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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.138 n.2 Santiago feb. 2010

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872010000200014 

Rev Med Chile 2010; 138: 233-242

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Manipulación del transporte y consumo de oxígeno en la sepsis

Management of oxygen delivery and consumption during sepsis

 

TOMAS REGUEIRA, MAX ANDRESEN

Departamento de Medicina Intensiva, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago de Chile.

Dirección para correspondencia


Maintaining an adequate tissue oxygen delivery (DO) and consumption (VO) is crucial in the treatment of septic patients. A fall in V02 is associated with a higher mortality. The early recognition of shock or tissue hypo perfusion impacts on patient prognosis. In occasions, hypovolemia or important regional oxygen debts are not recognized, since macro homodynamic variables have been compensated. In this situation, the use of metabolic hypo perfusion markers such as lactate, central venous oxygen saturation and gastric goniometry, can be helpful. However, interpretation of these markers should be cautious and always considering the overall clinical status of the patient. In the initial stages of sepsis, the dependency ofV02 on DO 2predominates as histopathological mechanism of multiple organic failure. In late stages, other factors predominate as determinants of multiple organic failure and mortality, such as hyper or hypo immune response, microcirculatory alterations and cytopathic hypoxia.

Key words: Anoxia; Sepsis; Shock.


La mortalidad por sepsis continúa siendo alta1,2 y su prevalencia significativa1. Para la sepsis severa la tasa de mortalidad alcanza hasta 28-32%, mientras que en el shock séptico, ésta llega a valores de 50-60% (Tabla 1). Existe una relación directa entre el desarrollo del síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO) y mortalidad; así, pacientes sépticos con disfunción de 4 o más sistemas alcanzan mortalidades de 65%2. Los mecanismos responsables del desarrollo de SDMO durante la sepsis permanecen aún en estudio3-5. En esta revisión se discute el rol del transporte y consumo de oxígeno, y estrategias para su optimización, como aspecto fundamental en el tratamiento de enfermos sépticos.


Transporte del oxígeno (DO2)

El objetivo del sistema cardio-pulmonar es llevar el oxígeno presente en la atmósfera hasta las mitocondrias de cada célula del organismo. La presión parcial de oxígeno a nivel del mar es de aproximadamente 159 mmHg (760 mmHgxO,21), desde esta presión inicial, la cascada del oxígeno es tan abrupta, que al llegar a la mitocondria lo hace con presiones parciales de 4 a 8 mmHg (Figura 1). La hemoglobina (Hb) es el principal transportador de oxígeno en la sangre; cada gramo de Hb transporta 1,34 mi de O . El contenido arterial de oxígeno (CaO2) depende fundamentalmente de la concentración de Hb y de su saturación y puede calcularse como: CaO2 = (1,34 x Hb x (SaO2 /100)) + (0,003 x PaO2). El producto del CaO2 por el gasto cardíaco (GC) nos permite estimar el DO2: (DO2= CaO2xGC).


La saturación de Hb (SaO2) en la sangre está determinada por la curva de disociación de la Hb, que compara la PaO2 con la SaO2 (Figura 2). La curva se comporta de tal manera que bajo una SaO2 de 90%, pequeños cambios en la PaO2 se asocian a grandes cambios en la SaO2. En general una SaO2 de 50% se asocia a una PaO2de 26,6 mmHg (Figura 2).


Una vez en los tejidos, parte de las moléculas de oxígeno pasan al espacio intersticial, difundiendo libremente al espacio intracelular y a las mitocondrias, donde es utilizado como aceptor final de electrones en el complejo IV de la cadena de fosforilación oxidativa mitocondrial. La cantidad de oxígeno que se libera en cada tejido es proporcional a sus demandas metabólicas y a su capacidad de extracción, determinando una presión venosa de oxígeno (PvO2) particular para cada tejido.

