Cecilia Castillo-L.1, Josep A. Tur1, Ricardo Uauy2

1Grup de Recerca en Nutrició Comunitària i Estrès Oxidatiu Dpt. Biología Fonamental i Ciències de la Salut. Universitat de les Illes Balears. Illes Balears. España.
2Unidad de Salud Pública y Nutrición, Laboratorio de Epidemiología Molecular. Instituto Nutrición y Tecnología en Alimentos, Universidad de Chile. Santiago de Chile.

Correspondencia a:


An increased folate intake may be beneficial in deficient populations. However, in women with adequate levels it may not deliver additional benefits while it may increase the risk for some forms of cancer. A systematic literature review of benefits or risks of folate in the development of breast cancer was performed using MEDLINE, systematic review of selected articles and references of the selected articles looking specifically at serum folate levels, dietary folate intake or total folate intake and the risk of developing breast cancer. Fourteen case-control studies, fourteen cohort studies, seven case-control nested studies, two randomized trials and two meta-analyses were selected for analysis based on pre-established criteria. The reviewed evidence does not support the hypothesis that higher intakes of dietary folate reduce the risk for breast cancer. Some studies showed a higher risk of breast cancer in populations exposed to high folate intake post fortification, especially when folic acid is used. The results support the need to be cautious and to limit the exposure of women to high intakes of folic acid, especially in countries with mandatory food fortification.

Key words: Breast neoplasms; Folic acid; Review.


El cáncer de mama es el más frecuente entre las mujeres, estimándose una incidencia anual a nivel mundial cercana a un millón de nuevos casos1. Su etiología no es completamente entendida ya que su desarrollo está relacionado con múltiples factores: genéticos, edad, raza, eventos reproductivos y uso exógeno de hormonas entre otros2. En estudios de cáncer de mama se ha descrito el hallazgo de tejidos mamarios con ADN hipometilado y con un mayor contenido de folatos3. Se postula que su efecto sobre el cáncer de mama podría estar mediado por los niveles de ácido fólico, que actuaría modificando la regulación de la expresión de algunos genes, resultando en un silenciamiento de algunos o bien promoviendo el crecimiento de tumores que presentan una mayor expresión de receptores de folatos4,5.

Considerando que en Chile la implementación de la fortificación obligatoria de la harina de trigo ha determinado un importante aumento de los niveles de folato sérico6-8, hemos desarrollado la presente revisión con el objetivo de identificar los beneficios o riesgos descritos en la literatura científica en diferentes modelos de estudios en relación a folatos y riesgo para desarrollar de cáncer de mama.

Material y Método

Para responder al objetivo de esta revisión sistemática se efectuó una búsqueda en revistas científicas en inglés y español provenientes de la base de datos Medline, vía Pubmed. Se utilizaron los siguientes descriptores de ciencias de la salud, "Medical Subject Headings" (MESH): ácido fólico y neoplasma de mama. Como segunda búsqueda específica se incluyó la palabra folato. Se encontraron 953 artículos de los cuales se seleccionaron los que describían y analizaban la relación entre nivel de folatos séricos y/o ingesta de folatos (dietarios, totales consumidos) y el riesgo para desarrollar cáncer de mama en humanos (Tabla 1). Dos revisores independientes, considerando los criterios de selección establecidos, revisaron y excluyeron los artículos que no alcancaban el umbral mínimo de calidad para su diseño según la versión española "Critical Appraisal Skills Programme" (CASPe)9 y aquellos en que no se podía garantizar el control de los sesgos. Las referencias asociadas en los artículos seleccionados fueron revisadas en forma manual para seleccionar otras publicaciones relevantes en relación a los criterios de selección establecidos. Los criterios de inclusión exclusión y los estudios seleccionados se muestran en las Tabla 1 y 2.

Tabla 1. Criterios de Inclusión y Exclusión

 

Resultados

Estudios de caso control

Los resultados de los estudios varían desde la inexistencia de una relación10'11 hasta un aumento del riesgo de cáncer de mama12 o bien muestran asociaciones no significativas13'14. En algunos se observa un efecto significativamente protector con mayores consumos de folatos, especialmente en la menopausia15-18. En otros el riesgo es mayor en la premenopausia12.

