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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.137 n.6 Santiago jun. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009000600001 

Rev Méd Chile 2009; 137: 729-736

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Cistatina C y adiponectina en pacientes diabéticos tipo 2 coronarios y no coronarios

Cystatin C and adiponectin in diabetics with and without coronary artery disease

 

Carlos Wolff F1a, Pilar Durruty A1,4a, Jaime Espinoza R2a, Soledad Ripamonti Z3b, Jaime Díaz C4.

1Laboratorio de Investigaciones Clínicas, Departamento de Medicina Occidente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Laboratorios de Endocrinología2 y de Inmunología3, Hospital Clínico, Universidad de Chile. 4Unidad de Diabetes, Hospital San Juan de Dios.
aBioquímico
bTecnólogo Médico

Dirección para correspondencia


Background: Patients with type 2 diabetes have a high incidence of coronary artery disease, which is even higher among those with renal failure. A serum level of cystatin C are used to assess renal function and is a potential cardiovascular risk factor. Adiponectin is an anti-atherogenic factor. Aim: To measure cystatin C and adiponectin in type 2 diabetic patients with and without coronary artery disease. Material and methods: Nine diabetic patients with coronary artery disease aged 76± 10 years, 20 diabetics without coronary artery disease aged 61 ±5 years and 20 non diabetic subjects aged 57±10 years, were studied. Results: Serum levels of cystatin C (mg/L) were 1.5 (range 0.89-219), 0.81 (range 0.71-1.08) and 0.68 mg/L (range 055-0.75) in diabetics with and without coronary artery disease and controls, respectively (p <0.0001). No differences in adiponectin between groups and no association between cystatin C and adiponectin, were observed. No association between both parameters and body mass index orglycosilated hemoglobin Ale was observed. Cystatin C had a positive correlation with serum creatinine (r =0.57p <0.001). Conclusions: Diabetics with coronary artery disease have higher levels of cystatin C, that are closely correlated with serum creatinine levels.

(Key words: Adiponectin; Coronary artery disease; Diabetes mellitus, type 2)


Diversos trabajos han informado que los niveles elevados de cistatina C (ciC) sérica son más eficaces que los de creatinina, o su clearance, para predecir daño renal crónico en personas portadoras de enfermedades en que éste puede ser una complicación asociada a su enfermedad de base1. Por otra parte, también se ha señalado que los niveles de ciC se asocian a riesgo de complicaciones cardiovasculares, especialmente en adultos mayores2 y en pacientes diabéticos tipo 2 (DM2), constituyendo un predictor de las complicaciones crónicas de la DM3.

La ciC es una proteína básica no glicada, de 120 aminoácidos (13,3 kDa), miembro de la superfamilia de las cistatinas, inhibidores de las cisteín-proteasas, producida por las células nucleadas4. La ciC presente en la sangre filtra libremente por el glomérulo y no se secreta en el túbulo renal. Su tasa de producción es relativamente constante y sus niveles séricos son independientes de la dieta, las reacciones de fase aguda, la edad y la talla. Su actividad no es afectada por drogas5.

La adiponectina (Adip), hormona sintetizada exclusivamente por el tejido adiposo, participa en el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos. Diversos estudios han comprobado que la Adip se encuentra disminuida en pacientes insulino-resistentes y su aumento mejora la sensibilidad a la insulina en hígado, músculo esquelético y tejido adiposo6.

La Adip constituye 0,01% de las proteínas plasmáticas totales, su concentración varía entre 5 y 10 µg/ml las mujeres presentan niveles más altos que los hombres7.

La Adip es una hormona proteica sintetizada en los adipocitos, constituida por 247 aminoácidos (30 kDa), cuya estructura presenta 4 dominios5.

Los niveles circulantes de Adip son inversamente proporcionales al índice de Masa Corporal (IMC) y al porcentaje de grasa corporal. Las concentraciones de Adip se encuentran reducidas en la obesidad, la DM2 y la enfermedad coronaria8. La Adip actuaría como un factor antiaterogé-nico y podría ser útil en la prevención y evolución de la enfermedad vascular8.

Las adipocitoquinas han emergido, en los últimos años, como un área de gran interés clínico. Así, por ejemplo, se ha descrito que la Adip ejerce efectos inhibitorios de la aterosclerosis demostrado por la disminución de la expresión de moléculas de adhesión y menor formación de placas de ateroma9.

