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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.137 n.7 Santiago jul. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009000700002 

Rev Méd Chile 2009; 137: 873-880

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Desde la displasia hasta el cáncer de la vesícula biliar

Natural history of gallbladder cancer Analysis of biopsy specimens

 

Iván Roa E1,2, Sergio Muñoz N3, Gilda Ibacache S2, Xabier de Aretxabala U4.

1Servicio de Anatomía Patológica, Clínica Alemana de Santiago. Facultad de Medicina, Universidad del Desarrollo. Santiago de Chile.
2
Facultad de Medicina, Universidad de la Frontera. Temuco, Chile.
3Centro de Investigación y Gestión en Salud, Facultad Medicina, Universidad de la Frontera, Temuco, Chile.
4Departamento de Cirugía, Clínica Alemana de Santiago. Chile.

Dirección para correspondencia


Background: There is scarcity of knowledge about the development of gallbladder cancer. Aim: To study the features of development and progression of gallbladder cancer. Material and methods: Review of histopathological studies of gallbladder obtained in 25,971 cholecytectomies performed in patients aged 45± 16 years, 79% females, between 1993 and 2004. Among these, 210 had a dysplasia not associated to cancer and 1,039 had a gallbladder cancer Clinical and morphological parameters of preneoplastic and neoplastic lesions were analyzed. Ninety five percent of patients were followed. Results: All cases of dysplasia were incidental findings. Metaplasia, dysplasia and carcinoma in situ were present in the adjacent mucosa in 66%, 81% y 69% of gallbladder carcinomas, respectively. Twenty five percent of gallbladders studied were carcinomas (mucous carcinoma in 18% and muscular carcinoma in 7%). Ninety two percent of cases had chronic inflammation in the gallbladder wall. Seventy two percent of mucous carcinomas were not detected macroscopically Five years survival of mucous carcinoma was 92%. There was an association between the intensity of the lesion and the age of the patients. The age difference between chronic cholecystitis and gallbladder cancer was 11 years for women and nine for men. Conclusions: From a morphological standpoint, the period in which a dysplasia becomes a carcinoma is approximately 10years.

(Key words: Cholecystectomy; Gallbladder neoplasms; Metaplasia)


Chile es uno de los países con mayor frecuencia de cáncer de la vesícula biliar (CVB) en el mundo en ambos sexos1-3. En la mujer chilena, representa la primera causa de muerte por tumores malignos desde 1985, con una proporción de 4:1 respecto de los hombres4,5.

Aun cuando se reconocen múltiples factores de riesgo del CVB, el conocimiento acerca de esta neoplasia es significativamente menor en comparación con otros tumores malignos como pulmón, mama o colon6, probablemente debido a que esta , neoplasia es poco frecuente en la mayoría de los países desarrollados, a excepción de algunas áreas del Japón7,8. El diagnóstico de CVB se establece en la mayoría de los casos en estadios avanzados de la enfermedad, por lo cual, el estudio de los mecanismos que participan en su génesis y desarrollo en las etapas tempranas resulta particularmente difícil9,10.

Entre los factores de riesgo más importantes de CVB se encuentran los cálculos vesiculares11-13, el género, edad, obesidad, paridad14,15, tasa de colecistectomías16,17, inflamación crónica6, los adenomas vesiculares18,19 y la unión anómala pancreático-biliar20,21, entre otros.

Los pacientes con CVB en su gran mayoría son asintomáticos hasta estadios avanzados de la enfermedad. La litiasis sintomática y la inflamación crónica de la vesícula biliar son las manifestaciones clínicas más frecuentes asociadas al CVB2,22. Este hecho determina que en Chile, miles de pacientes anualmente sean colecistectomizados1,5,23, es en este grupo de pacientes en los que en forma incidental se diagnostican tanto las lesiones precursoras como el CVB24.

La displasia epitelial y los adenomas son lesiones reconocidas como lesiones preneoplásicas en la mucosa de la vesícula biliar, cada una de ellas representante de modelos carcinogenéticos diferentes10,19,25,26. Evidencias de carácter morfológico y genético-molecular sustentan la validez de ambos modelos27-29.