Eventos hemodinámicos y metabólicos relacionados con el transporte (DO2) y consumo (VO2) de oxígeno durante la sepsis

La sepsis se caracteriza por una marcada hipovolemia efectiva, secundaria a un aumento de la permeabilidad capilar, que produce paso de volumen desde el espacio intravascular a los tejidos y a una baja significativa de las resistencias vasculares, por vasodilatación tanto arteriolar como venosa; contribuyen además a la hipovolemia la disminución de ingesta y el aumento de pérdidas insensibles. Se genera así una redistribución del flujo sanguíneo, con reducción del mismo al miocardio, músculo esquelético, estómago, duodeno e intestino y al páncreas6,7. Son también fenómenos propios de la sepsis, la obstrucción microvascular y la disfunción miocárdica; ésta se caracteriza por depresión de la contractibilidad biventricular sistólica y disminución de la distensibilidad ventricular diastólica8. Los factores mencionados, entre otros, se asocian a una caída en el DO2 sistémico y regional.

Por otro lado, la sepsis se caracteriza también por hipermetabolismo, con aumento del catabolismo proteico, de la oxidación de aminoácidos ramificados, de la síntesis de proteínas de fase aguda y de la gluconeogénesis hepática. El hipermetabolismo de la sepsis condiciona un aumento en el gasto energético y en el VO2 global9. La caída en el DO2 global y regional propia de la sepsis, asociado al aumento en el VO2 descrito, genera una deuda de oxígeno tisular. Esta deuda de oxígeno se caracteriza por una dependencia directa del VO2 al DO2, la que actuaría como un elemento central en la génesis del SDMO durante las etapas precoces de la sepsis (Figura 3).


Marcadores metabólicos de hipo-perfusión durante la sepsis

La persistencia de una deuda de oxígeno global o regional es una de las causas que favorecen el desarrollo del SDMO durante la sepsis. Desde un punto de vista clínico es fundamental en el manejo de la sepsis la capacidad de reconocer el shock y la hipoperfusión tisular precozmente. Sin embargo, pacientes con hipovolemia o deudas de oxígeno regionales persistentes pueden no ser diagnosticados correcta y oportunamente como shock, puesto que a menudo han compensado las variables macro-hemodinámicas comúnmente medidas.

Durante la última década se ha puesto énfasis en la búsqueda de marcadores más sensibles y específicos de oxigenación tisular. El uso de variables metabólicas como el lactato, la saturación venosa central de oxígeno, la tonometría gástrica, entre otros, se ha sugerido como una manera de optimizar la sensibilidad a la presencia de hipoperfusión persistentes.

a) Hiperlactacidemia

Los niveles de lactato en el plasma se correlacionan con mortalidad en los pacientes sépticos y su aclaramiento precoz se asocia a mejoría en la sobrevida10,11. La elevación de los niveles de lactato plasmáticos se ha asociado tradicionalmente a metabolismo anaeróbico por un insuficiente DO2 para los requerimientos tisulares, dato que se ha usado para identificar aquellos pacientes que pudiesen beneficiarse de una optimización de su DO2. A la fecha no existen trabajos prospectivos publicados que hayan estudiado la reanimación de pacientes sépticos usando el lactato como meta de reanimación.

Una publicación reciente sugiere que la hiperlactacidemia de la sepsis podría no ser sólo secundaria a hipoperfusión, sino también a trastornos del metabolismo celular no hipóxico12, por lo que su interpretación debe ser cautelosa, particularmente en la sepsis reanimada.

