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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.137 n.5 Santiago mayo 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009000500012 

Rev Méd Chile 2009; 137: 675-679

CASOS CLÍNICOS

 

Encefalitis límbica por anticuerpos anticanales de potasio dependientes de voltaje. Caso clínico

Limbic encephalitis associated to voltage dependent potassium channel antibodies. Report of one case

 

Bernardita Soler, Jaime Godoy, Patricio Mellado

Departamento de Neurología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Dirección para correspondencia


Limbic encephalitis (LE) can be associated to cancer, viral infection or be idiopathic. One form is associated to voltage dependent potassium channel (VKC) antibodies. The clinical presentation includes impairment of consciousness, amnesia and temporal lobe seizures; typical abnormalities are also found in brain magnetic resonance. We report a 68 year-old male who had LE associated to VKC antibodies. The patient was treated with steroids with a partial response. At the moment of the report he is asymptomatic and continues with prednisone treatment .

(Key words: Autoantibodies; Limbic encephalitis; Potassium channels, voltage-gated)


La encefalitis límbica (EL) fue descrita en 1960 por Brierley et al, los que comunicaron tres pacientes con encefalitis subaguda que afectaba principalmente la región límbica1. El año 1968 Corsellis et al acuñaron el nombre de EL y la caracterizaron como una enfermedad autoinmune2. Actualmente se le reconoce como un síndrome paraneoplásico, en el que el tumor provoca una respuesta inmunológica cruzada contra las estructuras límbicas. En la última década se han descrito dos nuevas etiologías de EL, la secundaria a infección herpética, que puede afectar tanto a inmunocompetentes (virus herpes simple 1) como inmunocomprometidos (virus herpes simple 2, 6 y 7)3,4, y la idiopática o autoinmune, variedad potencialmente reversible y probablemente mediada por anticuerpos, entre los que destacan los anticanales de potasio dependientes de voltaje (anticuerpos anti-ckvd) . La EL por virus herpes no debe ser confundida con la encefalitis herpética, la que tiene caracteres clínicos, radiológicos e histopatológicos distintos.

CASO CLÍNICO

Hombre de 68 años con antecedentes de hipertensión arterial crónica, dislipidemia y reflujo gastroesofágico en tratamiento. Un mes antes de su ingreso había presentado una convulsión tónico-clónica generalizada, sin elementos clínicos sugerentes de inicio focal, que había sido estudiada con resonancia magnética (RM) de encéfalo y electroencefalograma (EEG) que resultaron negativos, después de lo cual empezó a recibir fenitoína 400 mg/día. Dos semanas después comenzó a presentar episodios repetidos de angustia, dificultad para hablar, alucinaciones visuales y olfatorias y temblor de extremidades superiores de segundos de duración, que motivaron su hospitalización.

El examen físico general de ingreso fue normal y el examen neurológico sólo pesquisó un paciente bradipsíquico.

En los exámenes de laboratorio destacó la presencia de hiponatremia (122 meq/1) con volumen circulante efectivo normal, que mejoró con restricción de agua por lo que se diagnosticó un síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SSIADH). El estudio reumatológico completo fue normal. Se realizó una RM de encéfalo que mostró hiperintensidad de señal en las secuencias T2 y FLAIR en ambos hipocampos, con leve aumento de volumen del hipocampo izquierdo (Figura 1). El líquido cefalorraquídeo mostró celularidad normal, discreta elevación de proteínas (43 mg/dl), ausencia de bandas oligo-clonales, índice de albúmina/IgG y citometría de flujo normales y PCR para virus herpes simple negativo.


