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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.137 n.10 Santiago oct. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009001000015 

Rev Méd Chile 2009; 137: 1375-1384

Artículo de Revisión

 

Fisiopatología de la retinopatía y nefropatía diabéticas

Pathophysiology of diabetic retinopathy and nephropathy

 

Pablo Olmos1, Andrea Araya-Del-Pinoa, Cristián González3, Pablo Laso3, Verónica Irribarra1, Lorena Rubiob.

1Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago de Chile.
aInternos de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
bBioquímica, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Dirección para correspondencia


Despite the availability of multiple therapeutic approaches, diabetes mellitus with chronic hyperglycemia remains as the main cause of new cases of blindness and chronic renal failure in the western hemisphere. We herein review the molecular mechanisms by which chronic hyperglycemia causes retinopathy and nephropathy in type I and type 2 diabetic patients. Diabetic retinopathy develops silently along years or decades, producing symptoms only in its very ¡ate stages. Its slow development starts with the activation of aldose reducíase, shortly followed by the destruction of the retinal pericyte cells, and ends in sudden blindness when vitreous hemorrhage ensues. Nephropathy, on the other hand, centers its pathophysiology in the mesangial cell, that starts as a modified smooth-muscle cell, and turns itself into a myo-fibroblast, produces such amounts of cytoplasm and extracellular protein that strangulates the glomerular capillaries and causes renal failure. After a detailed review of the molecular mechanisms of the aforementioned complications, we conclude that, apart from directing our attention to the emerging medications that are being developed to block these molecular pathways, we should never abandon the struggle for improving the glycemic control of our diabetic patients.

(Key words: Diabetes mellitus; Diabetic nephropathy; Diabetic retinopathy).


 

Al despuntar el siglo 21, se desencadenó la "Epidemia Global de Diabetes", un fenómeno relacionado particularmente con la diabetes mellitus tipo 2 (no-insulinodependiente), y que está teniendo lugar tanto en países desarrollados como en desarrollo1. En consecuencia, se estima que la prevalencia mundial de diabetes tipo 2 aumente desde los 171 millones que había en el año 2000, a una cifra de al menos 366 millones el año 20302. A pesar que en la actualidad disponemos de una gran variedad de herramientas de tratamiento efectivas para la diabetes tipo 2, las así llamadas "complicaciones microvasculares" (retinopatía y nefropatía) son responsables directas de la morbilidad más frecuente asociada a la diabetes tipo 2. En efecto, en el hemisferio occidental, la retinopatía diabética es la causa más común de nuevos casos de ceguera en adultos en edad de trabajar (20-74 años), y la nefropatía diabética es la causa individual más frecuente de insuficiencia renal terminal3.

En los pocos años de este siglo, han ocurrido importantes avances en la fisiopatología de las complicaciones micro vasculares de la diabetes. Como estos avances están ya teniendo impacto en las metas de control metabólico y en el desarrollo de nuevos medicamentos, resulta de capital importancia que médicos de todas las especialidades estén familiarizados con los mecanismos patogénicos que detallaremos a continuación.

Fenómeno universal: glicosilación de proteínas

El año 1912, Maillard fue el primero en reportar la formación de substancias de color marrón por la reacción no-enzimática entre azúcares y aminoácidos. Maillard denominó "melanoidinas" a los productos finales, los que adquirieron gran importancia en la industria alimentaria, ya que se ha llegado a demostrar que estas melanoidinas constituyen un componente esencial de los colores, olores, sabores y texturas de muchas comidas, incluyendo el conocido "manjar blanco" (dulce de leche)4. Esta "reacción de Maillard' (sinónimo de glicosilación) no sólo ocurre en nuestras cocinas, sino que, como demostraron en 1981 Monnier y CeramP, también tiene lugar en el cuerpo humano, donde después de décadas llevan a la síntesis de proteínas irreversiblemente glicosiladas similares a las melanoidinas, denominadas "Productos de Glicosilación Avanzada" (AGE, por sus siglas en inglés).

En la actualidad se sabe que los AGE se forman en personas diabéticas (y en mucho menor medida en no diabéticas con la edad avanzada) en presencia de hiperglicemia crónica, y pueden acumularse en proteínas de larga vida, como en el cristalino del ojo, en el colágeno de las membranas básales de los capilares retínales y glomerulares, y también en el componente proteico de la mielina en el sistema nervioso periférico.