El lactato es producido en el citoplasma a partir de piruvato en una reacción mediada por la enzima lactato deshidrogenasa. Esta reacción favorece la formación de lactato, con una relación fisiológica de lactato: piruvato (L:P) de 10:1. El piruvato es el producto final de la glicólisis y normalmente entra en la mitocondria y es usado como sustrato en el ciclo de Krebs del metabolismo oxidativo. Durante períodos de bajo DO2 tisular existe bloqueo de la síntesis mitocondrial de ATP (cae la relación ATP/ ADP) y aumentan los niveles de NADH (aumenta la relación NADH/NAD). Ambos fenómenos se asocian a acumulación de piruvato por bloqueo de su metabolismo y favorecen la transformación de piruvato en lactato, aumentando la relación L:R La hipoperfusión se asocia a hiperlactacidemia con una relación L:P aumentada, alta utilización de glucosa por la vía glicolítica y baja producción de energía. Niveles elevados de la relación L:P se encuentran en pacientes con shock cardiogénico, en shock séptico refractario que requieren altas dosis de catecolaminas, pero no en pacientes o en modelos de sepsis o shock séptico estabilizados o con pH normal13. De hecho, en la sepsis reanimada, el aumento del DO2 no corrige la hiperlactacidemia14, los niveles de PO2 y ATP tisulares no están disminuidos15,16 y no parece existir producción regional de lactato hepato-esplácnica17. Visto así, el origen del lactato en la sepsis reanimada parece ser metabólico. Uno de los mecanismos meta-bólicos propuestos para explicar el aumento del lactato durante la sepsis es la activación de dos vías glicolíticas paralelas, una de las cuales provee de ATP a la bomba Na+/K+-ATPasa de membrana, y es particularmente sensible a la estimulación por catecolaminas sobre receptores B2 de membrana18. El bloqueo selectivo de la bomba Na+/K+-ATPasa muscular en forma local durante la sepsis, se asocia a inhibición en la producción de lactato, sugiriendo la participación de un componente metabólico, no asociado a hipoperfusión, en la hiperlactacidemia de la sepsis19.

b) Tonometría gástrica

La perfusión esplácnica persistentemente inadecuada se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar el SDMO20. La circulación esplácnica aparece como una zona particularmente sensible a la sepsis. Tanto los flujos principales, como la irrigación terminal de la mucosa se ven afectadas durante la sepsis, incluso con parámetros macro-hemodinámicos normales21. Reducciones de flujo mayores de 50% vuelven al VO2 de la mucosa esplácnica DO2 dependiente22. La reperfusión del intestino también produce lesión mediada por radicales libres.

El principio de la tonometría se basa en que durante los períodos de hipoperfusión se produce acumulación de CO2 en la mucosa gástrica e intestinal. El tonómetro consta de una sonda oro o nasogástrica con un balón en el extremo distal que se infla con solución salina o aire; el CO2 acumulado en la mucosa difunde fácilmente a través de la membrana del balón, igualándose las PCO2de la mucosa con la de la luz del balón. El CO2 así recogido es medido por el tonómetro (PrCO2). Un aumento en la diferencia entre del PrCO2 y PaCO2 o PeCO2 (presión parcial de CO2 espirado medido por capnografía)23 son indicadores de hipoperfusión tisular.

La tonometría gástrica ha mostrado ser un buen predictor de complicaciones y mortalidad en pacientes críticos24, en pacientes en proceso de "destete" de ventilación mecánica25, en pacientes con trauma20 e hipertensión intraabdominal26 y especialmente, en pacientes sépticos. Aun así, no ha demostrado ser útil en disminuir la mortalidad, al utilizarse como meta de reanimación.

c) Saturación venosa central de oxígeno (SvO2)

La presión parcial de oxígeno con que la sangre venosa retorna al corazón (PvO2) determina una saturación venosa de oxígeno (valores normales 65-70%). La SvO2 depende de la sumatoria de las extracciones de oxígeno individuales de cada tejido, la que depende a su vez de su metabolismo y del flujo sanguíneo regional respectivo (Figura 4). La corrección precoz de la SvO2, mediante la optimización del DO2, como objetivo terapéutico en la sepsis ha demostrado disminuir la aparición del SDMO y la mortalidad27. En contraste, la corrección tardía de la SvO2 no se ha asociado a estos beneficios28 (ver más adelante).


