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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.137 n.4 Santiago abr. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009000400015 

Rev Méd Chile 2009; 137: 552-558

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

La genética como factor pronóstico y terapéutico en el mieloma múltiple

Genetic markers as prognostic factors in multiple myeloma

 

Guillermo Conte L1,4, Esteban Braggio2, Gastón Figueroa1, Rafael Fonseca3.

1Sección de Hematología, Hospital Clínico Universidad de Chile, Santiago de Chile.
2Mayo Clinic Scottsdale, Collaborative Research Building, Scottsdale, Arizona, USA.
3Division of Hematology and Oncology, Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center, Scottsdale, Arizona,
4International Myeloma Foundation Latin America.

Dirección para correspondencia


The search for prognostic factors in multiple myeloma has identified the genetic profile of the tumor as the main determinant of patient survival and response to treatment. There is an association between a dismal prognosis and the presence of t(4:14) translocations or 17p deletion, determined by fluorescent in situ hybridization (FISH) or the detection of chromosome 13 deletion using conventional cytogenetic techniques. These alterations define a subpopulation that comprises 25% of patients with a bad prognosis even if they are treated with high dose chemotherapy These patients should be early derived to more specific therapies. In the other hand, the other 75% of patients without a genetic risk factor, have a higher probability of success with conventional treatment.

(Key words: Citogenetics; Genetic markers; multiple myeloma)


El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células B caracterizada por la proliferación clonal de células plasmáticas en la médula ósea y la presencia de una paraproteína en el suero u orina. Sus principales manifestaciones clínicas son anemia, insuficiencia renal, hipercalcemla y lesiones oste olí ticas1. La incidencia reportada internacionalmente varía de 0,2 a 5,1 casos x 100.000 habitantes-año2. En Chile se estima una incidencia de 2,2 casos por 100.000 habitantes, lo que representa unos 330 casos nuevos al año3.

El MM tiene una fase premaligna que incluye la gamopatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI) y el mieloma múltiple asintomáti-co (MMA). Los criterios diagnósticos de GMSI, MM asintomático y MM sintomático han sido recientemente actualizados y se presentan en la Tabla 14. La diferenciación en etapas de progresión es crítica para poder distinguir el MM activo de las fases que lo preceden, ya que el tratamiento usualmente no se inicia hasta que no sea evidente la sintomatología relacionada con el MM. Los estudios clínicos realizados no han conseguido demostrar ningún tipo de ventaja cuando el tratamiento es iniciado en las etapas más precoces de la enfermedad. Si a lo anterior se le suma la falta de una estrategia curativa, iniciar el tratamiento hasta la aparición de los síntomas clínicos continúa siendo un abordaje razonable5,6.


El pronóstico de los pacientes con MM es muy variable, con una mediana de sobrevida de 2,5 a 3 años7. En una serie de 245 pacientes tratados en 6 centros nacionales la sobrevida a 5 años fue de solamente 23%8. A pesar de la aparición de importantes avances terapéuticos9,10, la enfermedad continúa siendo incurable y hay una importante proporción de pacientes (10%-20%) que fallecen precozmente luego del diagnóstico11,12.

Durante las últimas décadas se han logrado importantes avances en la identificación de factores pronósticos. Entre éstos, aparece el perfil genético del tumor como el más importante determinante de la sobrevida de los pacientes y de la respuesta al tratamiento13,14. En las próximas páginas describiremos el conocimiento actual sobre la genética del mieloma y comentaremos los primeros intentos en realizar terapias individualizadas basándose en el conocimiento de las alteraciones genéticas.

GENÉTICA DEL MIELOMA MÚLTIPLE

El MM es un tumor maligno de células B de origen post-centro germinal. Las células neoplásicas se caracterizan por presentar mutaciones en las regiones variables de las cadenas pesadas (IgH) y livianas (IgL) de inmunoglobulinas, consecuencia de los procesos de hipermutación somática y selección antigénica. La mayoría de los tumores presentan el switch de isotipo de la cadena de IgH y expresan con mayor frecuencia IgG e IgA y raramente IgD e IgE. Muy infrecuentemente expresan sólo IgM (1%) y hasta 15% de los casos expresan sólo cadenas livianas15.