Los criterios histológicos diagnósticos de la displasia asociada o no al CVB, son poco reproducibles25,30 y han sido reportadas en nuestro país con frecuencias extremadamente variables10,31. La displasia de la mucosa vesicular no asociada a la presencia de un cáncer ha sido reportada en porcentajes que fluctúan entre 1% y 20%10,30,32,33. Las diferencias que pudiesen existir entre la displasia relacionada a un CVB y la observada en forma aislada no asociada a cáncer no han sido estudiadas, por lo cual, su teórica progresión es sólo una extrapolación de lo observado en la carcinogénesis en otros órganos.

Establecer la relación entre la displasia y el CVB representa una de las mayores dificultades producto de las características del órgano y la imposibilidad en el seguimiento de las lesiones displásicas en la vesícula biliar. No existe información respecto de la existencia de displasia epitelial en vesículas biliares sin litiasis o inflamación crónica a excepción de las observadas en algunas malformaciones de la unión pancreático-biliar34,35 .

El objetivo de este trabajo es analizar aspectos relevantes de las lesiones consideradas como precursoras y las formas más precoces de cáncer vesicular intentando establecer la continuidad en el proceso carcinogenético en la mucosa vesicular.

MATERIAL Y MÉTODO

Casos. Se incluyen todas las piezas de colecistectomías procesadas histológicamente (25.971 casos) del Hospital de Temuco entre los años 1993 y 2004, en las que se diagnosticaron 1.039 CVB, 210 displasias no asociadas a cáncer de la vesícula biliar (0,8%) y 45 adenomas (0,17%).

Protocolo de procesamiento. El procesamiento de las piezas de colecistectomía fue realizado en forma uniforme de acuerdo a protocolo establecido en 1987 y reportado previamente36. Este protocolo resumidamente consiste en: apertura de la vesícula biliar, fijación y extensión de la pieza quirúrgica en planchas de parafina sólida, fotografía macroscópica (hasta 1995) o digitalización. Para el estudio histológico de rutina se seleccionaron 3 muestras representativas de cada uno de los segmentos de la vesícula biliar. En todos los casos con diagnóstico de displasia o cáncer, las piezas quirúrgicas fueron mapeadas en forma completa y sistematizada (Figura 1).


Clasificación histológica. Se utilizó la clasificación de la OMS y de la AJCC de 197737 y posteriormente la de 200238, dependiendo del periodo.

Displasia. Fue definida como alteración de la maduración del epitelio glandular con frecuente irregularidad nuclear, hipercromasia, pérdida de la polaridad nuclear, seudo estratificación, alteración de la relación núcleo/citoplasma o presencia de mitosis atípicas25,30.

Nivel de infiltración. Posterior al mapeo de la pieza quirúrgica se reconocieron, de acuerdo al nivel de infiltración tumoral de la pared vesicular, los carcinoma incipientes: carcinoma in situ (CIS), carcinoma mucoso (CMu) y los carcinomas musculares (CMp) y un grupo de carcinomas avanzados: carcinomas subserosos (CSs) carcinomas serosos (CSe) y metástasis (Me).

Seguimiento de pacientes. El 95% de los pacientes tuvo seguimiento, el que fue realizado a través de: a) controles y seguimiento clínico de los pacientes, b) registro nacional de identificación.

Estadística. Se realizó mediante los programas Winstat 3.0 y Stata 7.0. Se realizó análisis de la varianza (ANOVA) y t-test para los promedios, chi cuadrado para tablas de contingencia y curvas de sobrevida actuarial de Kaplan-Meier con análisis de significación mediante Log-rank test (Cox-Mantel).

RESULTADOS

Características generales del grupo estudiado. De un total de 25.971 pacientes incluidos en este estudio, 79% correspondió a mujeres con un promedio de edad de 45,4 años (DE ±15,9 años) y 21% restante a hombres con un promedio de edad de 53,6 años (DE ±16,4 años) (p <0,0001). De los 1.536 pacientes con lesiones preneoplásicas y neoplásicas de la vesícula biliar, 210 (13,6%) correspondieron a displasias no asociadas a cáncer de la vesícula biliar y 1.326 casos de cáncer de la vesícula biliar, cuya distribución por sexo y nivel de infiltración tumoral se muestran en la Tabla 1. En 337 casos los tumores correspondieron a carcinomas incipientes (26,2%), de los cuales 210 casos (16%) eran CMu y los restantes 127 a CMp. El 52% de los tumores (692 casos) eran cánceres avanzados con compromiso de la serosa, metástasis locales o con infiltración de órganos adyacentes.


