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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.137 n.11 Santiago nov. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009001100002 

Rev Méd Chile 2009; 137: 1417-1426

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Comparación del efecto de la terapia prolongada con antipsicóticos atípicos o convencionales en la incidencia de diabetes mellitus 2. Revisión sistemática y metaanálisis

Risk of type 2 diabetes mellitus among users of atypical antipsychotic drugs or conventional treatment. Systematic review

 

Jorge Sapunar Z1,2,3, Sergio Muñoz N3, Tatiana Vásquez A2.

1Unidad de Endocrinología, 2Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de La Frontera. 3Centro de Excelencia CIGES, Facultad de Medicina, Universidad de La Frontera. Temuco, Chile.

Dirección para correspondencia


Atypical antipsychotic drugs have less extra pyramidal side effects and are more effective to control the clinical manifestations of schizophrenia. However, their use may be associated to a higher incidence of weight gain, dyslipidemia, metabolic syndrome, glucose intolerance and type 2 diabetes mellitus. We performed a systematic literature search to evaluate the risk of type 2 diabetes mellitus incidence associated to the use of atypical antipsychotic drugs, compared to conventional treatment. If users of all types of atypical antipsychotic drugs are compared with users of conventional treatment, no significant differences in the incidence of type 2 diabetes mellitus were observed. If individual drugs are evaluated, clozapine and risperidone are associated with a higher risk of diabetes than haloperidol. Quetiapine is associated with a lower risk of diabetes than conventional treatment. The quality of the evidence found was low; therefore, new studies should been performed.

(Key words: Antipsychotic agents; Aripiprazole; Diabetes mellitus; Clozapine; Olanzapine; Quetiapine; Risperidone; Ziprasidone; Zotepine)


Los antipsicóticos atípicos son un grupo de efectos adversos extrapiramldales respecto a los fármacos introducidos sucesivamente para el llamados antipsicóticos convencionales. También tratamiento de enfermedades psiquiátricas cróni- tendrían una mayor efectividad en controlar las cas, en consideración a una menor frecuencia de manifestaciones clínicas de la esquizofrenia. Son considerados antipsicóticos atípicos: clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, zotepina, ziprasidona y aripiprazol, en tanto que clorpromazina, tioridazina, haloperidol, pimozida, trifluoperazina, tlotlxeno, flupentixol y flufenazina son ejemplos de antlpslcótlcos convencionales1,2. A pesar de la mejoría en la calidad de vida de los pacientes con enfermedades psiquiátricas crónicas relacionadas con el cambio a esquemas terapéuticos con antipsicóticos atípicos, se han comunicado evidencias, no siempre de buena calidad, asociando el uso de estos fármacos con aumento ponderal3,4, resistencia insulínica5-9, dislipidemia10,11, mayor prevalencia de síndrome metabólico, intolerancia a los hidratos de carbono y diabetes mellitus 211-29 y el desarrollo de complicaciones agudas de la diabetes mellitus30.

La mayor parte de los efectos adversos meta-bólicos de los antipsicóticos atípicos fueron observados en pacientes con esquizofrenia, enfermedad con una mortalidad asociada que duplica la mortalidad general1. Susce y cois reportaron, en un estudio de corte transversal, que el riesgo de obesidad y diabetes mellitus en pacientes con enfermedades mentales crónicas, principalmente esquizofrenia, duplicaba al de la población general31. Subramaniam y cois encontraron que la prevalencia de intolerancia a los hidratos de carbono y diabetes mellitus en pacientes con esquizofrenia, sin tratamiento con antipsicóticos atípicos, fue 30,9% y 16%, respectivamente. Estas cifras superan largamente las observadas en la población general donde se hizo el estudio32.

