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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.138 n.7 Santiago jul. 2010

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872010000700012 

Rev Med Chile 2010; 138: 862-867

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Rol del riñón en la hipertensión sal-sensible

Role of the kidney in salt sensitive hypertension

 

LEOPOLDO ARDILES, SERGIO MEZZANO

Unidad de Inefrología, Instituto de Medicina, Universidad Austral de Chile, Valdivia, Chile.

Dirección para correspondencia


An important proportion of patients with essential hypertension are salt sensitive, defined as those who experience signifcant blood pressure changes according to the amount of salt intake. They have a disturbance in the pressure induced natriuresis mechanism and their kidneys have functional and morphological alterations con-sistent with an acquired tubulointerstitial alteration, afferent arteriole damage and alteration of peritubular capillaries. All these alterations lead to disturbances in sodium load excretion under normal pressures. There is also an associated activation of kidney vasoconstrictor/salt retaining systems and a reduction in the vasodilator/ salt eliminating mechanisms. These alterations, that originate early in life, generate a new blood pressure level, that corrects natriuresis at the expense of a sustained hypertension.

(Key words: Hypertension, renal: Kidney diseases; Natriuresis.)


El sodio, catión de la sal común, fue descubierto en 18071 y es encontrado normalmente en los alimentos en la forma de cloruro de sodio constituyendo un nutriente esencial, necesario para la mantención del volumen extracelular y la osmolaridad sérica2. Desde el inicio de la vida, y con la evolución de las especies, éstas fueron migrando progresivamente desde el agua a la tierra, surgiendo las aves y los mamíferos, entre ellos el hombre; éstos debieron desarrollar procesos adaptativos para desarrollarse en donde el agua y la sal eran difícilmente disponibles, destacando entre ellos la aparición del aparato yuxtaglomerular, el sistema renina-angiotensina-aldosterona e importantes cambios en la fsiología renal. La dieta humana que en sus orígenes era vegetariana, con un contenido de sal tan bajo como 0,7 g/día3 cambió, con el desarrollo de la agricultura para llegar a ser, en nuestros días, francamente hipersódica. La práctica de adicionar sal, en la forma de cloruro de sodio, a la comida ha sido reconocida como un fenómeno cultural inicialmente relacionado con la preservación de los alimentos alcanzando un promedio mundial de 10 gramos diarios4, cifra que excede ampliamente las necesidades fsiológicas5 y tiene un rol patogénico no sólo en la hipertensión arterial sino también en la nefrolitiasis, asma, cáncer gástrico y osteoporosis1.

La relación entre la ingesta de sal y la presión arterial ha sido estudiada y validada en numerosos estudios epidemiológicos e intervencionales que han demostrado que el promedio de presión arterial es más alto en poblaciones cuyas dietas tienen un alto contenido de sal; por su parte, los grupos humanos que todavía se alimentan con dietas pobres en sal presentan prevalencias de hipertensión arterial casi inexistentes4,6,7. Por otra parte, la sola reducción del contenido de sal en la dieta de 10 a 5 gramos diarios por 4 semanas es capaz de reducir en 5 mmHg la presión sistólica y en 2,7 mmHg la presión diastólica en individuos hipertensos8 y esta modesta variación tensional en relación con el cambio en la ingesta de sodio es mucho más evidente en aquellos sujetos que han sido catalogados como "sal sensibles"9.

Si bien la hipótesis del rol patogénico del riñón en el desarrollo de la hipertensión arterial data de los tiempos de Bright, fue sólo tras los experimentos de transmisión de HTA desde animales genéticamente hipertensos y sal-sensibles a sus controles normotensos, mediante un trasplante renal, cuando esto pudo ser afrmado con propie-dad10. Estos animales, al igual que muchos sujetos hipertensos, adolecían de un defecto en la excreción de la sal, una de las funciones renales más importantes.

Inicialmente la relación riñón-hipertensión fue planteada por la observación de una reducción de la presión arterial frente a una disminución en la ingesta de sal y a ello se sumó la frecuente presencia de hipertensión arterial en la enfermedad renal crónica. Por otra parte, los sujetos normales son capaces de recibir una dieta alta en sal sin cambiar signifcativamente su presión arterial11. Estos hechos sugieren que la hipertensión en muchos individuos podría llevar aparejado un defecto en la excreción renal de sodio12, vinculación que tuvo su ratifcación con la descripción del fenómeno de natriuresis por presión. En éste, un incremento agudo de la presión arterial es acompañado por un incremento refejo en la excreción de sodio en tanto que ascensos tensionales más permanentes pudieran requerir de un reseteo de este mecanismo13. La sensibilidad a la sal es un hecho frecuente entre los pacientes hipertensos describiéndose con una frecuencia global de 50%14 aumentando con la edad15. Independiente de su efecto sobre la presión arterial, este defecto puede asociarse a hipertrofa ventricular izquierda16 y sindrome metabólico17.