Al analizar por tipo de folatos consumidos, algunos autores describen un menor riesgo de cáncer de mama en relación a ingesta elevada de folatos dietarios en mujeres que no consumían suplementos de ácido fólico10, sugiriendo que los folatos naturales podrían tener un efecto protector.

Otras publicaciones describen un mayor riesgo de cáncer de mama asociado a niveles elevados de folato totales y plasmáticos, especialmente en mujeres premenopáusicas y portadoras de algunos polimorfismos del gen de la enzima 5-10 metilen-tetrahidro-folato-reductasa (MTHFR C677T y A1298C)14. Otros muestran una disminución del riesgo de cáncer de mama independiente del nivel de folatos dietarios, especialmente en las variantes homocigotos de la MTHFR C677T y C1298A (TT y CC)13. Este menor riesgo se observaría especialmente en la postmenopausia sólo cuando el nivel de folatos séricos es elevado, especialmente en el genotipo TT de la MTHFR C677T19 o con una mayor ingesta de folatos dietarios10,15,20,21.

Figura 1. Etapas de la selección de artículos para Revisión Sistemática. */**Criterios en Tabla 1.

La inclusión en el análisis de diferentes subtipos de receptores hormonales de la mama sugiere que el riesgo de cáncer de mama varía dependiendo del grado de metilación22, describiéndose un mayor riesgo con bajas ingestas de folatos y de metionina cuando las islas CpG de los receptores estrogénicos (ER) se encuentran metilados y un menor riesgo, aunque no significativo, en cánceres no metilados.

El consumo de alcohol es otro factor de riesgo asociado a un mayor riesgo de cáncer de mama, especialmente cuando la ingesta de folatos es baja debido al mayor requerimiento observado23, sin embargo, esta asociación no queda claramente demostrada16,22.

El contenido de vegetales crudos y granos integrales en la dieta, así como el folato dietarioasociados a otros componentes como vitamina C y betacarotenos, podrían tener también un significativo efecto protector 24.

Tabla 2. Estudios incluidos en la revisión

Estudios caso-control anidado

Como en el modelo anterior, los resultados de estudios de casos anidados en cohortes muestran resultados conflictivos para la relación folatos y cáncer de mama que van desde la inexistencia de una asociación25,26 a la descripción de una relación inversa cuando se considera el nivel de folato plasmático, como describen Zhang et al27 en población norteamericana.

A diferencia de este último27, Lin et al28 encuentran que altos niveles de folatos plasmáticos (> 15,8 ng/ml) en mujeres premenopáusicas norteamericanas se asocian positivamente con cáncer de mama (RR = 1,99; IC 95% 1,01-3,93; P Interacción 0,05), especialmente tras la fortificación de alimentos (folatos dietarios más fortificados > 582 μg/d) (RR = 1,24; IC95% 0,88-1,76; P 0,03) (Figura 2).


Figura 2. Folatos plasmáticos y riesgo de cáncer de mama. Estudios caso-control anidados. *Pre y Postmenopausia. **Pre-menoapausia. ***Postmenopausia.

Otros autores describen que altos niveles de folatos plasmáticos (> 17 nmol/L) se asocian con un aumento de cáncer en mujeres post-menopaúsicas homocigotas o heterocigotas para el alelo Tdel polimorfismo del gen de la MTHFR C677T (RR = 3; IC95% 1,13-7,93; P 0,002), sugiriendo la necesidad de considerar las variaciones genéticas en futuros estudios29. Cuando se analizan en conjunto los polimorfismos de la MTHFR C677T y C1298A, se observa un significativo aumento del riesgo de cáncer de mama (RR = 2,17; IC95% 0,97-4,84; P 0,01) en mujeres homocigotas para ambas variantes (TT y AA) con consumos elevados de folatos. Sin embargo, en heterocigotos CT y AC el riesgo disminuye con consumos elevados, sugiriendo la existencia de una conexión entre ambos polimorfismos30.

Ericson et al31 analizaron el riesgo considerando los receptores estrógenicos alfa y beta (ER α y ERP) de la mama, mostrando una asociación entre niveles elevados de folatos plasmáticos (> 17 nmol/L) y cáncer ERP(-) con o sin polimorfismos de la MTFFR C677T, aún cuando se observa una tendencia positiva entre los portadores del alelo T (RR = 5,78; IC95% 1,96-17,07; P0,01). A diferencia de estos resultados, Lin et al28 describió una asociación con ERa(+), aún cuando en otros estudios no se describe un mayor riesgo asociado a estos receptores32-34.

