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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.140 no.2 Santiago feb. 2012

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872012000200014 

Rev Med Chile 2012; 140: 236-242

CASOS CLÍNICOS

 

Linfoma marginal del bazo asociado a acidosis láctica tipo B. Caso clínico

Type B lactic acidosis associated with marginal lymphoma of the spleen. Report of one case

 

Jorge Vega1,2, María de los Ángeles Rodríguez3, Armando Peña3, Alejadro Vásquez3

1Servicio de Medicina Interna, Sección de Nefrología, Hospital Naval A. Nef, Viña del Mar, Chile.
2Departamento de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad de Valparaíso, Valparaíso, Chile.
3Servicio de Medicina Interna, Sección de Hematología, Hospital Naval A. Nef, Viña del Mar, Chile.

Correspondencia a:


Lactic acidosis in the absence of hypoxia or tissue hypoperfusion (type B) is very rare and is associated with the use of some drugs or malignancy. We report a 79-year-old woman, with a marginal non-Hodgkin's lymphoma of the spleen that was subjected to a splenectomy one year ago. She presented with unexplained tachypnea associated with pancytopenia and elevation of IgM to 10 times over the higher normal limit. Laboratory tests showed the presence of metabolic acidosis and high lactic acid levels in the absence of infection, tissue hypoxia or hypoperfusion. She was treated with sodium bicarbonate and steroids without obtaining a reduction in lactate levels. Twelve days after admission, a single dose of Rituximab quickly normalized lactate concentrations and platelet count. After the fourth dose of Rituximab, pancytopenia disappeared and IgM fell to 25% of its baseline concentration.

Key words: Acidosis, lactic; Antibodies, monoclonal, murine-derived; Lymphoma non-Hodgkin; Rituximab.


La acidosis láctica (ACL) es un trastorno frecuente en pacientes hospitalizados, particularmente en pacientes sépticos o en shock. La hipoxia e hipoperfusión tisular inducen a las células a metabolizar la glucosa en forma anaeróbica, originando un aumento en la producción de lactato1. A este tipo de ACL se lo ha llamado tipo A. Cuando no existe un impedimento aparente en la oxigenación tisular se la denomina ACL tipo B (ACLB). Esta última es infrecuente y está relacionada con medicamentos (biguanidas, antiretrovirales), alcoholismo, déficit enzimáticos hereditarios y algunas neoplasias sólidas o hematológicas con gran masa tumoral1-4.

Comunicamos el caso de una anciana que a raíz de una disnea inexplicada se descubrió la existencia de una ACLB asociada a un linfoma no Hodgkin (LNH) marginal esplénico. Pensamos que la lectura de este caso hará incorporar a los procesos linfoproliferativos en el diagnóstico diferencial de una acidosis láctica de origen no precisado.

Caso clínico

Mujer de 79 años con antecedentes de apendicectomía y colecistectomía. En mayo de 2010 consultó por fatigabilidad, baja de peso con ingesta conservada, sudoración nocturna y equimosis espontáneas, que arrastraba desde hacía un año. Al examen físico había palidez, enflaquecimiento, esplenomegalia gigante sensible que alcanzaba la línea media y alcanzaba hasta la pelvis y una masa hipogástrica mal delimitada (Figura 1). No se palpaban adenopatías. Existía anemia, trombocitopenia y linfocitosis (algunos de apariencia "velluda") (Tabla 1). Fue hospitalizada con diagnóstico presuntivo de leucemia de células velludas (tricoleucemia). Un scanner mostró esplenomegalia gigante (286 mm de longitud), adenopatías en el hilio hepático y en el fondo de saco de Douglas. El mielograma mostró hiper-plasia eritropoyética, hipoplasia granulocítica, mastocitosis (5-7%), infiltración por linfocitosmaduros (78%) y hemosiderina ausente. Una biopsia de médula ósea reveló hiperplasia de las 3 series y linfocitos pequeños CD20(+) y CD3(-). No se efectuó inmunofenotipo porque la paciente no pudo solventar su costo. El patólogo concluyó que existía un síndrome linfoproliferativo de estirpe B.