Por presentar episodios recurrentes de angustia de inicio y término ictales, asociados a afasia o parafasias y alucinaciones visuales se solicitó un EEG que documentó 3 crisis electroclínicas originadas en el lóbulo temporal izquierdo, diagnosticándose un estado epiléptico focal (Figura 2A), por lo que se agregó levetiracetam (1 g c/8 h) y se optimizó la dosis de fenitoína hasta obtener niveles plasmáticos libres de 2 ug/ml. El paciente mantuvo su condición por lo que se agregó ácido valproico intravenoso en carga (20 mg/kg), sin obtener respuesta. Se suspendió la fenitoína y se agregó topiramato (200 mg c/12 h) y clobazam (20 mg/noche), con lo que se controló por completo la actividad epileptiforme en 48 h. Los EEGs sucesivos mostraron sólo lentitud difusa, mayor a nivel temporal izquierdo (Figura 2B) y, desde el punto de vista clínico, no presentó nuevos episodios de angustia ni alucinaciones.


La tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis y la ecografía testicular fueron normales. La RM de encéfalo de control mostró persistencia de la hiperintensidad temporal bilateral, se planteó el diagnóstico de EL. Se solicitó estudio de anticuerpos anti-ckvd fuera del país y se inició terapia con esteroides en forma empírica (metilprednisolona 1 gr/día por 5 días consecutivos) , con lo que se observó una respuesta parcial. El paciente evolucionó con episodios más prolongados de conexión con su entorno e inatento; fue dado de alta al decimoquinto día con un síndrome confusional en resolución y con EEG sin actividad epileptiforme.

El resultado del estudio de anticuerpos anti-ckvd resultó positivo, confirmando el diagnóstico de EL. Actualmente el paciente se encuentra asintomático, con EEG de control normal y completamente autovalente. Se mantiene en tratamiento con ácido valproico 500 mg c/8 h, levetiracetam 1,5 g c/12 h y prednisona 20 mg, día por medio.

DISCUSIÓN

El cuadro clínico de la EL se caracteriza por la aparición subaguda de déficit neuropsicológico, amnesia anterógrada, alteración de memoria reciente, tendencia a la fabulación, convulsiones, síndrome confusional, pudiendo llegar a sopor y coma. La tomografía computarizada de encéfalo es habitualmente normal. La RM de encéfalo en 70% de los casos muestra una alteración, característicamente una hiperintensidad asimétrica de los lóbulos temporales, especialmente en las secuencias de FLAIR y T26-8, si bien se han reportado pacientes con EL que presentan una RM normal (30%)8, éstos presentan alteraciones características en la tomografía por emisión de positrones, donde se observa hipermetabolismo en el hipocampo9. El EEG muestra una lentitud temporal o difusa, espigas temporales, crisis eléctricas o estado epiléptico, focal temporal o generalizado10,11. En la mayoría de los casos el líquido cefalorraquídeo muestra elementos inflamatorios discretos, sin hallazgos patognomónicos5 y en 30% hay SSIADH asociado12. Las primeras descripciones anatomo-patológicas fueron realizadas a partir de material obtenido de resecciones del lóbulo temporal de pacientes con epilepsias intratables13. En el estudio histopatológico se observa un infiltrado linfocitario perivascular y parenquimatoso, nodulos microgliales, gliosis y pérdida neuronal en la sustancia gris del hipocampo, giro cingulado, corteza piriforme y órbito frontal, ínsula y núcleos amigdalinos13.

Actualmente se distinguen 3 variedades de EL. 1. Paraneoplásica, asociada principalmente a cáncer de pulmón y menos frecuentemente a linfoma, leucemia, cáncer de cuello uterino, mama, testículo, tiroides o teratoma5,14, en las que se identifican anticuerpos que presentan algún grado de especificidad respecto a esta neoplasia (Tabla 1); es importante destacar que los síntomas neurológicos pueden preceder al diagnóstico de cáncer en 60% y 75% de los casos5,15. 2. Virales, especialmente virus herpes simple 1 en inmunocompetentes y virus herpes simple 2, 6 y 7 en inmunocomprometidos y, 3. Idiopática, subgrupo en el que se incluye la forma asociada a anticuerpos anti-ckvd4,5, que se ha descrito también asociada a cáncer, especialmente pulmón y timoma . Se estima que una EL puede ser considerada idiopática si se documentan estudios negativos para cáncer por un período de 5 años .