Un efecto protector del folato se describe en mujeres consumidores de alcohol25,27, especialmente en mujeres post-menopaúsicas (> 15 gramos/día)25, efecto que se mantiene tras ajustar el análisis por la ingesta de diferentes vitaminas26.

Estudios de cohorte

No todos los estudios seleccionados muestran una asociación significativa entre altos niveles de folatos y un menor riesgo de desarrollar cáncer de mama35-42. Algunos sugieren una asociación inversa entre ingestas moderadas de folatos y cáncer de mama43,44. Ericson U et al43 muestran una reducción en la incidencia de cáncer de mama cercana al 40% en los quintiles más altos de consumo de folatos dietarios y totales (HR = 0,56; IC 95% 0,35-0,90 y RR = 0,56; IC 95% 0,34-0,91) concluyendo que en mujeres postmenopáusicas, un mayor consumo se relacionaría con un menor riesgo. Maruti et al45 encontraron que el efecto protector de los folatos, asociado al consumo de ácido fólico, aún cuando el período de seguimiento fue corto (5,5 años) que podría limitar la observación de efectos adversos. Un seguimiento de población superior a 20 años muestra que las mujeres con niveles de folatos en el glóbulo rojo medidos en el cuartil superior de la distribución versus el cuartil inferior tienen un menor riesgo para morbilidad, pero no para mortalidad por cáncer de mama44.

A diferencia de lo descrito anteriormente, un estudio multicéntrico que investigó la relación entre folatos totales, folatos dietarios, suplementos y cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas mostró un significativo aumento de riesgo con mayores consumos de folatos, especialmente de folatos totales. Las mujeres que consumían suplementos de ácido fólico (> 400 mg/día) mostraban un mayor riesgo (19%) en relación a aquellas sin consumo. Las mujeres pertenecientes al quintil superior de consumo de folatos totales mostraban 32% de mayor riesgo. Al considerar el períodoprefortificación de la harina, se observó que el mayor aporte de ácido fólico provenía de cereales fortificados y se asociaba también a un mayor riesgo (RR 1,69 IC 95% 0,92-3,10)38 (Figura 3 y 4). Recientemente, un aumento de la ingesta de folatos dietarios también se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama en la menopausia32.

Figura 3. Ingesta de folatos dietarios y riesgo Ca mama. Estudios de cohorte. *Folatos dietarios sin uso de multivitaminas.


Figura 4. Ingesta de folatos totales y riesgo de cáncer de mama. Estudios de cohorte.

Cuando Larsson et al46 incorporaron en el análisis receptores hormonales, se observa que la ingesta de folatos en mujeres pre y post-menopaúsicas podría estar inversamente asociada en tumores con receptores positivo de estrógeno (ER+) y negativo de progesterona(PR-) (RR = 0,78; IC 95% 0,64-0,95 x c/100 mg/día de incremento de ácido fólico). Por otra parte, Maruti et al32 encuentran que el mayor beneficio se observaría con un mayor consumo de folato, incluyendo suplementos, cuando los receptores estrógenicos son negativos (ER-) (RR = 0,38; IC95% 0,18-0,8; P 0,02). Una relación diferente se observa en un estudio reciente42, que muestra una asociación directa, aunque limitada sólo a folatos dietarios y tumores ER+ y PR+, pero no en tumores sólo ER-, semejante a lo descrito por Lin et al28.

El nivel de riesgo descrito para consumo de alcohol, folatos y cáncer de mama varía entre los diferentes estudios, mostrando que exisitiría un efecto protector con ingestas elevadas de folatos dietarios, especialmente en mujeres post-menopáusicas33>38>47>48. Algunos describen una protección débil39 cuando el consumo es elevado o bien no se demuestra un efecto protector37,40,46.

Estudios clínicos aleatorios

Un estudio clínico aleatorio doble ciego y controlado con placebo en 5.442 mujeres mayores de 42 años con enfermedad cardiovascular pre-existente que recibieron 2,5 mg de ácido fólico, más 50 mg de vitamina B6 y 1 mg de vitamina B12 concluye que no es posible determinar la existencia de beneficios o riesgos en relación a cáncer en general, cáncer de mama o muertes asociadas a cáncer49. Otro estudio, en 3.187 mujeres que recibieron 0,2 y 5 mg de folatos/día durante 25 años muestra un aumento de la mortalidad general en el grupo que recibió folatos y un aumento no significativo en el riesgo de cáncer de mama (HR = 2,02; IC95% 0,88-4,72; P 0,150 .

