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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.137 n.5 Santiago mayo 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009000500015 

Rev Méd Chile 2009; 137: 695-700

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Telangiectasia hemorrágica hereditaria: Tratamiento farmacológico

Pharmacological treatment of hereditary haemorrhagic telangiectasia

 

Sonia Molinos-Castro, Paula María Pesqueira-Fontán, José Antonio Díaz-Peromingo

Servicio de Medicina Interna. Hospital da Barbanza. Riveira. A Coruña.

Dirección para correspondencia


Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) of Rendu-Osler-Weber disease is a multi system vascular dysplasia characterized by the presence of multiple telangiectasias, mainly affecting mucosal tissue and arterial-venous connections. It commonly affects lungs, liver and central nervous system. Bleeding is the most common symptom and its treatment can be surgical or pharmacological. We herein review the systemic therapy that attempts to minimize bleeding as well as blood transfusion therapy. Blood therapy and fibrinolytic treatment especially aminocaproic acid and tranexamic acid are discussed. Danazol, hormone therapy and other less common drugs used in the treatment of HHT are also reviewed.

(Key words: Blood transfusions; Fibrinolysis; Telangiectasia, hereditary hemorrhagic).


La telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH), también conocida como enfermedad de Rendu-Osler-Weber fue descrita inicialmente por Sutton en 18641, pero fue Rendu en 1896 el primero en reconocerla como una entidad nosológica propia2. Las primeras series con agrupaciones de casos fueron realizadas por Osler en 19013 y Weber en 19074 pero el nombre actual de THH se lo dio Hanes en 19095. La THH es una displasia vascular multisistémica con un patrón de herencia autonómico dominante y una prevalencia estimada probablemente superior a 1/10.000 con una distribución geográfica muy amplia6. Este desorden genéticamente heterogéneo se encuentra ligado a dos loci: el primero es el HHTl y es causado por mutaciones en el gen de la endoglina (ENG) que se localiza en el brazo largo del cromosoma 97 y el segundo es el HHT2, que está causado por mutaciones en el gen del receptor de actividad tipo cinasa 1 (ALKl) que está localizado en el brazo largo del cromosoma 128. Existe un tercer subtipo, más raro, que se asocia con la poliposis colónica juvenil y está causado por mutación en el SMAD-49. Ambos genes (ENG y ALKl) codifican para proteínas receptoras del factor de crecimiento transformante ß (TGFß) expresado por las células endoteliales siendo la endoglina un receptor accesorio y ALKl un receptor de tipo I. Esto implica una regulación positiva de la angiogénesis10.

La enfermedad se caracteriza por un lado por presentar telangiectasias, sobre todo afectando a las mucosas oral, nasal y gastrointestinal y por otro, por la presencia de malformaciones arterio-venosas o conexiones directas arteria-vena que afectan sobre todo a pulmones, hígado y sistema nervioso central. Ambas lesiones predisponen a eventos hemorrágicos. Dada la pluralidad de órganos que se pueden afectar en esta enfermedad, el enfoque debe ser multidisciplinario y en el tratamiento se usan técnicas de embolización, resección quirúrgica o estereotáxica, laserterapia, inyección de fármacos en las telangiectasias o malformaciones arteriovenosas o, en casos de afectación hepática, el trasplante hepático11. En ocasiones el sangrado debe ser tratado con terapia transfusional o fármacos que disminuyan dicho sangrado o lo prevengan.

El tratamiento médico de la THH está todavía lejos de su estandarización. El presente artículo pretende revisar los fármacos empleados a nivel sistémico para prevenir el sangrado en pacientes con THH y la terapia transfusional empleada. En primer lugar se revisa el tratamiento con hemoderivados e hierro. Posteriormente se analiza el papel de los antifibrinolíticos, en especial el ácido tranexámico y aminocaproico, y otros fármacos como el danazol y la terapia hormonal con estrógenos y progestágenos. En un último término, se revisan otros fármacos menos comunes, pero que también se han usado en ocasiones con éxito en el tratamiento de la THH.

1. Hierro y hemoderivados. Debido a los frecuentes sangrados que pueden originarse por las lesiones vasculares en distintas localizaciones (epistaxis, sangrado gastrointestinal, pulmonar, etc.) es frecuente la existencia de anemia ferropénica en la mayoría de los pacientes con THH12. El tratamiento de elección siempre es el hierro oral si es posible, se prefieren las sales ferrosas por su mejor absorción gastrointestinal. Otras opciones son la administración parenteral de hierro (preferentemente por vía intravenosa) que debe restringirse a casos excepcionales como malabsorción, intolerancia al hierro oral o anemias severas dado el riesgo de reacciones adversas graves. La transfusión de hemoderivados se reserva para situaciones más graves que requieran una rápida corrección de la anemia existente.