Figura 1. Imagen sagital del abdomen en tomografía computada durante la primera hospitalización. Se observa una esplenomegalia que alcanza hasta la cavidad pelviana y que es de un tamaño muy superior al hígado. En el hilio hepático existe un conglomerado de adenopatías.

Otras evaluaciones mostraron TSH elevada (10,4 uU.I./ml), alteraciones de la coagulación como: TTPK y tiempo de protrombina prolongado que no corregía con la adición de plasma fresco; factor VIII reducido y anticuerpos anticardiolipina IgM positivos (Tabla 1). La concentración de inmunoglobulina M fue 7 veces lo normal (monoclonal lambda en la inmunofijación en sangre) y la de beta 2 microglobulina estaba elevada. Los test de autoinmunidad fueron negativos con excepción del factor reumatoide. Fue esplenectomizada previa transfusión de eritrocitos y plaquetas, obteniéndose un bazo de 2.533 gramos cuya biopsia reveló acentuada hipercelularidad de la pulpa roja, tejido linfoide de la pulpa blanca atrófico constituido por linfocitos pequeños con diferenciación plasmocitoide. El 90% de las células linfoides fue CD20(+), 10%CD3(+) y 50%BCL2(+). Se concluyó que los hallazgos eran compatibles con una tricoleucemia. Fue dada de alta con prescripción de tiroxina y alopurinol. Posterior a ello la enferma no volvió a control.

Tabla 1. Exámenes de laboratorio efectuados en las 2 hospitalizaciones

Doce meses más tarde la paciente reapareció por disnea y náuseas. Al examen había palidez, taquicardia y polipnea notable. La presión arterial fue 120/70 mmHg, no había fiebre ni edema. La radiografía de tórax no mostró alteraciones que explicaran su disnea. La glicemia fue normal y había acidosis metabólica con anion gap y lactato elevados sin evidencias de hipoxemia, hipoperfusión tisular o infección sistémica (Tabla 2). El examen de orina fue normal y los hemocultivos y urocultivo negativos. Las enzimas cardiacas no fueron compatibles con un infarto al miocardio y salvo leve hiperbilirrubinemia, las pruebas hepáticas no mostraron evidencias de citolisis ni colestasia. El hemograma reveló pancitopenia, macrocitosis (VCM 108u3), cuerpos de Howell Jolly y no se visualizaron "linfocitos velludos" (Tabla 1). En esta segunda hospitalización la concentración de IgM (monoclonal) estaba elevada 10 veces lo normal, IgA e IgG estaban reducidas y existía una elevación de la uricemia, LDH y B2 microglobulina. La ecotomografía abdomino-pelviana mostró hepatomegalia homogénea con aspecto de esteatosis y adenopatías retroperitoneales. El scanner mostró un hígado de aspecto conservado de tamaño ligeramente aumentado, riñones de aspecto normal, adenopatías en hilio hepático y en el fondo de saco de Douglas (Figuras 2 y 3).


Figura 2. Imagen abdominal en tomografía computada obtenida durante la segunda hospitalización. Se observa un hígado homogéneo discretamente aumentado de tamaño con un grupo de adenopatías en su hilio. Hay ausencia del bazo (esplenectomía) y ocupación de su espacio por asas intestinales.


Figura 3. Imagen pelviana obtenida durante la segunda hospitalización. Se observa un conglomerado de adenopatías bajo el útero (líneas cruzadas) en la parte posterior de la pelvis.

Con el diagnóstico de ACLB asociada a un síndrome linfoproliferativo se indicó alopurinol, corticoides y bicarbonato de sodio endovenoso logrando aminorar la acidosis pero sin reducir las concentraciones de lactato en forma significativa (Tabla 2). Una punción medular obtuvo una muestra que se analizó con citometría de flujo. El 2% fueron células linfoides de estirpe B con expresión de antígenos CD45,CD19,CD20,CD11c,CD25 y ausencia de CD10 y CD103. Las células tenían restricción en cadenas livianas con expresión de cadenas lambda. Se concluyó que existía un linfoma marginal del bazo descartándose el diagnóstico clínico previo de tricoleucemia.