¿Cuáles son los mecanismos involucrados en este defecto? El riñón tiene la capacidad de producir una variedad de sustancias vasoactivas, incluyendo los sistemas renina-angiotensina-aldosterona, calicreína-cininas, prostaglandinas y óxido nítrico, pudiendo todos ellos afectar el manejo renal de sodio, el tono vascular y en consecuencia, la presión arterial11,18. Por tanto, el riñón podría generar HTA toda vez que se alteren los mecanismos involucrados en el balance de sodio12 a saber: reducción de la velocidad de filtración glomerular, aumento de la reabsorción proximal de sodio por mecanismos humorales o genéticos y la adquisición de un daño tubulointersticial.

Un primer hecho destacable es el hallazgo, tanto en pacientes hipertensos esenciales como en los modelos experimentales de sal-sensibilidad, de un aumento del grosor de la pared de la ar-teriola aferente19. Esta lesión vascular se asocia con una vasoconstricción cortical reduciendo el fujo plasmático renal, la velocidad de filtración glomerular y el coefciente de ultrafiltración, teniendo como resultado directo una reducción en la filtración de sodio e indirectamente un aumento en la reabsorción tubular del mismo20.

El otro hecho importante dice relación con la presencia de un leve daño tubulointersticial adquirido. En la historia natural de la HTA esencial, es posible reconocer una fase inicial en la que el sujeto sufre alzas tensionales transitorias y episódicas, dependientes de hiperactividad del sistema nervioso y del sistema renina-angiotensina, antes de llegar a la hipertensión sostenida. Así, tanto por la acción vasoconstrictora de norepinefrina como de angiotensina II pueden gestarse la transición desde esa fase episódica o lábil a una hipertensión persistente y sal-sensible21. Estos pulsos hipertensivos iniciales pueden verse muy bien reproducidos en modelos animales inducidos por la administración sistémica de catecolaminas en los que, una vez suspendida la infusión y luego de un período de wash-out se observa la presencia de hipertensión sólo cuando los animales son sometidos a dietas hipersódicas22. Los modelos animales de sal-sensibilidad muestran característicamente un leve daño tubulointersticial evidenciado por infiltración de linfocitos y macrófagos, pérdida de la integridad de los capilares peritubulares, incremento en la expresión y actividad del sistema renina-angio-tensina intrarenal, estrés oxidativo y la ya descrita remodelación de la pared de la arteriola aferente4. Este daño tubulointersticial es el producto de alteraciones en el fujo y presión capilar peritubular21, pues gran parte de la transmisión glomerular de la hipertensión sistémica que ocurre en las fases precoces o lábiles de la hipertensión esencial tiende a ser reducida gracias a la vasoconstricción de la arteriola aferente lo que resulta en su hipertrofa e isquemia anterógrada; sin embargo, este mecanismo de protección es fnalmente superado transmitiéndose el estrés tensional al glomérulo y a la vasculatura postglomerular, especialmente en la región yuxtamedular donde los capilares peritubulares reclutan miofbroblastos creándose un nuevo sitio de resistencia vascular intrarenal23.

La injuria endotelial producto de la hipertensión capilar peritubular puede afectar la producción de moléculas vasoactivas, con pérdida de actividad de la óxido nítrico sintasa (eNOS) potenciando la isquemia local24. Es así como es posible ver en las biopsias de pacientes hipertensos esenciales la reducción signifcativa en el número de capilares peritubulares, tal como se ve en los modelos animales25. Todo lo anterior resulta en una alteración del balance glomérulo-tubular el que funciona exageradamente debido a la activación de mediadores vasoconstrictores y la reducción de vasodilatadores en el tejido isquémico afectando el tono de la arteriola aferente y el manejo tubular del sodio21. Recientemente se ha reconocido además un papel de las células inmunocompetentes que forman parte del infiltrado tubulintersticial y que son productoras de angiotensina II y activadoras de stress oxidativo. Estas células serían también mediadoras del estado sal-retenedor a tal punto que su reducción mediante drogas inmunosu-presoras como el micofenolato de mofetil puede mejorar signifcativamente la sal-sensibilidad en modelos experimentales4.

Esta hipótesis fsiopatológica puede explicar la evolución natural de la hipertensión esencial con su fase inicial en la que ocurre hipertensión lábil con leve retención de sodio pero con un mecanismo de natriuresis por presión intacto; con el tiempo, las elevaciones transitorias de la presión arterial van induciendo daño capilar peritubular e infamación por acción de vasoconstrictores e inhibición de vasodilatadores lo que altera el balance glomerulotubular (Figura 1). El engrosamiento del lecho capilar peritubular altera la gradiente y afecta la natriuresis por presión. Todo lo anterior, lleva a una reducción en la excreción renal de sodio que ante una dieta hipersódica induce expansión de volumen extracelular elevándo la presión arterial y con ello la irrigación renal, mejorando así la perfusión de las zonas isquémicas renales y restaurando el mecanismo de natriuresis, pero ahora a niveles de presión arterial más alto (Figura 1). Esta hipótesis permite explicar también porqué la sal-sensibilidad va aumentando en frecuencia en los grupos etarios mayores26, porqué es más frecuente en la raza negra27, en los obesos28 y porqué pacientes con artritis reumatoide o psoriasis, que además eran hipertensos, mejoran sus cifras tensionales y los marcadores urinarios de infamación cuando son tratados con micofenolato de mofetil29.