2. Terapia antifibrinolítica. Uno de los factores implicados en la patogenia de este síndrome es la alteración en la agregación y adhesión plaqueta-rías. En este sentido se ha descrito una disfunción plaquetaria evidenciada como una defectuosa agregación plaquetaria con ADP (adenosín-di-fosfato) o colágeno-adrenalina y defectuosa retracción del coágulo sanguíneo. Estos defectos plaquetarios contribuirían al deterioro de la he-mostasia primaria pudiendo contribuir a una mayor severidad en el sangrado13-16. El ácido aminocaproico es un potente antifibrinolítico que inhibe los activadores del plasminógeno y estabiliza la formación del coágulo en la pared del vaso telangiectásico haciendo posible los depósitos de fibrina17. Hay diversos estudios que han demostrado el aumento de concentración de la actividad del activador del plasminógeno en la pared de estos vasos18-21. Han sido muchos los ensayos realizados sobre la capacidad de reducir la frecuencia de epistaxis en estos pacientes con ácido aminocaproico con muy diferentes resultados, lo que nos puede hacer pensar que hay además otros factores implicados en la patogenia de esta enfermedad. Lo que sí puede deducirse de estos estudios es que, en un alto porcentaje de casos, estos tratamientos reducen la frecuencia y severidad de las epistaxis logrando un mejor control de las cifras de hemoglobina y disminuyendo las necesidades transfusionales21,22.

El otro fármaco antifibrinolítico empleado es el ácido tranexámico que tiene una acción prolongada y ha demostrado beneficios en el tratamiento de epistaxis en cuanto a frecuencia y severidad de los síntomas, en pacientes seleccionados23. Este fármaco estimula la expresión de ALK-1 y endoglina, así como la actividad de ALK-1/endoglina. Hay diferentes trabajos que sugieren que su administración diaria a elevadas dosis que varían entre los 2 g y los 6 g, disminuye los episodios de sangrado en los pacientes afectos sin acompañarse de efectos secundarios significativos24.

En ambos casos se han realizado muy diversos y variados estudios recogiendo la frecuencia y severidad de los sangrados, así como la cifra de hemoglobina y la necesidad de tratamiento transfusional. Los resultados han sido dispares y en ocasiones contradictorios, lo que pone en evidencia que no hay una terapia claramente efectiva para el tratamiento de esta patología y que en aquellos pacientes en los que los síntomas son muy severos, se debería plantear la posibilidad de combinar estos tratamientos con otras terapias más agresivas25.

Un efecto secundario importante a tener en cuenta en pacientes que reciben tratamiento antifibrinolítico es la trombosis. Teóricamente, en pacientes con THH, la actividad fibrinolítica está localmente aumentada en las lesiones haciendo más fácil la hemorragia. Estímulos que inician la coagulación también inician la generación de plas-mina que actúa sobre la fibrina dando lugar a la formación de productos de degradación de la misma. Tanto el ácido aminocaproico como el tranexámico, al ser análogos de la Usina, inhiben la unión de la plasmina a la fibrina26. Así, la hemostasia final es fruto de un adecuado balance entre trombosis y fibrinolisis. De este modo, la actividad fibrinolítica local aumentada lleva a la existencia de concentraciones plasmáticas elevadas de dímero D sin que exista una concomitante coagulopatía de consumo27 y puede ser debida tanto a la existencia de un endotelio alterado o a una mala respuesta fisiológica a la formación de trombos dentro de las lesiones. La existencia de concentraciones elevadas de antígeno del factor VIII de la coagulación también se ha relacionado con la posibilidad de aparición de enfermedad tromboembólica venosa en estos pacientes28. De forma infrecuente, ambos fármacos pueden producir hipotensión, el ácido tranexámico alteraciones retinianas y el ácido aminocaproico rabdomlolisis26.

3. Terapia hormonal Existen varios estudios no randomizados en los que se ha demostrado la utilidad de la terapia hormonal en pacientes con sangrados recurrentes por malformaciones arterio-venosas (MAV) gastrointestinales y nasofaríngeas, ya sea en el seno de THH o no. Dentro de estos tratamientos hormonales se encuentran los preparados con estrógenos, el tamoxifeno, el danazol, el octreótido y la desmopresina29,30.

En lo que se refiere a los estrógenos y progestá-genos, la administración de estrógenos (ya sean sistémicos o tópicos) produce una metaplasia escamosa del epitelio que disminuye la fragilidad de las mucosas, mediada por la unión del estrógeno al receptor tipo B estrogénico presente en la mucosa de pacientes con THH31. El estriol (un metabolito de acción débil del estradiol) aplicado de forma tópica y oleosa al 0,1% sobre la mucosa nasal durante periodos superiores a 12 meses disminuye la incidencia de epistaxis en pacientes con THH32-34. La administración de 30-50 mcg de etinilestra-diol junto con 1-1,5 mg de nortestosterona al día en pacientes con sangrado gastrointestinal frecuente e importante por MAV ha demostrado una disminución significativa de los requerimientos transfusionales35,36. También se han utilizado altas dosis de estrógenos conjugados (equivalente a 625 mcg/día de etinilestradiol) con éxito, aunque no hay estudios randomizados que lo respalden y, por otro lado, otros estudios no encuentran beneficio en la administración de esta terapia hormonal37.