La Figura 1 muestra que la glicosilación de proteínas puede dividirse en tres fases: iniciación, propagación y AGE.


La iniciación va desde la formación de la base de Schiff hasta el producto Amadori. En esta fase, la glucosa reacciona con los residuos epsilónámino (—NH3+) del aminoácido Usina, que asoman sobre la superficie de toda proteína. Se forma una base de Schiff, que es un conjugado de glucosa y proteína. Si la hiperglicemia persiste, en el curso de horas ésta se transforma en un "Producto Amadori", que es más estable. Un ejemplo de producto Amadori es la hemoglobina glicosilada, donde la glucosa se combina con la globina, que es el componente proteico de la hemoglobina del glóbulo rojo". Dependiendo de si la hiperglicemia que lo causó se corrige o no, el producto Amadori tiene dos destinos. Si la glice-mia se normaliza, entonces éste se desglicosila, desprendiendo una molécula de proteína sin daño alguno. Sin embargo, la glucosa desprendida del producto Amadori no vuelve a ser glucosa, sino que se transforma en radicales libres violentamente oxidantes7 (ver más adelante). En segundo lugar, si la hipergücemia que generó el producto Amadori persistiera por años, entonces éste no se desglicosilaría, sino que sufriría nuevas reacciones oxidantes que veremos en la siguiente fase.

La fase de propagación parte con la formación de los dicarbonilos oxidantes (observe que no van unidos a una proteína) glioxal y de 3-deoxigluco-sona, que son producto de la desglicosilación de parte del producto Amadori, y que son potentes agentes glicantes, capaces de catalizar nuevas reacciones de unión de glucosa a proteínas. En esta fase ocurren varias reacciones de glicooxida-ción proteica, todas ellas tendientes a formar productos de glicosilación que, como están unidos a una sola proteína, no forman puente entre dos de ellas (pirralina y N-carboximetil-lisina). Observe que la N-carboximetil-lisina puede formarse tanto a partir de la combinación de glioxal con proteína, como a partir de la acción oxidativa del glioxal y otros radicales libres sobre el producto Amadori que ha persistido de la fase anterior7.

La fase de AGE comienza -insistimos, en presencia de hiperglicemia persistente por años- precisamente con la unión de la pirralina y de la N-carboximetil-lisina con una segunda proteína, formando 'AGE no-fluorescentes pero que forman puente", llamados "puente DOLD" y "puente GOLD". Al formarse estos puentes, se alteran irreversiblemente las estructuras terciaria y cuaternaria de las proteínas7,9.

Los puentes DOLD y GOLD no son los únicos AGE que se forman luego de décadas de hiperglicemia. También se generan AGE que forman puentes entre la lisina de una proteína con la arginina de otra. Entre ellos están "puente Gluco-sespano" y el "puente Pentosidina". Este último es además fluorescente, ya que emite luz visible al ser iluminado con luz ultravioleta.

¿Cuál es el destino de los AGEs en las personas diabéticas? En el cristalino del ojo, las proteínas glicosiladas contribuyen a su opacificación y a la formación de cataratas4. En los nervios periféricos, la glicosilación del componente proteico de la mielina hace a ésta apetecible para ser fagocitada por macrófagos que tienen receptores de AGE (RAGE)10,11, contribuyendo así a la génesis de la neuropatía diabética. Respecto a lo que sucede en la retina del ojo y en el glomérulo del riñon, lo veremos en las dos secciones siguientes con más detalle, ya que en éstas no sólo influye la glicosilación proteica, sino que también otras vías metabólicas.