A los 12 días del ingreso se decidió administrar un anticuerpo anti-CD20 (rituximab) con el fin de reducir la masa de linfocitos B de la paciente. Para ello se administró 281 mg de rituximab (188 mg/m2), observándose una reducción progresiva de los niveles de lactato hasta su normalización y un rápido incremento en el recuento de plaquetas (Tabla 2). Posteriormente, se administró la dosis usual (375 mg/m2) en las 3 semanas siguientes. Las concentraciones de lactato persistieron normales (Tabla 2) y la concentración de IgM se redujo a un 25% del valor inicial (Tabla 1).

Tabla 2. Exámenes de laboratorio y terapia durante segunda hospitalización por acidosis láctica tipo B

Discusión

La ACLB se ha encontrado ocasionalmente en enfermos con enfermedades hematológicas malignas como: LNH (B,T,NK, anaplásicos de células grandes), leucemias linfoblásticas y mieloblásticas, mieloma múltiple, transformación leucémica de LNH y enfermedad de Hodgkin1,4-8. A junio de 2011 había 34 casos publicados de ACLB asociada a linfomas y 30 asociados a leucemias9,10. Ocasionalmente la ACLB ha sido la forma de presentación de linfomas previamente no diagnosticados y en otras, la primera manifestación de una recaída después de una quimioterapia exitosa o de un trasplante de médula ósea11. La ACLB frecuentemente se asocia a hipoglicemia511-14׳.

El LNH marginal esplénico es una variedad poco frecuente que representa menos del 2% de los linfomas, 2/3 presentan prolongaciones citoplasmáticas en los linfocitos de sangre periférica. Inmunofenotípicamente expresan CD19,CD20,CD22 y PAX5 y no expresan CD25 y CD103, lo que ayuda a diferenciarlo de la tricoleucemia15,16. En esta paciente, si se hubiera podido contar con la determinación del inmunofenotipo en la primera hospitalización, se habría conocido el tipo específico de linfoma que padecía, lo que hubiera permitido haber iniciado su terapia un año antes, evitando la complicación que motivó la comunicación de este caso. Desgraciadamente su familia no aceptó asumir el elevado gasto que dicho examen ameritaba.

El mecanismo de producción de la ACLB en estas enfermedades no está claramente comprendido1,10. Se han planteado diversas hipótesis como: alto consumo de glucosa y producción excesiva de ácido láctico por las células tumorales mediante glicolisis anaerobia, la que sobrepasaría el clearance hepático10,14,17,18; infiltración hepática y/o renal por células tumorales10; deficiencia de tiamina o riboflavina, particularmente en pacientes que están con nutrición parenteral exclusiva o utilizan metotrexato, por un trastorno en el complejo enzimático piruvato-deshidrogenasa4,19; glicolisis aumentada por sobreexpresión o expresión aberrante de enzimas glicolíticas en las células tumorales como hexoquinasas mediadas por IGF-1 o sus receptores y disfunción mitocondrial; e isquemia tisular debido a microémbolos de células neoplásicas con obstrucción de lechos vasculares4,20. Mediante el uso del PET-Scan se ha demostrado la existencia de un aumento del metabolismo de la glucosa en los sitios tumorales mediante el empleo de 2-fluro-2-deoxy-D-glucosa como trazador21. Aproximadamente, 90% de los pacientes tienen infiltración hepática por células tumorales10,22. Se han encontrado niveles elevados de IGF-1, proteína trasportadora de IGF-1 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF) asociado a la ACLB, aunque su rol en la génesis no se ha esclarecido4,10. Los niveles elevados de TNF causan una reducción en la piruvato-deshidrogenasa e inhiben el sistema de transporte de electrones, lo que resulta en aumento de los niveles de lactato. Ellos se normalizan después de reducirse los niveles de lactato a lo normal 4,21.