La indicación de tratamiento hormonal puede diferir ligeramente en el caso de que el paciente sea un hombre o una mujer. En este sentido, las mujeres tienen mayor riesgo de desarrollar malformaciones arteriovenosas pulmonares y probablemente enfermedad hepática y hemorragia cerebral que los hombres38-40. Esto puede ser debido a una acción directa sobre la vasculatura telangiec-tásica por parte de las hormonas sexuales femeninas, sustentado esto en varios estudios que demuestran tratamiento exitoso de episodios de sangrado fundamentalmente gastrointestinal con estrógenos-porgestágenos35,29,41 y en el hallazgo de receptores de progesterona en los vasos de pacientes con THH42. También se ha puesto en relación esta diferencia entre sexos con cambios hemodinámicos que se pudieran producir durante el embarazo en mujeres con THH43. De acuerdo con esto el uso sistémico de combinaciones de estrógenos y progestágenos a dosis habituales contraceptivas parece una opción razonable para disminuir los episodios de sangrado secundario a THH en mujeres fértiles44.

El tamoxifeno es un fármaco antineoplásico hormonal antiestrogénico (antagonista del receptor) cuyo mecanismo de acción es similar a los estrógenos y con muy buena tolerancia. Ha demostrado en algunos casos poder disminuir el sangrado nasal en pacientes postmenopáusicas con THH y parece una buena opción en mujeres postmenopáusicas donde el tratamiento con estrógenos tendría más potencialidad de efectos secundarios indeseables44.

El danazol es un derivado androgénico de acción débil con acción antiestrogénica y anti-progesterona. Su papel en THH es controvertido y hoy está en desuso12,45.

La somaostatina, el octreótido (análogo de la somatostatina) y la desmopresina (análogo de la vasopresina) son hormonas que se utilizan en hemorragias digestivas, ya que producen vasoconstricción a nivel esplácnico, pero no hay estudios específicos en pacientes con THH46.

4. Otros tratamientos. Ocasionalmente se han comunicado casos puntuales de utilización de distintos tratamientos en la THH como el bosentan, la talidomida, el sirolimus y el interferón. El bosentan es un antagonista del receptor de la endotelina-1 que, debido a su efecto reductor de la hipertensión pulmonar se ha usado en el tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar asociada a THH47. El sirolimus es un agente inmunosupersor usado sobre todo en el trasplante renal. Se ha descrito su utilidad en una paciente con THH que recibió un trasplante hepático en la que desaparecieron las telangiectasias cutáneas, gastrointestinales y de mucosa oral que presentaba la paciente. Se ha postulado que podría deberse a un efecto del sirolimus sobre el factor de crecimiento del endotelio vascular48. La talidomida ha sido también utilizada con efectividad para el tratamiento del sangrado gastrointestinal de un paciente con THH asociada a mieloma múltiple con cese de los episodios hemorrágicos49. Por último, se ha descrito también la probable efectividad del interferón alfa tanto en pacientes oncológicos50 como en los que lo recibían para tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C51 con THH asociada.

CONCLUSIONES

La ausencia de ensayos randomizados y controlados no permite obtener unas recomendaciones formales sobre el tratamiento médico de estos pacientes. La terapia férrica con hierro oral o más raramente parenteral es el pilar fundamental del control de la anemia en estos pacientes. La terapia transfusional debe dejarse para casos excepcionales de inestabilidad hemodinámica o necesidades perentorias de recuperación de la volemia sanguínea. En el momento actual, el tratamiento con fármacos antifibrinolíticos como el ácido tranexá-mico o aminocaproico es el más comúnmente usado y del que se dispone de mayor soporte documental, sin embargo, no existe unanimidad sobre su eficacia en todos los pacientes con THH. La terapia hormonal también ha mostrado resultados dispares en diversos estudios realizados como se ha visto previamente. Otros tratamientos, en particular el bosentan y el sirolimus parecen prometedores de cara al futuro, pero se necesitan ensayos clínicos amplios y randomizados para poder recomendar de forma extensa su uso. En resumen, el tratamiento farmacológico de las complicaciones hemorrágicas de los pacientes con THH dista mucho de estar claro y ser óptimo y la complejidad en ocasiones de su manejo hace necesaria la cooperación interdisciplinar para lograr los mejores objetivos de tratamiento en estos pacientes.

 

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Recibido el 6 de marzo, 2008, Aceptado el 9 de septiembre, 2008.

Correspondencia a: Dr. José Antonio Díaz Peromingo. C/ Doctor Teijeiro 29, 5o. 15701. Santiago de Compostela. A Coruña. E- mail: jadiazperomingo@hotmail.com; jose.antonio.diaz.peromingo@sergas.es