Optimización e interpretación del DO2 y VO2en la sepsis

Durante la década 1980-89, y hasta la fecha, la optimización del DO2 ha sido la variable de mayor relevancia en el manejo de los enfermos sépticos. Shoemaker fue uno de los pioneros en el estudio de la deuda de oxígeno como factor determinante de mortalidad y SDMO29,30. Estudiando enfermos quirúrgicos de alto riesgo observó que durante el período operatorio y postoperatorio de estos pacientes existía frecuentemente una deuda de oxígeno estimada como la diferencia entre el consumo esperado y el medido, y que esta deuda se correlacionaba a mortalidad y aparición de falla de órganos. Observó también que mientras mayor fuera el tiempo que permaneciera el paciente en deuda, mayor era su riesgo de desarrollar complicaciones30. Posteriormente, este mismo autor estudió aleatoriamente en forma prospectiva pacientes quirúrgicos de alto riesgo a manejo estándar o a un grupo cuyo objetivo fue la optimización macro-hemodinámica pre-operatoria que se caracterizaba por un GC > 4,5 L/min·m2, un DO2 > 600 ml/min·m2, unVO2 > 170 ml/min·m2. Los pacientes del grupo intervenido presentaron una disminución de su mortalidad, de las complicaciones y de la estadía en la unidad de cuidados intensivos (UCI)29. También en la década 1980-89, otros grupos estudiaron la existencia de deuda de oxígeno en la sepsis y el shock séptico y observaron su relevancia en el desarrollo de complicaciones. Los grupos de Astiz y Kaufman31,32 mostraron que, efectivamente en pacientes con shock séptico hiperdinámico, el aumento del DO2 se asociaba a aumento significativo del VO2 y a descenso en los niveles de lactato, sugiriendo que el consumo de oxígeno en la sepsis estaba limitado por una perfusión limitada, estos grupos postularon que el concepto de deuda de oxígeno se empleaba también en la sepsis. Por otro lado, Gilbert y cols14 mostraron que sólo los pacientes con hiperlactacidemia respondían aumentando su VO2 frente al uso de coloides o transfusiones para aumentar el DO2 y que el VO2 aumentaba también con el uso de dopamina o dobutamina independientemente de la presencia de hiperlactacidemia; sugiérese por tanto, que las drogas catecolaminérgicas tienen un efecto directo sobre el metabolismo oxidativo y que el VO2 de los pacientes sépticos puede cambiar también en relación a maniobras terapéuticas como las drogas vasoactivas (efecto termogénico). Se colige, entonces, que la base fisiopatológica central del SDMO se funda en la persistencia de deuda de oxígeno que presentan los pacientes críticos sépticos, sosteniéndose así la práctica generalizada de aumentar u optimizar el DO2 como eje de la prevención y tratamiento de SDMO.

En la década 1990-99, varios estudios prospectivos buscaron determinar si la optimización del DO2 disminuía la incidencia de SDMO y su mortalidad. Uno de los primeros trabajos es de Reinhart33, quien aumentó significativamente el DO2 en pacientes críticos, lo cual se asoció a un aumento de sólo 10% en el VO2 y este cambio fue similar tanto en sobrevivientes, como en fallecidos ("no-sobrevivientes"). Reinhart atribuyó el escaso impacto al adecuado soporte entregado a los pacientes previo a la intervención. Gattinoni28, en 1995, publicó un estudio prospectivo, multi-céntrico, en el cual distribuyó aleatoriamente 762 pacientes críticos, con menos de 48 horas de UCI, a tres grupos. El primero a un índice cardíaco "normal" entre 2,5 y 3 L/min·m2, el segundo a un índice cardíaco "supra-normal" sobre 4,5 L/ min·m2 y a un tercer grupo, a normalizar su SvO2a valores mayores o iguales de 70%. El estudio no mostró diferencias significativas en mortalidad intra UCI ni a los 6 meses post alta. Otro estudio, de Hayes34, sometió aleatoriamente 109 pacientes críticos a reanimación estándar o a reanimación supra-máxima, mediante el uso de volumen y dobutamina, con objetivos hemodinámicos de IC > 4,5 L/min·m2, DO2 > 600 ml/min·m2 y un VO2 > 170 ml/min·m2. Hayes observó que a pesar de un significativo aumento en el DO2 en grupo intervenido, el VO2 no fue diferente entre los dos grupos y aun más, la mortalidad intra-hospitalaria fue significativamente mayor en el grupo intervenido (56% vs 34%, p = 0,04), sugiriendo que el empleo de una reanimación supra-máxima pudiese ser incluso deletéreo.