Nuestro paciente cumple con las características de una EL, presentó un cuadro confusional, un estado epiléptico focal temporal y tenía alteraciones hipocampales bilaterales en la RM. En relación a la etiología, se descartó razonablemente una neoplasia y se demostró la presencia de anticuerpos anti-ckvd. Además, como ocurre en un tercio de estos pacientes6, presentó hiponatremia, la que se comportó como un SSIADH. Para asegurar la ausencia de neoplasia falta completar el periodo de observación de 5 años.

La EL idiopática es causada por una respuesta inmune anómala que daña las neuronas del sistema límbico. En el caso de la asociada a anticuerpos anti-ckvd se ha postulado que estos anticuerpos son responsables directos del daño neuronal. Esta hipótesis es avalada por la mejoría del cuadro al utilizar tratamiento inmunosupresor, inmunomodulador o plasmaféresis, donde se ha observado, en algunos casos, una drástica disminución de los niveles de anticuerpo y mejoría de la clínica en forma proporcional a este descenso17. Los anticuerpos anti-ckvd van dirigidos contra los subtipos de canal de potasio Kv 1.1, Kv 1.2 y Kv 1.66,7, localizados principalmente en la superficie de la membrana citoplasmática de neuronas del giro dentado. En cambio, existen otros anticuerpos que reconocen antígenos intra-neuronales, entre los que destaca el anti-Hu. Estos anticuerpos efectivamente pueden constituir un epifenómeno y sólo ser marcadores de una respuesta inmune contra otro antígeno neuronal, cuyo anticuerpo es desconocido, o ser patogénicos a nivel intraneuronal, lo cual explicaría la ausencia de respuesta con tratamiento inmunomodulador, plasmaféresis e inmunoglobulina, los que no lograrían modificar su efecto a nivel intraneuronal. En el estudio de Dalmau et al, 82% de los casos con EL no viral presentaron anticuerpos contra proteínas del sistema nervioso central8.

El tratamiento de elección recomendado en la EL secundaria a anticuerpos anti-ckvd, son los pulsos de esteroides intravenosos8, terapia utilizada en nuestro paciente. Otras alternativas terapéuticas son la plasmaféresis y la inmunoglobulina intravenosa, en dosis similares a las usadas en otras patologías neurológicas de etiología autoin-mune, como el síndrome de Guillain Barré, crisis miasténica o encefalomielitis diseminada aguda17.

Existen otros síndromes relacionados con los anticuerpos anti-ckvd, pero que comprometen al sistema nervioso periférico como los síndromes de Morvan e Isaac y una variedad de polineuropatía autonómica18,19. El tratamiento de la EL se orienta a controlar los síntomas, especialmente las crisis epilépticas y en los casos en que se detecta una etiología, debe implementarse un tratamiento específico o inmunomodulación. Se recomienda usar monitorización continua electroencefalográfica para evaluar el control de las crisis convulsivas ya que muchas de ellas son subclínicas o sutiles20.

CONCLUSIÓN

La EL es un cuadro probablemente subdiagnosti-cado, que debe tenerse presente en el diagnóstico diferencial de cuadros confusionales de instalación subaguda.

Una vez establecido este diagnóstico, corresponde descartar la presencia de neoplasia y, de ser este estudio negativo, investigar la presencia de anticuerpos anti-ckvd, como se diera en este primer caso de EL identificado con verificación de este anticuerpo reportado en Chile.

 

REFERENCIAS

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Recibido el 22 de agosto, 2008. Aceptado el 15 de diciembre, 2008.

Correspondencia a: Dr. Patricio Mellado Talesnik. Marcoleta 352, Santiago Chile. Teléfono: 3543316. E mail: pmellado@med.puc.cl