El promedio de edad de la serie total de los 25.971 pacientes fue de 47,1 años (DE ±16,4 años). En estos pacientes se realizaron los distintos diagnósticos histológicos sin otra selección que la determinada por la indicación quirúrgica antes mencionada. Se observó una diferencia de nueve años en los promedios de edad entre hombres y mujeres en el grupo con diagnóstico de patología vesicular no tumoral (p <0,0001). Las mujeres presentaron promedios de edad significativamente menores que los hombres en todos los grupos de lesiones tumorales y no tumorales (45,4 años versus 53,6 años) (p <0,0001).

Displasia no asociada a cáncer vesicular. En nuestros casos constituye una lesión poco frecuente cercana a 1% de las colecistectomías por litiasis. Durante el período de estudio se diagnosticaron 210 casos (0,8%), de los cuales 188 correspondieron a mujeres con un promedio de edad de 50,9 años (DE ±15,8 años) y los restantes 22 a hombres con un promedio de edad de 58,5 años (DE ± 13,2 años) (p =0,008). El promedio de edad de este grupo de pacientes fue mayor que el grupo de pacientes sólo con colecistitis crónica y menor que el promedio de edad de los pacientes con la forma más precoz de los CVB (CMu).

Todas las displasias no asociadas a cáncer fueron un hallazgo incidental en el examen rutinario, sin una expresión macroscópica que permitiese diferenciarlas de las alteraciones observadas en la mucosa vesicular crónicamente inflamada. La colesterolosis, se asoció negativamente a la presencia de displasia epitelial (p <0,001) y la más frecuente alteración epitelial asociada a la displasia fue la metaplasia intestinal. Microscópicamente las alteraciones fueron más frecuentemente observadas en la superficie mucosa que en las estructuras glandulares.

Lesiones epiteliales asociadas al cáncer vesicular. La displasia epitelial ha sido considerada como la lesión preneoplásica a partir de la cual se desarrollaría el CIS que evolucionaría a un carcinoma infiltrante a través de un modelo morfológico continuo desde la displasia leve hasta la displasia intensa y CIS (Figura 2). De acuerdo a nuestros hallazgos, en la vesícula biliar con un carcinoma infiltrante la metaplasia, displasia y CIS están presentes en la mucosa adyacente al cáncer en 66%, 81,3% y 69%, respectivamente. La localización de las lesiones intraepiteliales en relación al carcinoma infiltrante se observa en estrecha relación de vecindad en la mayoría de los casos (85%), observándose focos de displasia o CIS aislados en menos de 10% de los casos. Estos elementos apoyan fuertemente que la carcinogénesis vesicular se realizaría a través de la transformación del epitelio propio de la mucosa. Carcinoma mucoso, la forma más precoz de cáncer vesicular. De un total de 1.326 cánceres vesiculares, 25% de los diagnosticados eran carcinomas incipientes (18% CMu y 7% CMp). El promedio de edad de los 210 casos de CMu fue de 56,8 años (DE ± 14,5 años). La paciente más joven tenía 16 años y la mayor tenía 92 años. En sólo 3 casos se planteó el diagnóstico preoperatorio de cáncer. La sobrevida actuarial de los pacientes con CMu fue de 92% a cinco años.


Respecto de la localización, 74% de los CMu eran inaparentes y no fueron detectados macroscópicamente. En aquellos casos en que fue posible identificar lesiones sospechosas, éstas estaban localizadas predominantemente en el fondo y cuerpo (21%) y sólo 4,3% (9 casos) eran lesiones solevantadas o polipoideas. En 95% (196 casos) se observó signos de inflamación crónica de la pared vesicular con lesiones de carácter proliferativo (hiperplasia de la mucosa, infiltración linfocitaria), lesiones metaplásicas (gástrica e intestinal), o bien, de tipo cicatricial (esclerosis vascular, fibrosis, atrofia). Todos los casos correspondieron a adenocarcinomas. En 96 casos se examinó histológicamente el ganglio cístico, en ningún caso se encontró tumor. En sólo 6 casos, en los bordes del tumor se encontraron focos adenomatosos en la mucosa adyacente. En los restantes 204 casos el mapeo sistematizado de la vesícula biliar no logró demostrar evidencias histológicas de un adenoma preexistente.

Gradiente morfológica displasia-carcinoma. En todos los grupos desde la colecistitis crónica, displasia hasta los distintos estadios de los CVB, se observó una clara gradiente entre la intensidad de la lesión y los promedios de edad de los pacientes (Figura 2). Las diferencias observadas entre los promedios de edad en el cual las lesiones fueron diagnosticadas fueron significativas en todos los grupos con un coeficiente de correlación de R2 =0,9899 en los hombres y de (R2 =0,9925) en las mujeres (Figura 3).