Meta-análisis

Un metanálisis que incluyó trece estudios caso-control muestra que una adecuada ingesta de folatos dietarios podría ser protectora contra el cáncer de mama (OR = 0,91; IC95% 0,86-0,96) aunque la gran heterogeneidad de los estudios no permiten concluir que exista realmente una asociación51. Por otra parte, con los nueve estudios de cohorte examinados no se logra demostrar una asociación entre ingesta de folatos y riesgo de cáncer de mama (RR = 0,99; IC 95% 0,98-1,01). De los diecisiete estudios analizados que consideraron el genotipo MTHFR C677T tampoco se extrae ninguna interacción entre los heterocigotos y los homocigotos de este genotipo y el cáncer de mama, así como tampoco, con la ingesta de folatos51.

Otro metanálisis de ocho estudios de cohorte no observa la existencia de un mayor riesgo de cáncer en relación a folatos totales y folatos dietarios (RR 0,97; IC 95% 0,87-1,07) y (RR 1,01 IC 95% 0,97-1,05). En los 13 estudios caso-control considerados se muestra una asociación inversa para folato dietario (OR = 0,8; IC 95% 0,72-0,89) y para folato total (OR = 0,93; IC 95% 0,81-1,07). En los estudios de cohorte prospectivo y en los caso-control que compararon altos niveles de folato sanguíneo versus bajos niveles tampoco se describe alguna asociación significativa, a excepción de las mujeres con consumo de alcohol elevado y un bajo consumo de folatos (RR 0,51; IC 95% 0,41-0,63)52.

La relación entre algunos polimorfismos genéticos asociados al metabolismo del folato y el riesgo de cáncer de mama, en general, no muestran asociaciones significativas. Cuando se analizan subgrupos de población considerando los genotipos de la MTFHR 677CT y 1298 AC53 sólo se observa un mayor riesgo de cáncer en mujeres pre-menopáusicas homocigotas para MTHFR 677TT (RR 1,49; IC 95% 1,09-2,03). Un resultado similar muestran Macis el al54 en un metanálisis basado en dieciocho estudios caso control, con un aumento de riesgo del 40% en mujeres premenopáusicas y homocigotos (TT).

Discusión

Aunque el aumento de la ingesta de folatos pueda ser beneficioso para poblaciones con deficiencias, en mujeres con niveles adecuados de folatos podría no entregar beneficios adicionales, sino más bien constituir un riesgo38.

El cáncer de mama es una de las patologías más frecuentes en mujeres, determinando 5 a 7% de todas las muertes en países desarrollados. Estudios de experimentación en animales no muestran un beneficio adicional para tumores de mama cuando se aporta ácido fólico desde el inicio de la gestación, observándose sólo un efecto protector en ratas con dietas deficientes de folatos55. Sin embargo, estos resultados no son consistentes con los resultados de estudios epidemiológicos.

Un efecto protector asociado a ingestas elevadas de folatos dietarios se muestra en algunos estudios caso-control. Esta ingesta determinaría niveles séricos adecuados de 5 metil-THF y de la coenzima S-adenosil-metionina (SAM), asegurando así, una correcta metilación del ADN, un menor daño y una adecuada expresión de genes reparadores17. Sin embargo, en otros estudios se observa un mayor riesgo con niveles elevados, especialmente durante la premenopausia, etapa donde existe una mayor proliferación celular y una mayor expresión de receptores de folatos, que limitaría el tiempo para una adecuada reparación del ADN28. Sin embargo, los resultados de los estudios caso control deben ser analizados con precaución considerando que sus análisis retrospectivos pueden determinar imprecisiones en relación a la estimación de ingesta dietaria de folatos.