Los accidentes cardiovasculares en los DM constituyen la principal causa de muerte10. Los pacientes diabéticos con primoinfarto tienen una mortalidad similar a los no diabéticos reinfartados y mayor probabilidad de requerir revascularización empleando stent11. Por su parte, los pacientes diabéticos con complicaciones renales tienen mayor frecuencia de complicaciones cardiovasculares. Esto hace pensar que el daño endotelial es una etapa precoz que afecta diferentes territorios vasculares, por lo cual, los procesos microangiopáticos (nefropatía) y macroangiopáticos deberían estar relacionados etiológicamente12. En 1998 publicamos13 que en los pacientes con DM2, con microaluminuria presentaban mayor frecuencia de hipertensión, perfil aterogénico y cardiopatía coronaria que los normoalbuminúricos. En un intento por establecer un nexo entre estas dos complicaciones, realizamos estudios genéticos tendientes a identificar polimorfismos del promotor del gen de nefrina que ayuden a explicar la asociación de nefropatía y cardiopatía coronaria en DM2, y que además sirviera como marcador de riesgo de ellas, sin embargo, no encontramos diferencias entre los pacientes con las complicaciones y los que no las presentaban14. Es posible que no hayamos identificado un polimorfismo del gen nefrina con estas características por no haber escogido adecuadamente los polimorfismos u otras proteínas a estudiar, lo que actualmente puede lograrse haciendo uso de poderosas herramientas bioinformáticas desarrolladas en el último tiempo.

Se ha sugerido que factores emergentes de riesgo cardiovascular, como la ciC y la Adip, podrían correlacionarse con el daño endotelial y, en consecuencia, la alteración de sus niveles séricos permitirían identificar en forma temprana las complicaciones renales y coronarias de los DM.

El objetivo de este trabajo es estudiar los niveles séricos de ciC y Adip en pacientes DM2 y evaluar su asociación con la presencia de patología cardiovascular.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se estudiaron 31 pacientes con DM2, nueve de ellos con enfermedad coronaria (DM2-C) y 22 no coronarios (DM2-noC) y, como controles, 20 personas no diabéticas sin patología coronaria.

Los sujetos dieron su aprobación para participar firmando una carta de consentimiento, previo conocimiento del estudio. Este trabajo forma parte del Proyecto Domeyko en Salud de Obesidad y Diabetes, de la Vicenectoría de Investigación de la Universidad de Chile, el que fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Clínico de la Universidad de Chile.

La patología coronaria fue establecida mediante historia clínica y electrocardiograma (ECG) característico. La ausencia de enfermedad coronaria en los sujetos sin antecedentes clínicos de la enfermedad y con ECG normal, fue confirmada con la prueba de MIBI-dipiridamol.

Los controles no diabéticos cumplían con los niveles de glicemias establecidos como normales por la Asociación Americana de Diabetes. Los pacientes DM2 eran atendidos en el policlínico de la Unidad de Diabetes del Departamento de Medicina Occidente de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile.

De los pacientes y controles, se registró: edad, IMC (peso (kg)/talla2(m), glicemia, creatininemia y lípidos séricos, determinados con los métodos enzimáticos y colorimétricos habituales en autoanalizador, con coeficientes de variación intraensayo (CV) <3%. La hemoglobina glicosilada Ale (HbAlc) y la albuminuria se determinó por inmunoturbidimetría con anticuerpos monoclonales en un equipo DCA 2000 de Bayer, con CV <5%. Los datos clínicos y bioquímicos registrados de los tres grupos se presentan en las Tablas 1 y 2.

Los pacientes del grupo DM2-C son significativamente de mayor edad que los DM2-noC y los controles. Las diferencias que se observan en los parámetros del perfil lipídico son las que corresponde a la naturaleza de cada grupo, siendo éste más aterogénico en los DM2-C (Tabla 1). Además,


como se observa en la Tabla 2, los niveles de creatinina sérica en los pacientes DM2-C eran significativamente mayores que en el resto de los participantes. Los pacientes diabéticos se encontraban en mal control metabólico, como lo muestran los altos niveles de glicemia y de HbAlc. También, los DM2 presentaban compromiso renal expresado en los niveles de albuminuria.


La ciC sérica fue evaluada mediante método inmunonefelométrico N látex Cystatin C de Dade Behring. Los valores se expresan en mg/1, con un intervalo de referencia entre 0,3-1,0 mg/115. La determinación de Adip sérica se realizó mediante el método ELISA de Biovendor Laboratory Medicine, INC.

Los resultados de ciC y de Adip se expresan como mediana e intervalo intercuartílico (intervalo). El análisis de diferencias entre los grupos se realizó empleando pruebas no paramé tricas, Mann Withney y Wilcoxon y las correlaciones con prueba Kruskal Wallis. La significación estadística se estableció para un p <0,05.