La diferencia de los promedios de edad entre la colecistitis crónica y el CVB fue 10,3 años en el grupo general, 10,9 años en las mujeres y de 9,2 años en los hombres. Desde el punto de vista morfológico, el estudio de las características histológicas de vesículas biliares con displasia epitelial no asociada a cáncer, lesiones intraepiteliales atípicas asociadas a un CVB y el estudio sistematizado de la forma más precoz de CVB, nos permiten afirmar que los patrones histológicos que se observan en la displasia epitelial asociada o no a cáncer son congruentes con los observados en los CMu. Por el contrario, la ausencia de focos adenomatosos en los bordes de la forma más precoz de CVB, sustentan a la secuencia displasia-carcinoma como la vía más importante en el desarrollo de un CVB.

DISCUSIÓN

Al igual que otras neoplasias malignas epiteliales, el CVB es producto de la transformación del epitelio normal en lesiones consideradas como preneoplásicas y finalmente neoplásicas. En los órganos de fácil acceso es posible el seguimiento de estas lesiones, sin embargo, en la vesícula biliar esto no es posible, ya que una vez extraído el órgano el proceso se interrumpe. Escasa información existe respecto de la forma más precoz del CVB y que corresponde al CMu39-43. En países con alta incidencia de cáncer vesicular como Chile, India y Japón, el carcinoma mucoso puede llegar a representar hasta 15% del total de cánceres vesiculares diagnosticados en colecistectomías36.

Entre los dos modelos actualmente válidos para explicar la transformación maligna del epitelio vesicular displasia-carcinoma y adenoma-carcinoma25,28,44, los hallazgos morfológicos36,45 y genético-moleculares27,46-48, han demostrado que corresponden a dos eventos biológicos distintos e independientes. De acuerdo a nuestras observaciones, la secuencia displasia-carcinoma es la más verosímil desde el punto de vista morfológico28,39,49,50. Por su parte los adenomas son lesiones poco frecuentes en la vesícula biliar, su rol en la patogénesis del CVB es escasa.

La metaplasia es un hallazgo muy común en la mucosa vesicular crónicamente inflamada en sobre 50% de las vesículas biliares. Dos tipos de metaplasia son las que más frecuentemente se observan en la mucosa vesicular, la de tipo pilórica o gástrica y la de tipo intestinal10,30,51,52. Los QYB se asocian a la presencia de ambos tipos de metaplasias, especialmente la de tipo intestinal10,53. La secuencia sería metaplasia-displasia-CIS25,52,54. Algunos CVB presentarían un fenotipo "gástrico" con expresión de pepsinógenos I y II por parte de las células tumorales55,56. Aun cuando, la metaplasia intestinal y gástrica, parecen ser las lesiones previas a la displasia epitelial, no existen estudios concluyentes al respecto. Se ha demostrado inestabilidad microsatelital, LOH e inactivación de genes como p53, CDH1, p16 con mayor frecuencia en los focos de metaplasia intestinal en la mucosa asociada a cánceres que en la mucosa de colecistitis crónica47.

Otro elemento que sustenta este modelo de progresión, guarda relación con las edades de los pacientes a las cuales estas lesiones son diagnosticadas. Se observa una correlación casi exacta entre el aumento de la edad y la intensidad de las lesiones, hasta es posible sugerir una estimación del tiempo requerido en esta transformación28. De acuerdo a estos hallazgos el período de transformación desde la colecistitis crónica hasta el CMu sería de 10,9 años para la mujer y 9,2 años para el hombre. También se debe mencionar que el extrapolar estos hallazgos a la población con litiasis asintomática pudiese ser no necesariamente acertado.

Finalmente, es posible señalar que el CVB representa un modelo especial en la carcinogénesis humana que requiere mayor atención y del cual valiosa e importante información se pudiese obtener para el estudio y comprensión de los procesos neoplásicos en el ser humano.

 

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Recibido el 22 de diciembre, 2008. Aprobado el 8 de mayo, 2009.

Trabajo financiado por Proyectos Fondecyt 1060375 y Bicentenario PBCT6.

Correspondencia a: Dr. Iván Roa E. Avenida Vitacura 5951. Vitacura. Santiago, Chile. E mail: iroa@alemana.cl