La optimización del DO2 a niveles supra-nor-males también fue estudiada en forma específica en pacientes con sepsis y shock séptico. Inicialmente, Tuchschmidt35, en el año 1992 distribuyó aleatoriamente 51 pacientes en shock séptico con hiperlactacidemia a tratamiento estándar (IC ≥ 3 L/min·m2) o a reanimación supra-máxima (IC ≥ 6 L/min·m2). El grupo intervenido mostró una tendencia no significativa hacia una mejoría en la sobrevida (50% vs 72%, p = 0,14) y a una disminución del tiempo de estadía en UCI. Sin embargo, en 1999 el grupo español encabezado por Inmaculada Alia36 trató aleatoriamente a 63 pacientes con sepsis severa y shock séptico a reanimación estándar o supra-normal (DO2 > 600 ml/min·m2). En este estudio sólo 9/31 pacientes en el grupo intervenido lograron efectivamente un DO2 > 600 ml/min·m2, no logrando establecer diferencias significativas entre los grupos en DO2. Tanto el VO2, como la mortalidad y el número de disfunciones de órganos fueron similares y sin diferencias entre los grupos.

Los estudios presentados, tanto en enfermos críticos generales como en pacientes sépticos comparten algunas características: Todos fallan en demostrar que el uso de una meta de reanimación basada en aumentar el transporte de oxígeno a valores supra-fisiológicos mejore la sobrevida de los pacientes. Todos fueron realizados en pacientes que ya llevaban hasta 48 horas en UCI y todos, salvo el grupo que se observó contra SvO2 en el trabajo de Gattinoni, carecen de metas de reanimación que integren variables metabólicas además de las puramente hemodinámicas.

En el año 2001, Rivers27 recogió la experiencia anterior y distribuyó en forma aleatoria precozmente 263 pacientes con sepsis severa en la unidad de urgencias a reanimación estándar versus reanimación agresiva, estrategia basada fundamentalmente en la corrección de los valores de SvO2, mediante el uso de volumen, glóbulos rojos y dobutamina. Efectivamente el grupo intervenido en el estudio de Rivers recibió durante las primeras 6 horas más volumen (3500 ml vs 4981 ml), más transfusiones (18,5% vs 64,1%) y ocupó más dobutamina (0,8% vs 13%). La intervención se asoció efectivamente a mayores valores de SvO2durante las primeras 72 horas, menores valores de lactato y mejor pH. El grupo intervenido tuvo una significativa disminución en la aparición de falla multiorgánica y en la mortalidad hospitalaria (30,5% vs 46,5%, p = 0,009).

El estudio de Rivers, y su comparación con los trabajos anteriores, permitió el replanteamiento de varios postulados en el tema de la manipulación del DO2 y VO2 en los pacientes sépticos. En primer lugar, pareciera que se pueden distinguir dos fases o tiempos en la génesis del SDMO y la mortalidad asociada a éste en los pacientes sépticos. Una primera fase precoz dependiente del transporte de oxígeno, en la cual la optimización del DO2 para mantener una SvO2 adecuada, vale decir un DO2suficiente para evitar entrar en la zona de aumento de extracción o franca anaerobiosis, parece ser clave en la prevención del desarrollo del SDMO. En esta primera fase, el VO2 es dependiente del DO2 y todos los esfuerzos deben estar destinados a aumentar el DO2 mediante el uso de volumen, transfusiones y/o inótropos, para asegurar el VO2tisular. Sin embargo, de acuerdo a los estudios de Reinhart33, Gattinoni28 y Hayes34 la reanimación tardía de la sepsis no se beneficia de la optimización agresiva del DO2, lo que sugiere la existencia de una segunda fase fisiopatológica en la sepsis, en la cual la optimización del DO2 ya no es capaz de soslayar los daños establecidos en las primeras horas de la sepsis y otros mecanismos patogénicos, no dependientes de variables macro-hemodinámicas de DO2, participan con mayor preponderancia en la génesis del SDMO.

Varios estudios han mostrado que otros factores, distintos al DO2 y VO2, participan en la génesis del SDMO durante la sepsis y que su manipulación individual o conjunta podría mejorar el pronóstico de esta patología. Entre estos se encuentran la respuesta inmune exacerbada37,38 y la posterior inmunosupresión39, los trastornos pro-trombóticos40 y microcirculatorios41, la disfunción mitocondrial o hipoxia citopática42, el estrés oxidativo43, la hipertensión intraabdominal44, entre otros.