La retinopatía diabética

La Figura 2 muestra la secuencia de eventos en la retinopatía diabética. Se observa un capilar retinal que, emergiendo desde una arteriola, cruza la figura desde izquierda a derecha, recostado sobre un lecho de fibras nerviosas. En la histología de la retinopatía, lo primero que sucede es la muerte de los pericitos, que son células nodrizas, que normalmente rodean a los capilares retínales. Posteriormente, la pared capilar, cuya membrana basal se ha glicosilado, aumenta su permeabilidad, permitiendo la salida de plasma rico en lipoproteínas, formándose gotitas de color amarillo brillante, visibles en el examen de fondo de ojo como "exudados céreos", ya que tienen el aspecto de gotitas de cera derretida. Aunque estos exudados céreos pueden ser asintomáticos y sólo visibles con el oftalmoscopio, a veces pueden hacer disminuir la agudeza visual si es que están cerca de la mácula. Posteriormente, la pared capilar debilitada por la pérdida de pericitos puede agrietarse y producir "microhemorragias", las que no causan síntomas porque no afectan a la mácula, que carece de capilares. El debilitamiento de la pared capilar puede llegar al extremo de causar dilataciones llamadas "microaneurismas". Aunque éstos tampoco comprometen la agudeza visual, en su interior pueden formarse microtrom-bos, con la consiguiente oclusión capilar e isquemia retinal. Al sumarse esta última con otros factores que reducen el flujo capilar (ver más adelante y Figura 3), se producen microinfartos de retina, que aunque son indoloros y asintomáticos, destruyen fibras nerviosas y producen en el examen oftalmoscópico, manchas pálidas de bordes difusos, llamadas "exudados algodonosos". En esta etapa, los tejidos retínales tratan de defenderse de la isquemia, produciendo substancias que estimulan el crecimiento de nuevos capilares (VEGF, ver más adelante). Cuando, efectivamente estos "vasos de neoformación" crecen e invaden silenciosamente el cuerpo vitreo (retinopatía proli-ferativa), si no son fotocoagulados a tiempo con láser por el oftalmólogo, se rompen, inundan de sangre el cuerpo vitreo, causando ceguera súbita por "hemorragia vitrea".


La Figura 3 muestra la vía de la aldosa reductasa en el vaso capilar y la patogénesis de la retinopatía diabética. Esta vía puede dividirse en dos fases: la fase del pericito y la fase del endotelio.

La fase del pericito: La Figura 3-A muestra que, en presencia de hiperglicemia, la enzima aldosa reductasa (ALR) produce sorbitol a partir de glucosa, y otra enzima, la sorbitol deshidrogenasa, transforma el sorbitol en fructosa. El NADP+ y el NADH procedentes de estas reacciones, desvían el metabolismo de la glucosa hacia una vía aparte, llamada "síntesis de novo de diacil-glicerol (DAG)". El DAG es un activador natural de la proteína kinasa C (PKC-fin). Esta última aumenta la expresión de endothelin-1, citoquina que hace diminuir el flujo capilar, causando "isquemia retinal de la fase del pericito". La respuesta del pericito es la producción de factor endotelial de crecimiento vascular (VEGF por sus siglas en inglés)12, que es reforzado por la proteína HuR, que estabiliza el ARN mensajero (ARNm) del VEGF13. Ahora bien, el VEGF recién producido por el pericito estimula receptores en la célula endotelial subyacente, y justo cuando está comenzando a ejercer sus dos efectos allí (ver más adelante), el pericito muere silenciosamente, destruido por los efectos combinados del sorbitol y de los AGE14.


Fase del endotelio: La Figura 3-B muestra que la occludin, fosforilada en la fase previa, permite la apertura de las uniones intercelulares, con salida de plasma rico en lipoproteínas, generando así los exudados céreos que mencionamos más arriba. La misma Figura 1-B muestra que la mitosis de las células endoteliales (estimulada por la PKC-fin de la fase previa), sumada al debilitamiento estructural de la pared capilar (por la muerte de los pericitos) no sólo permite la salida de glóbulos rojos, formando micro hemorragias, sino que también la formación de dilataciones revestidas de células endoteliales, los microaneurismas. Con los años, tanto los capilares debilitados como los microaneurismas forman micro trombos, que causan microinfartos de retina (los exudados algodonosos mencionados más arriba), y la resultante "isquemia endotelio-dependiente" genera aún más VEGF, el cual estimula el crecimiento de vasos de neoformación y de paso fosforila más occludin, lo que incrementa la permeabilidad capilar aún m^si5,i6 ja¡ como mencionamos más arriba, los vasos de neoformación son frágiles y causan hemorragia vitrea y ceguera.

En honor a mantener una secuencia lógica de eventos, hemos sacrificado mencionar que durante todos los años (o décadas) en que evoluciona la retinopatía, la glicosilación de las proteínas de la membrana basal capilar juega también un papel importante, ya que al alterarse la estructura terciaria y cuaternaria del colágeno, aumenta la permeabilidad de ésta a las lipoproteínas y otras proteínas del plasma.

LA NEFROPATÍA DIABÉTICA

La Figura 4 muestra una típica asa capilar de un glomérulo renal en tres fases-normal, hiperfiltra-ción/microalbuminuria y macroalbuminuria/insuficiencia renal.