RESULTADOS

Los pacientes del grupo DM2-C presentan niveles séricos de ciC significativamente más altos que los DM2-noC y éstos, mayores que los del grupo control (Tabla 3). Además, se observó que un tercio de los DM2-noC tenía valores de ciC sobre 1,0 mg/1, considerando este valor como punto de corte para niveles de normalidad. Aunque las medianas de los niveles séricos de Adip fueron menores en el grupo DM2-C que en DM2-noC y, en estos, menores que en el grupo control; las diferencias no fueron estadísticamente significativas (Tabla 4).




En el total de pacientes DM2, coronarios y no coronarios, no se constató correlación de la Adip con la edad, ni con el IMC, ni con la HbAlc, en cambio, la ciC se correlacionó con los valores de creatinina sérica (r = -0,57 p <0,003) (Figura 1), pero no con la albuminuria (r = -0,02, NS).


DISCUSIÓN

Lo más relevante en este estudio consistió en haber encontrado que los niveles séricos de ciC permiten diferenciar poblaciones de pacientes

DM2 de personas no diabéticas sin patología coronaria ni renal y, además, diferenciar pacientes DM2 sin patología coronaria de aquellos que sí la portan. Esto hace que la ciC pueda considerarse como un marcador de daño cardiovascular. Es así como, los pacientes DM2 coronarios presentaron niveles de ciC superiores a los no coronarios (medianas de 1,5 vs 0,81 mg/1, p <0,0001) y estos últimos mayores que los controles no diabéticos (0,81 vs 0,68 mg/1, p <0,0001).

Resultados como los comentados anteriormente, en población general, han sido reportados. En el estudio "The Cardiovascular Health Study", se midió los niveles séricos de ciC y creatinina en 4.633 personas de más de 65 años con enfermedad coronaria, con seguimiento de 9,3 años; encontrándose que aquellas con niveles altos de ciC tenían: un riesgo 50% mayor de morir por cualquier causa -siendo la más importante la cardiovascular-, tres veces más probabilidad de desarrollar enfermedad renal crónica, un aumento de 40% de presentar insuficiencia cardiaca, 30% de morir de infarto al corazón y 20% de tener un accidente cerebrovascular. También los autores observaron que los quintilos secuenciales crecientes de concentración de ciC se asociaban a un riesgo mayor de insuficiencia cardiaca. En comparación, las concentraciones de creatinina tenían relaciones mucho más débiles en todos los resultados y sólo eran significativas para muerte cardiovascular16. Esto muestra que la creatininemia, aunque es útil, es menos sensible que la ciC para predecir mortalidad. Aunque el mecanismo por el cual la concentración de ciC puede predecir la insuficiencia cardiaca no está claro, niveles altos de ciC son un factor independiente de riesgo de esta enfermedad en individuos ancianos.

Sarnak (2008), al evaluar la relación entre niveles altos de ciC y envejecimiento en individuos mayores de 65 años, sin enfermedad cardiovascular, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva y que tenían función física y cognitiva normal, en un seguimiento a 6 años, encontró que los cuartiles más altos de ciC (27%), estaban asociados a deterioro de estas funciones, aun cuando no tuvieran daño renal, encontrando además, que la ciC se relaciona con un envejecimiento asociado a enfermedades crónicas como la DM17.

Es un hecho conocido que en el desarrollo y progresión de la enfermedad coronaria intervienen tanto factores genéticos como ambientales. La herencia de esta enfermedad es poligénica y, dentro de los múltiples genes candidatos, se menciona el gen ciC implicado en su progresión focal, debido a un desbalance de las proteasas en la remodelación vascular y, consecuentemente, ruptura de la placa de ateroma18. En un estudio efectuado en enfermos coronarios, el haplotipo homocigoto -82G,-5GA,+4C de la ciC se asoció a niveles 12,4% más altos de ciC, sin embargo, no estaba relacionado con un segundo evento coronario en los siguientes tres años19. Eriksson18 también describe una asociación entre genotipo y niveles plasmáticos de ciC y severidad del daño coronario. Otros autores informan que los individuos con aumento de ciC sérica, tienen un riesgo más alto de muerte, pero no mayor probabilidad de sufrir un infarto subsiguiente20.

Inicialmente, la utilización clínica de la ciC se orientó a la predicción del daño renal crónico, lo cual está corroborado en este trabajo por la correlación significativa de ciC con creatinina sérica (r =0,57, p <0,0003) (Figura 1).