El clearance de lactato aproximadamente en 90% es hepático y 10% renal4 . Se han comunicado algunos casos de ACLB asociada a linfomas con compromiso tumoral hepático en pacientes con infecciones por VIH y virus C de la hepatitis17,23 y también por infiltración de los riñones por células tumorales en linfomas y leucemias20,24 .

Se ha recomendado sospechar la presencia de un linfoma frente a ACL sin que exista hipoxia especialmente cuando se asocia a hipoglicemia y también en los casos de insuficiencia hepática fulminante sin etiología conocida4,20,25 .

La ACLB asociada a linfomas tiene un mal pronóstico, más de 75% de los pacientes mueren dentro del mes de su presentación clínica y 92% durante el seguimiento5,9,22.

El bicarbonato endovenoso se utiliza como medida transitoria para mitigar los efectos de la acidosis, particularmente la fatiga respiratoria e inestabilidad hemodinámica. Sin embargo, su utilidad es limitada para corregir la acidosis y puede aumentar la generación de lactato13. En esta enferma, si bien normalizó los niveles de bicarbonato e hizo desaparecer la polipnea, no modificó significativamente los niveles de lactato. Ocasionalmente se ha usado diálisis para remover el exceso de lactato y estabilizar al paciente previo al inicio de la quimioterapia9,1. La quimioterapia sola o acompañada de rituximab o radioterapia, han sido la única forma de corregir la ACLB9,10,20,26. En esta paciente una sola dosis de rituximab (50% de la habitual) permitió suspender la administración de bicarbonato, corregir la acidosis y superar la trombocitopenia. Probablemente la destrucción masiva de células B redujo la generación excesiva de lactato. De las teorías disponibles para explicar la ACLB, en esta paciente pueden ser descartadas la infiltración parenquimatosa hepática y renal por células neoplásicas, dada la ausencia de alteraciones morfológicas y funcionales de estos órganos. La presencia de inhibidores de la coagulación y de un componente M en esta paciente son fenómenos asociados a LNH de estirpe B. También, la presencia de anticuerpos anticardiolipinas ha sido descrita en pacientes con linfomas marginales27. Las masas en hilio hepático y en la pelvis probablemente corresponden a adenopatías.

Este caso clínico es un buen ejemplo para recalcar que en el tratamiento de una acidosis metabólica es fundamental abordar directamente su etiología.

La edad media de presentación de los LNH marginales de bazo es 68 años. Suelen debutar con esplenomegalia sintomática, a veces acompañada de linfocitosis, 80% de los pacientes tienen infiltración de la médula ósea, 30% hepática y 25% adenopatías retroperitoneales. La esplenectomía es la terapia de elección ya que corrige las citopenias, alivia los síntomas y cuando ello no es suficiente se ha usado quimioterapia (fludarabina, pentostatin). En ancianos o pacientes con falla renal se ha utilizado rituximab con buenos resultados15,16,28,29.

En suma: comunicamos el caso de una paciente anciana con un linfoma marginal del bazo que desarrolló una ACLB manifestada por una intensa polipnea, 12 meses después del diagnóstico de un LNH. El uso de rituximab corrigió rápidamente el trastorno. Sugerimos descartar un proceso maligno hematológico frente a una ACL inexplicada.

 

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Recibido el 24 de junio de 2011, aceptado el 13 de septiembre de 2011.

Correspondencia a a: Dr. Jorge Vega Stieb 5 Norte 1035, Viña del Mar, Chile.

Fono: 56-32-2974237 Fax: 56-32-2970050. E-mail: jvegastieb@gmail.com

Conflicto de Intereses:

Jorge Vega

María de los Ángeles Rodríguez

Armando Peña

Alejandro Vásquez

Ming-yi WANG

Xiao-tao YE

Xiao-wen XIN