Los estudios de cohorte revisados describen riesgos que dependen del tipo de folatos, observándose en algunos que éste aumenta cuando la ingesta de folatos totales (folatos dietarios más suplementos de ácido fólico) es elevada. Esta mayor ingesta, especialmente como ácido fólico, podría contribuir a cambios epigenéticos en la regulación de la expresión de los genes18. Es importante destacar las diferencias existentes entre los diferentes estudios para definir ingesta elevada de folatos totales; por ejemplo, el estudio de Ericson et al30 utiliza valores de 456 mg/día, mientras que Stolzenberg et al38 consideran valores > 853 mg/ día. Estas diferencias debieran ser consideradas y controladas en futuros estudios.

La existencia de polimorfismos de las enzimas participantes en el metabolismo del folato podrían explicar las diferencias observadas en el riesgo de cáncer de mama, especialmente en mujeres homocigotas (TT) de la MTHFR 677CT que presentan una menor actividad enzimática5. Ingestas elevadas de ácido fólico determinarían una acumulación de isómeros distintos a 5-MTHF, empujando esta vía metabólica hacia la síntesis de ADN en desmedro de la metilación. Cuando las ingestas de ácido fólico son elevadas, sólo un porcentaje podría reducirse a tetrahidrofolato activo, determinando que una parte se mantuviera inactiva, compitiendo con folatos naturales y alterando el metabolismo y el transporte de folatos al interior de las células27,28. Esto sugeriría que la relación entre folato y cáncer de mama dependería específicamente del polimorfismo analizado, sin tener un rol independiente en la etiología del cáncer de mama21.

Los meta-análisis publicados en relación folatos y riesgo de cáncer de mama tampoco son concluyentes para identificar riesgos o beneficios dada la heterogeneidad de los estudios50,51. Sólo se describe una asociación significativa para disminución de cáncer en mujeres con alto consumo de alcohol y bajo consumo de folatos. Sin embargo, cuando se estratifican por premenopausia y menopausia, la premenopausia aparece con un mayor riesgo para las mujeres homocigota TT53,54.

Al igual que lo descrito en otros tipos de cáncer, pareciera que la relación entre consumo de folatos y desarrollo de cáncer de mama no es lineal, siendo beneficioso un mayor aporte en poblaciones con consumos deficientes, pero determinante de mayores riesgos cuando la ingesta es elevada. Considerando la complejidad del metabolismo del folato, los futuros estudios destinados a identificar riesgos y beneficios debieran considerar las características genéticas de las poblaciones estudiadas, tipos y niveles de folatos consumidos, e identificar además interacciones con otras vitaminas, fotoquímicos y consumo de alcohol27.

También pareciera importante considerar en futuros estudios de folato y cáncer de mama, los diferentes tipos de receptores hormonales debido a la descripción de mayores riesgos en algunos tipos30-32. Destaca el mayor riesgo observado con ingestas bajas de folatos y tumores ER β(-) cuya expresión es frecuente en células normales, pero que se observa disminuida en islas CpG metiladas de líneas celulares de tumores primarios y que se estimándo que podría actuar como supresor de tumores33,34.

Los estudios clínicos, aleatorios y controlados con placebos en relación a folato y cáncer de mama son limitados existiendo sólo una investigación que evalúa los efectos de la suplementación de ácido fólico en forma independiente y que describe un aumento del riesgo de cáncer asociada a ingestas elevadas, tendencia que podría corresponder al azar50 sugiriendo la necesidad de desarrollar nuevos estudios clínicos en relación a estas materias.

Conclusión

En resumen, en los artículos seleccionados para esta revisión existen grandes diferencias entre los tipos de folatos y también de ingesta dietaria y de folatos séricos considerados para el análisis que no permiten concluir la existencia de un menor riesgo de cáncer de mama asociado a un mayor nivel de consumo. Por otra parte, considerando la existencia de estudios que sugieren un mayor riesgo de cáncer de mama asociado a ingestas elevadas de folatos, especialmente como ácido fólico35,45 y en etapas posteriores a la fortificación obligatoria de alimentos, pareciera recomendable considerar la adopción de medidas precautorias que limiten la exposición de las mujeres a ingestas elevadas de ácido fólico.

 

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Recibido el 11 de marzo de 2011, aceptado el 4 de agosto de 2011.

Correspondencia a: Dra. Cecilia Castillo L.

Clínica Avansalud Avda. Salvador 100 2° Piso Providencia, Santiago. Fono 56-2-3662000. E-mail: dracastillo@gmail.com

Conflicto de Intereses:

RICARDO UAUY

JOSEP A. TUR

Cecilia Castillo Lancellotti