Capilar normal: Vea la Figura 4-A. La célula mesangial, montada "a caballo" entre los capilares del asa glomerular, es en realidad una célula muscular lisa modificada. En efecto, cuando ésta se contrae -mediante angiotensina-II actuando en receptores ATj- tracciona la lámina densa y la lámina rara interna de la membrana basal, reduciendo así el diámetro del capilar, con lo que la resistencia intrarrenal aumenta, y la presión hi-drostática disminuye, reduciendo la filtración glomerular17. Cuando la angiotensina-II actúa sobre receptores AT2, ocurre relajación de la célula mesangial, con efectos opuestos18. Una segunda función de la célula mesangial es sintetizar la matriz mesangial, compuesta de colágeno-IV19. Esta matriz es empujada entremedio de las láminas rara interna y externa, formando y renovando la lámina densa de la membrana basal glomerular. Finalmente, la célula mesangial degrada la matriz y la lámina densa envejecidas19.


Fase de hiperfiltración/microalbuminuría: Ver Figura 4-B. En condiciones de hiperglicemia, disminuye la contractilidad de la célula mesangial, debido a la depolimerización por glicosilación de las fibras de F-actina20. El aumento consiguiente del diámetro capilar se suma a la vasoconstricción (dependiente de angiotensina-II) de la arteriola eferente, resultando en hipertensión capilar intra-glomerular, la que no sólo explica la hiperfiltra-ción que se ve frecuentemente en los primeros años de diabetes, sino que también produce daño mecánico directo en el glomérulo y un aumento de la permeabilidad de la membrana basal21.

En este contexto, en los años recientes se ha acumulado una sólida base de investigación en los mecanismos de microalbuminuria, es decir, en la excreción urinaria de albúmina entre 30 y 299 mg/24 h. Se ha usado a la microalbuminuria como un marcador de nefropatía diabética precoz desde que fue descrita en 1964 por Keen y Viberti22.

En la misma Figura 4-B ya ha comenzado la acumulación de matriz mesangial y lámina densa (ambos compuestos de colágeno-IV). A pesar de esto, la permeabilidad capilar no sólo no disminuye sino que aumenta debido a la suma de la alta presión hidrostática ya mencionada, más la glico-silación no enzimática del colágeno- IV18. Como resultado, comienza la microalbuminuria.

Hasta este momento, se considera que el daño glomerular es reversible, siempre y cuando se corrijan tanto la hiperglicemia como la hipertensión arterial (si es que está presente).

Fase de macroalbuminuria/insuficiencia renal: Si se permite que la hiperglicemia persista por años, entonces, como se ve en la Figura 4-C, la célula mesangial expande su citoplasma mucho más de lo que cabría esperar sólo por la disminución en la contractilidad mencionada arriba. También la matriz mesangial y la lámina densa se acumulan aún más. Tomados en su conjunto, estos cambios constituyen la "expansión mesangial", que primero elevan la albuminuria por sobre los 300 mg/24 h (macroalbuminuria), y pasando muchas veces por una etapa de síndrome neurótico, llevan al estrangulamiento capilar y finalmente a la insuficiencia renal. La expansión mesangial se considera como el sello característico de la nefropatía diabética avanzada.

¿Cómo es posible que la hiperglicemia sea tan tóxica para el glomérulo renal?

Ver la Figura 5. En la célula mesangial, una parte significativa del metabolismo de la glucosa se desvía hacia la síntesis de novo de diacilglicerol (DG), que como sabemos es un conocido activador de la proteína-kinasa C (PKC). En el núcleo de esta célula, la PKC (y las MAP-kinasas activadas por ésta) estimulan la expresión de los genes de proteínas de matriz mesangial y también de Transforming Growth Factor Beta (TGF-β). Lo primero contribuye a la acumulación de matriz mesangial ya mencionada. En cambio, el TGF-β activa dos proteínas reguladoras (p21 y p27), las que "detienen" el ciclo reproductivo de la célula mesangial en la transición Gj/S. Se bloquea así la síntesis de ADN, y la célula mesangial duplica una y otra vez su volumen citoplasmático, en preparación para una mitosis que nunca ocurre19,23,24. Así entonces, esta hipertrofia celular se suma a la acumulación de matriz mesangial, resultando en la "expansión mesangial" que, si no es detenida a tiempo, termina estrangulando los capilares glo-merulares y llevando a la insuficiencia renal.