Rol de la disfunción mitocondrial en el desarrollo del SDMO

Evidencias crecientes sugieren que la disfunción mitocondrial tiene un rol central en el SDMO propio de la sepsis45-47. La ausencia de muerte celular significativa en la mayoría de los órganos disfuncionantes39,48, a excepción del sistema inmune y del epitelio gastrointestinal; la recuperabilidad funcional de los órganos; y la presencia de presiones tisulares de oxígeno normales o incluso elevadas en aquellos órganos disfuncionantes49"54, sugieren una disfunción metabólico-celular por sobre una deuda persistente de oxígeno tisular en la sepsis reanimada.

Varios mecanismos participan en la génesis de la disfunción mitocondrial en la sepsis, entre estos destacan: 1) Reducción en la disponibilidad de sustratos como piruvato por bloqueo de la piruvato deshidrogenasa55,56, o de NADH por consumo por parte de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP-1 )57,58; 2) Inhibición directa de los complejos de la cadena de fosforilación oxidativa secundaria a stress oxidativo43,59,60; 3) Disminución en el contenido celular mitocondrial46; 4) Aumento en la permeabilidad mitocondrial, ya sea por aumento en la expresión de proteínas desacopladoras o del poro de transición de permeabilidad mitocondrial, ambos fenómenos que se asocian a pérdida del gradiente mitocondrial, caída en la síntesis de ATP y activación de vías de apoptosis.

Efectos deletéreos de la hiper-reanimación

Como se ha discutido, el DO2 depende fundamentalmente del GC y del CaO2, la optimización del DO2 en la sepsis implica principalmente el uso de volumen, transfusiones e inótropos, y en la disminución del VO2 mediante el uso de sedación y, si es necesario, ventilación mecánica. El uso de volumen en la sepsis es el tratamiento fundamental para corregir la hipoperfusión global y mejorar el pronóstico de los enfermos, cuando se aporta precozmente y en el contexto de hipoperfusión global (SvO2 < 70%, lactato > 2,5 mmol/l)27. Sin embargo, la optimización del DO2 en la sepsis ya reanimada o estabilizada es de limitado valor terapéutico28. Continuar usando grandes cantidades de volumen en pacientes que ya no se benefician de un mayor DO2, lleva a balances hídricos positivos y a mayor edema. Estudios recientes han demostrado que balances hídricos positivos persistentes se correlacionan con más intensa disfunción multiorgánica y con peor pronóstico2,6-167. Esto ha sido demostrado para pacientes críticos en general63: sépticos2,67, traumatizados68, quemados64 y con síndrome de distress respiratorio agudo61,62,65. Así también, balances hídricos positivos se asocian al desarrollo de hipertensión intraabdominal y síndrome compartimental del abdomen68.

Conclusiones

El conocimiento de la relación VO2/DO2 es fundamental en el manejo de los enfermos críticos, y en particular de aquellos sépticos. La caída en el VO2 se relaciona a aumento en la mortalidad de los pacientes sépticos69, por lo que asegurar un DO2suficiente para mantener el VO2 tisular mejora el pronóstico de los enfermos. La dependencia VO2 al DO2 predomina en las etapas iniciales de la sepsis como mecanismos fisiopatológico del SDMO. En etapas posteriores parecen predominar otros factores, como la respuesta hiper- e hipo-inmune, los trastornos microcirculatorios, la hipoxia citopática, entre otros, como determinantes de falla multiorgánica y mortalidad.

 

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Para la presente revisión no se utilizaron fondos concursables ni académicos.

Recibido el 27 de mayo de 2009, aceptado el 1 de septiembre de 2009.

Correspondencia a: Dr. Tomás Regueira. Marcoleta 367, Santiago. Hospital Clínico Universidad Católica de Chile, UPC Médica, 4o piso. Tel: 3543265, Fax: 3543307 E-mail: regueira@med.puc.cl