Debido a la asociación que tienen la esquizofrenia y otras enfermedades psiquiátricas crónicas con trastornos cardiometabólicos, el valor que tienen los reportes de casos clínicos y estudios de corte transversal para asociar el uso de antipsicóticos atípicos con estos desenlaces es limitado. Algunos estudios han investigado la incidencia de diabetes mellitus 2 asociada al uso de antipsicóticos atípicos en comparación con la observada en pacientes sin tratamiento o con antipsicóticos convencionales, pero su calidad metodológica en general es baja y sus resultados contradictorios33-44.

El propósito de esta revisión sistemática es obtener la mejor evidencia disponible que permita conocer el riesgo de diabetes mellitus 2 incidente asociada al uso de antipsicóticos atípicos en comparación con el tratamiento convencional, en pacientes con enfermedades psiquiátricas crónicas.

Material y método

Realizamos una revisión sistemática de la literatura buscando estudios que compararan la incidencia de diabetes mellitus 2 en pacientes en tratamiento con antipsicóticos atípicos con la observada en pacientes recibiendo antipsicóticos convencionales. Se realizó una búsqueda computarizada por MEDLINE utilizando la estrategia: [atypical antipsychotics] OR clozapine OR olanzapine OR risperidone OR quetiapine OR aripiprazoie AND diabetes mellitus. Adicionalmente realizamos una búsqueda manual de las referencias bibliográficas de los estudios originales.

Se consideraron elegibles revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados y estudios observacionales de asociación.

Se seleccionaron para la extracción de datos y análisis aquellos estudios elegibles que incluyeran sólo pacientes sin diabetes mellitus previo a la exposición y en que el desenlace diabetes mellitus 2 incidente fuera definido explícitamente. Fue también criterio de selección que el estudio original estableciera un período mínimo de observación para atribuir el evento diabetes mellitus 2 incidente a la exposición evaluada. En todos los estudios seleccionados la condición de diabético fue establecida por el registro consultado o por estar recibiendo terapia para la enfermedad (hipo-glicemiantes orales, insulina). En la mayor parte de los estudios se consideró que la diabetes mellitus incidente era atribuible a la terapia evaluada con al menos 2 meses de exposición.

La calidad de los estudios fue expresada de acuerdo a la escala de Oxford )Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence, May 2001), considerando además la calidad de la fuente de obtención de datos de los pacientes y de la definición de diabetes mellitus, el tiempo requerido para atribuir a la exposición el desenlace y el reporte de otras exposiciones o variables de control como edad, género, estado nutricional y antecedentes familiares de diabetes mellitus.

Dos de los autores revisaron los estudios elegibles obtenidos en MEDLINE excluyendo aquellos que no cumplían con los criterios de selección y evaluando su calidad. De cada estudio original se obtuvo el número de eventos reportados con la exposición evaluada (antipsicóticos atípicos) y con los comparadores. El análisis de los datos se realizó mediante los programa Rev-Man 4.2 (Cochrane Iniciative) y STATA 10.0 (STATA Corp.) El riesgo del desenlace estudiado fue expresado como odds ratio (OR) en consideración a la debilidad de la evidencia disponible. La homogeneidad de los estudios originales fue expresada mediante valor p en un modelo de efectos aleatorios y la consistencia del análisis por I2 de Higgins.

La sensibilidad de los métodos estadísticos utilizados se evaluó comparando la magnitud de efecto utilizando OR o RR y comparando la homogeneidad mediante efectos fijos o aleatorios.

Resultados

Mediante la estrategia de búsqueda explicitada encontramos 2.492 citas bibliográficas en MEDLINE, de las cuales 31 cumplían con los criterios de selección. Al revisar los artículos en extenso, sólo 12 de ellos fueron considerados para el análisis. No encontramos estudios que cumplieran con los criterios de selección y que evaluaran los antipsi-cóticos atípicos zotepina, ziprasidona y aripiprazol.