Discusión

Al comenzar este artículo, teníamos la expectativa de aclarar los mecanismos por los cuales aparecen las complicaciones crónicas de la diabetes melli-tus. Hemos llevado gradualmente al lector por el camino de mayor trascendencia, de cómo usar este conocimiento para prevenir y frenar la progresión de la retinopatía y de la nefropatía.

Para ayudarlo en esta tarea, dividiremos las recomendaciones en dos partes, lo que hay que hacer ahora y lo que podríamos hacer en el futuro.

Lo que debemos hacer ahora: Ya en 1996 Ohkubo et al26 (Figura 6), demostró que hay una correlación directa entre la velocidad de empeoramiento de las retinopatía y nefropatía diabéticas, con el mal control glicémico (medido con la hemoglobina glicosilada). Tres años antes, el estudio DCCT2" ya había demostrado lo mismo en diabéticos tipo 1.


Por lo tanto, nuestro principal mensaje es que la mejor manera de prevenir la aparición (y frenar la progresión) de las retinopatía y nefropatía diabéticas es luchar porque nuestros pacientes (diabéticos tipo 2 y tipo 1) tengan el mejor control glicémico posible, entendiéndose por tal una hemoglobina glicosilada bajo 7,0 por ciento. También es importante normalizar la presión arterial, ya que ésta puede acelerar la nefropatía (y también la retinopatía) diabéticas.

Lo que podríamos hacer en el futuro: Nuevos enfoques terapéuticos aparecerán en el futuro próximo, todos ellos orientados a frenar uno o más mecanismos de daño retinal o renal.

A. Medicamentos antiglicosilación. Entre ellos estarían los capturadores de dicarbonilos (ami-noguanidina). Otros pueden frenar el paso de producto Amadori a carboximetil-lisina, como la piridoxamina (vitamina B6). Los activadores de la vía de las pentosas (benfotiamina, derivado de la tiamina) desvían la glicólisis hacia la producción de substancias reductoras (NA-DPH), que frenarían las reacciones oxidantes en la génesis de AGE. Se están desarrollando "destructores de AGE" (PTB y ALT-711), capaces de romper los puentes anormales AGE-proteína. Finalmente, se están desarrollando fármacos "atrapadores de AGE" (RAGE soluble, o sRAGE), que son moléculas similares al receptor de AGE de los macrófagos (RAGE), pero que circulan en forma soluble27.

B. Medicamentos anti-PKC. La ruboxistaurina (LY333531) es un inhibidor específico de la PKC-β que ha mostrado efectos prometedores en la retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas tanto en animales como en seres humanos28.

C.Bloqueadores de TGF-β. En animales diabéticos, se están experimentando anticuerpos anti TGF-β, los que han tenido éxito en prevenir la expansión mesangial y preservar la función renal. En seres humanos, el tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina-II (inhibidor de la ECA), el captopril, es capaz de disminuir la secreción renal de TGF-β27. Si estos resultados se confirmaran, resultaría entonces que los medicamentos inhibidores de la ECA tendrían tres efectos renoprotectores en la diabetes: reducirían la presión arterial, la hipertensión glomerular causada por la vasoconstricción de la arteriola eferente, y reducirían la expansión mesangial mediante la reducción en la secreción de TGF-β.

D.Finalmente, debemos mantenernos atentos a otras líneas de investigación, particularmente en referencia a la nefropatía diabética, donde no sólo la célula mesangial sino otras líneas celulares están atrayendo el interés de los investigadores. El podocito, por ejemplo, que es una célula epitelial modificada, sufre una reducción en su número en los glomérulos afectados por la nefropatía diabética30. Por otro lado, en la célula endotelial del capilar glomerular, experimentos recientes con ratones transgénicos sugieren que la deficiencia de óxido-nítrico sintetasa endotelial (eNOS, por sus siglas en inglés) y de su producto, el óxido nítrico (NO) pudiesen jugar un papel en la nefropatía diabética31.

Mientras tanto, hemos aprendido entonces que, sean cuales fueren los nuevos fármacos anticomplicaciones que aparezcan en el futuro, no debemos descuidar el mecanismo común de las retinopatía y nefropatía diabéticas, que es la hiperglicemia crónica.

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Correspondencia a: Dr. Pablo R. Olmos. Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Alameda 340, Santiago 6513492. Fonos: 3543863, 3543862. E mail: polmos@med.puc.cl

Recibido el 1 de septiembre, 2008. Aceptado el 7 de enero, 2009.