En el trabajo "The Cardiovascular Health Study" 16 (2006), los autores concluyen que la ciC identificaría un estado "preclínico" de disfunción renal que no es detectado por la creatininemia con la estimación de la filtración glomerular. También esto es avalado por un estudio reciente mente publicado21, en que se señala que la declinación de la función renal en pacientes DM1 con filtración glomerular inicial normal, con un seguimiento de 10,1 años, la ciC es más eficiente en detectar la pérdida progresiva de la función renal que los métodos basados en la creatininemia.

En este trabajo, nos llamó la atención el no haber encontrado correlación significativa entre los niveles de ciC y albuminuria, sin embargo esto también ha sido reportado por otros autores22 en pacientes hipertensos, en que la ciC se relaciona con la tasa de filtración glomerular, pero su incremento no es paralelo al de excreción urinaria de albúmina.

Los pacientes diabéticos necesitan monitoreo de su función renal con métodos de rutina que sean prácticos, confiables y factibles de imple-mentar; apareciendo en la actualidad la ciC como un parámetro bioquímico útil en la evaluación renal de estos pacientes y, además, capaz de entregar información complementaria de riesgo cardiovascular adicional a los factores de riesgo ya establecidos -clásicos y emergentes- tales como, proteína C reactiva ultrasensible, albuminuria y fibrinógeno.

Diversos autores han postulado que la Adip podría constituir un factor protector, por sus propiedades antidiabéticas, antiinflamatorias y an-tiaterogénicas, sin embargo, los valores de adipo-nectina en los 3 grupos de este estudio presentaron niveles estadísticamente similares (DM2-C 6,7 (2,6-15,4) ug/ml, DM2-no-C 8,4 (1,4-15,1) y controles 9,5 (5,5-14,1), aunque se observa una tendencia a disminuir los valores de Adip en los pacientes diabéticos y más aún si éstos son coronarios. Atribuimos este hecho a la gran dispersión de valores de adiponectina sérica, lo que le resta eficiencia para su utilización como marcador de daño cardiovascular.

Aunque la mayoría de los estudios encuentran que bajos niveles de adiponectina se acompañan de mayor riesgo coronario en diabéticos y no diabéticos23-25, o que se correlaciona con variables de riesgo cardiovascular como la hipertensión esencial26, Snehalatha (2008)27, en un grupo de adolescentes indios (12-19 años), encontró que no había correlación directa entre adiponectina y las variables de insulinosensibilidad, ni con las cardiometabólicas (sobrepeso, circunferencia de cintura, porcentaje de tejido graso, presión arterial, triglicéridos, glicemia de ayunas, colesterol total y HDL), atribuyendo estos resultados a las diferencias étnicas respecto de lo informado por otros autores. Esta observación también señalada por otros autores28, sobre el rol del componente étnico, nos parece importante considerar en próximos estudios, por cuanto la composición de la población chilena es multiétnica, en que predominan los componentes mapuches e hispanos.

Estudios de Adip realizados en nuestro país, en grupos seleccionados, tales como niñas púberes con DM1, encontraron niveles más altos de Adip en las pacientes en comparación a los controles, con una disminución sólo al comienzo de la pubertad exclusivamente en las pacientes con DM29. Sir-Petermann30 informa en estudio realizado en 51 mujeres embarazadas normales, menores niveles de Adip, aunque no significativos, en las semanas 22-28 comparadas con las que tienen 10-16 semanas; en tanto que, por el contrario, los parámetros clásicos de insulina-resistencia aumentaban al avanzar la edad de gestación (p <0,05); aún más, al inicio del embarazo los niveles de Adip eran similares entre las embarazadas normales y las con síndrome de ovario poliquístico. Estos resultados, al igual que lo encontrado en DM2 coronarios del presente trabajo, parecerían indicar que la población chilena se caracterizaría por tener un comportamiento diferente en cuanto a adiponectinemia, que requiere mayores estudios.

De este estudio podemos concluir que los niveles séricos elevados ciC complementan la caracterización de pacientes DM2 con patología coronaria y puede considerarse un marcador de esta patología, en tanto que los de adiponectina, por la gran dispersión de valores, no presentan esta cualidad. El mayor nivel de ciC en pacientes DM2 con daño coronario y renal, refuerza la idea que ambas patologías tienen una etiopatogenia común.

Agradecimientos

Este estudio se realizó en el marco del Proyecto Domeyko en Salud de Obesidad y Diabetes, de la Vicerrectoría de Investigación de la Universidad de Chile.

 

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Recibido el 3 de marzo, 2009. Aprobado el 28 de abril, 2009.

Correspondencia a:

Dr. Carlos Wolff F. Departamento de Medicina Occidente, Universidad de Chile. Chacabuco 419, piso 3, Santiago de Chile. Casilla 33052, Santiago.
Fax: 6817414. E mail: cwfl255@yahoo.es

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