En la Tabla 1 se presentan los 19 artículos excluidos y la razón de su exclusión11-29. En algunos casos en lugar de la diabetes mellitus 2 se consideraron como desenlaces síndrome metabólico o intolerancia a los hidratos de carbono, en otros no hubo comparador o se compararon antipsicóticos atípicos entre sí.


La Tabla 2 muestra los 12 estudios incluidos en el análisis33-44. Se trata de un metaanálisis que incluyó ensayos clínicos que reportaron la diabetes mellitus 2 como efecto adverso, un ensayo clínico aleatorizado que comparó olanzapina con amisulpiride43, un estudio de casos y controles anidado en una cohorte39, un estudio de corte transversal44 y 8 cohortes retrospectivas. En todos los estudios las definiciones de diabetes mellitus 2 prevalente e incidente fueron poco sensibles y en el caso de los estudios de cohortes la fuente de información fue principalmente registros farmacéuticos. El metaanálisis no reportó pruebas estadísticas de homogeneidad ni consistencia.


En la Figura 1, al comparar 62.903 usuarios de antipsicóticos atípicos con 36.383 usuarios de antipsicóticos convencionales, no encontramos diferencias significativas en el riesgo de diabetes mellitus 2 incidente (OR 1,02 IC 95% 0,97 a 1,07 p 0,42). Al analizar por separado cada antipsicótlco atípico (Figuras 2, 3, 4 y 5), la clozapina exhibió una tendencia no significativa a un mayor riesgo de diabetes mellitus 2 incidente (OR 1,30 IC 0,91 a 1,86), en tanto que el uso de quetiapina se asoció con menor riesgo que el de los antipsicóticos convencionales (OR 0,54 IC 95% 0,41 a0,69p<0,001).

 


Figura 1. Magnitud del riesgo de diabetes mellitus 2 incidente, expresado como OR, en sujetos en tratamiento con antipsicóticos atípicos en relación con antipsicóticos convencionales.
 
Figura 2. Magnitud del riesgo de diabetes mellitus 2 incidente, expresado como OR, en sujetos en tratamiento con clozapina en relación con antipsicóticos convencionales.
 
Figura 3. Magnitud del riesgo de diabetes mellitus 2 incidente, expresado como OR, en sujetos en tratamiento con olanzapina en relación con antipsicóticos convencionales.
 
Figura 4. Magnitud del riesgo de diabetes mellitus 2 incidente, expresado como OR, en sujetos en tratamiento con risperidona en relación con antipsicóticos convencionales.
 
Figura 5. Magnitud del riesgo de diabetes mellitus 2 incidente, expresado como OR, en sujetos en tratamiento con quetiapina en relación con antipsicóticos convencionales.

Al comparar los antipsicóticos atípicos con algunos antipsicóticos convencionales encontramos que el uso de clozapina se asoció con aumento significativo del riesgo de diabetes mellitus 2 incidente en relación al de haloperidol (Figura 6), efecto que también se observó con risperidona pero en menor magnitud (Figura 7). El resto de las comparaciones (quetiapina vs haloperidol, antipsicóticos atípicos versus tioridazina, amisulpiride, flufenazina o placebo) se fundamentan en datos sólo de un estudio original en cada caso. Sólo fue significativa la reducción en el riesgo de diabetes mellitus 2 incidente de la quetiapina en relación al haloperidol (OR 0,6 IC 95% 0,42 a 0,86).


Figura 6. Magnitud del riesgo de diabetes mellitus 2 incidente, expresado como OR, en sujetos en tratamiento con clozapina en relación con haloperidol.
Figura 7. Magnitud del riesgo de diabetes mellitus 2 incidente, expresado como OR, en sujetos en tratamiento con risperidona en relación con haloperidol.

Discusión

Hace más de 40 años ya se había descrito que tratamientos prolongados con fenotiazinas de baja potencia se asociaban con aumento ponderal. A partir de la década de los noventa y con la incorporación de los antipsicóticos atípicos como fármacos de primera línea en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas crónicas, este problema clínico adquirió importancia epidemiológica2. Sin embargo estudios poblacionales también han encontrado que la obesidad es más frecuente entre los pacientes con esquizofrenia y otras enfermedades psiquiátricas crónicas que la población general, independientemente de su tratamiento1,31.