Figura 1. Mecanismos involucrados en la patogénesis de la hipertensión sensible a la sal. la alteración de la excreción de sodio eleva la presión arterial corrigiéndose la natriuresis a expensas de niveles de presión arterial más altos. sra= sistema renina-angiotensina; scc= sis tema calicreína cininas; Pg= Prostaglandinas; no= óxido nítrico; vFG: velocidad de filtración glomerular.

Sin perjuicio de lo anterior, la investigación en sal-sensibilidad ha estado muy centrada en el estudio de los componentes del sistema renina angiotensina aldosterona olvidando un tanto la participación de los sistemas vasodilatadores y sal excretores. A este respecto, nuestro grupo ha dedicado su interés al estudio de la participación del sistema calicreína-cininas en la patogénesis de la sal-sensibilidad18, a través de estudios en modelos experimentales de daño renal, que dejan como secuela una hipertensión que sólo aparece al exponer a los animales a dietas ricas en sodio (Figura 2). Es así como hemos demostrado en la sobrecarga proteica exógena, un modelo animal de daño tubulointersticial no inmune, que en la fase de inducción de este daño se puede observar una severa reducción en la síntesis y excreción de calicreína30 la que se prolonga en el tiempo y se manifesta como hipertensión sensible a la sal. Esta alteración es corregible mediante la estimulación del sistema calicreína-cininas que se obtiene mediante una dieta rica en potasio y ese efecto benéfco se pierde con el bloqueo farmacológico del receptor B2 de cininas (Ardiles et al. Stimulation of Renal Kallikrein-Kinin System Prevents Salt-Sensitive Hypertension. Resumen presentado en Renal week ASN 2005). Estos datos son coheren tes con el planteamiento de otros autores que han observado sal-sensibilidad en animales con baja excreción de calicreína31 o genéticamente defcientes en cininógeno32 y aportan evidencias a la hipótesis que postula al sistema calicreína cininas renal como una válvula de escape frente a la sobrecarga de sal33 sugiriendo además un soporte fsiopatológico para el uso de sales de potasio en pacientes hipertensos siempre y cuando no tengan restricciones de función renal ni estén usando drogas que puedan alterar la excreción de este catión.


Figura 2. Hipertensión sal-sensible humana y su paralelo con los modelos experimentales. (NO: óxido nitroso)

Hasta el momento las evidencias apoyan el concepto de que, al menos para los sujetos hipertensos, la hipertrofa ventricular izquierda es un predic-tor potente e independiente de eventos cardíacos, cerebrovasculares y mortalidad en general y que su reducción por un tratamiento se acompaña de protección cardiovascular. Sin embargo, esto no parece ser sólo un efecto indirecto mediado por la presión arterial sino que se ha demostrado una correlación positiva entre masa ventricular izquierda y la ingesta de sal, independiente de las cifras tensionales34,35. Adicionalmente se ha descrito una mayor prevalencia de microalbuminuria en grupos con mayor ingesta de cloruro de sodio36, mayor predisposición al daño renal crónico hi-pertensivo37 y alteraciones a nivel vascular como cambios en la presión de pulso y de la elasticidad vascular o a nivel celular y tisular en que una dieta alta en sodio activa mediadores pro-infamatorios como NFkB y TNF-alfa38, incrementando la producción de superóxido39, suprimiendo la óxido nítrico sintasa40, o aumentando la actividad del sistema renina angiotensina41.

La reducción de la sal en la dieta de los hipertensos sal-sensibles puede permitir un mejor control de la presión arterial, a la vez que puede disminuir el requerimiento de medicamentos an-tihipertensivos, especialmente si se reemplaza por sales de potasio42. Considerando la alta ingesta de sal en la población Chilena y el que una reducción moderada no induce alteraciones fsiológicas, una recomendación de este tipo es perfectamente asumible por un amplio número de personas y puede tener un efecto positivo en la reducción de las cifras de morbimortalidad cardiovascular asociadas a la hipertensión. Esto puede resultar particularmente cierto si se tiene en cuenta que con el envejecimiento de la población Chilena y la epidemia de síndrome metabólico y enfermedades renales, el número de sujetos cuya presión arterial puede ser sensible a la sal es creciente.

 

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Recibido el 20 de octubre de 2009. aceptado el 26 de noviembre de 2009.

Manuscrito preparado por invitación de los editores.

Con el apoyo del Proyecto Fondecyt 1070245.

Correspondencia a: Leopoldo G. Ardiles. Laboratorio de Nefrología, Instituto de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Austral de Chile. Casilla 567. Valdivia, Chile. Fax: 56-63-633324 e-mail: leopoldoardiles@gmail.com