Existen estudios en animales y humanos que sugieren que la administración de antipsicóticos atípicos inducen hiperfagia y disminuyen la saciedad. Sólo ziprasidona y aripiprazol no son agonistas de receptores 5HTla y D2, vinculados al control del apetito1,2.

Fos efectos metabólicos de los antipsicóticos atípicos también han sido evaluados, destacando hiperinsulinismo y resistencia a la insulina demostradas con clozapina y olanzapina9,10. Chiu reportó que olanzapina reducía la respuesta insulínica a la hiperglicemia, sugiriendo que este fármaco también afectaba la función de las células 13 . Hallazgos de significado incierto son una menor activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales y aumento en los niveles de leptina con pérdida de la correlación entre los niveles de esta citoquina y el IMC1,2.

El efecto ponderal de los antipsicóticos atípicos en una población usuaria con riesgo cardio-metabólico aumentado, ya sea por efectos en el apetito o en la sensibilidad a la insulina necesariamente lleva a considerar un riesgo aumentado de diabetes mellitus 2. Existen múltiples reportes de casos clínicos de diabetes mellitus 2 incidente o agravamiento de diabetes mellitus prevalente con clozapina y olanzapina principalmente y con menor frecuencia para risperidona, quetiapina y ziprasidona1,17-19,23. Al seguir por 5 y 10 años una gran serie clínica de usuarios de clozapina se reportó una frecuencia de hiperglicemia de ayuno (>126 mg/dl) de 36,6% y 43%, respectivamente15-16.

El aumento en la incidencia de diabetes mellitus 2 asociado al uso de antipsicóticos atípicos es un efecto no deseado del tratamiento, por lo que en un ensayo clínico controlado sólo podría ser considerado como desenlace secundario o reportado como efecto adverso. Otra posibilidad es considerarla como una variable de respuesta en un estudio observacional de cohortes, diseño en que sería fundamental excluir de la mejor forma posible la diabetes mellitus prevalente y considerar variables de control que afecten el riesgo de diabetes mellitus incidente. Todos estos hechos permitían anticipar que la calidad de la evidencia disponible para responder la pregunta de búsqueda no sería óptima.

Once de los 12 estudios incluidos en nuestro análisis tenían un puntaje 4 en la escala de Oxford y todos utilizaron criterios para definir diabetes mellitus poco satisfactorios (uso de hipoglicemiantes orales o insulina, autorreporte, diagnóstico en la ficha clínica). En las 8 cohortes retrospectivas analizadas la fuente de información fueron registros de prescripción de fármacos y fichas clínicas de centros de salud. La única revisión sistemática disponible no reportó pruebas estadísticas para describir la homogeneidad de sus resultados.

Con todas estas limitaciones podemos concluir que el uso de clozapina se asoció con un importante aumento del riesgo de diabetes mellitus 2 incidente en comparación con el uso de haloperidol, efecto que también mostró risperidona pero en menor cuantía. El uso de quetiapina se asoció con un menor riesgo de diabetes mellitus incidente que el uso de antipsicóticos convencionales.

Es necesario diseñar mejores estudios para contestar la pregunta de búsqueda y que permitan identificar pacientes en riesgo de desarrollar la complicación.

Agradecimientos

Queremos agradecer la valiosa cooperación de la Sra. Cristina Miranda, del Centro Saval Temuco en la obtención de las referencias bibliográficas para el estudio.

 

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Recibido el 9 de abril, 2009. Aprobado el 6 de octubre, 2009.

Correspondencia a: Dr. Jorge Sapunar Zenteno. Antumalal 01024, Temuco, Chile. E mail: jsapunar@ufro.cl