Una de las principales características genéticas de MM es la presencia de translocaciones que involucran el locus de IgH (14q32) o uno de los loci de IgL (Igk 2pl2 e Igd 22q11)16. Se piensa que estas translocaciones resultan de errores en uno de los tres procesos específicos de las células B que modifican el ADN: (1) recombinación VDJ; (2) hipermutación somática y (3) switch de isotipo de IgH. La consecuencia de estas translocaciones es la desregulación o aumento en la expresión de un oncogén que se posiciona cerca de uno o más segmentos reguladores (enhancers) de los genes de Ig17.

Un evento inicial en el origen de muchos casos de MM es la translocación cromosómica que involucra las regiones switch del gen de IgH (14q32) y varias otras regiones no aleatorias, en las cuales se hayan localizados los genes de la familia de las ticunas D (ciclina D3 6p21, ciclina DI 11q13), los miembros de la familia MAF (c-MAF 16q23, MAFB 20q12) y el receptor 3 del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR3 4p16) (13-14)16. Estas translocaciones recurrentes han sido identificadas en aproximadamente 50% de las muestras primarias de pacientes con MM. La otra mitad de los pacientes se caracteriza por la presencia de múltiples trisomías (hiperdiploidia), más comúnmente de los cromosomas 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 2116-18. La evolución oncogénica del grupo hiperdiploide es menos comprendida18. Estos eventos genéticos primarios o tempranos (translocaciones de IgH e hiperdiploidia) presentan en común la sobreexpresión de una o más ticunas D {D1-D3) en la casi totalidad de los pacientes con MM por lo que se ha propuesto que la sobreexpresión de ciclina D es un evento clave en la patogenia del MM19.

Luego de estas alteraciones genéticas primarias la progresión de la enfermedad se caracteriza por la ocurrencia de eventos secundarios (translocaciones, deleciones, mutaciones) consecuencia de la inestabilidad genómica de las células neoplásicas17. Entre éstas destacan la monosomía/deleción del cromosoma 13, la deleción del cromosoma 17 y la amplificación del cromosoma 116-20, todas con importantes implicancias pronosticas. Otras alteraciones genéticas comunes son las mutaciones somáticas en genes tales como P53 (con la consiguiente pérdida de función), FGFR3, NRASy KRAS (produciendo la sobreactivación en los 3 casos) u otras translocaciones secundarias que se originan por medio de mecanismos no involucrados en la diferenciación de las células B16. Una región que comúnmente se encuentra presente en las translocaciones secundarias es la 8q24, donde está localizado el gen MYC20.

IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LAS ALTERACIONES GENÉTICAS EN EL MM

Prácticamente en todos los casos de MM es posible identificar anormalidades citogenéticas cuando son estudiados por FISH (íluorescent in situ hybrídization). Por el contrario utilizando citogenética convencional solamente un tercio de los casos tiene un cariotipo anormal, el que usualmente es muy complejo, alcanzando un promedio de 11 anormalidades cromosómicas22. Utilizando FISH es posible agrupar los cariotipos en dos grupos: hiperdiploide y no-hiperdiploide . El subtipo hiperdiploide se caracteriza por la presencia de múltiples trisomías (más comúnmente los cromosomas 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19, 21) y una baja frecuencia de translocaciones que incluyan IgH. El subtipo no-hiperdiploide se caracteriza por una alta frecuencia de translocaciones IgH y una frecuente pérdida de cromosomas, especialmente los cromosomas 13, 14, 16 y 18.

Hiperdiploidia. La presencia de la hiperdiploidia es considerada generalmente un evento favorable. Hasta el momento, todos los estudios realizados han demostrado una mayor sobrevida global y libre de progresión en los pacientes que presentan hiperdiploidia, detectada mediante la determinación del contenido de ADN por citometría de flujo o por análisis cariotípico13,23,24. Esta diferencia en la sobrevida no se refleja en el tipo de respuesta inicial al tratamiento utilizando estrategias basadas en el uso del melfalán, sino que se manifiesta en una duración más prolongada de la remisión25. La sobrevida más prolongada del grupo hiperdiploide no puede ser explicada por los factores pronósticos clásicos (albúmina, proteína C reactiva, beta-2-micloglobulina), ya que éstos no demuestran diferencias significativas cuando son comparados con el grupo de pacientes no hiperdiploide. Toda esta información plantea que el principal factor relacionado con la diferente sobrevida del grupo de MM hiperdiploide sea intrínseco a sus características genéticas18.

t(11;14)(q13;q32). La t(11;14)(q13;q32) se detecta por cariotipo de metafase en 5% y por FISH en 15%-20% de los pacientes con MM16. Esta translocación produce la sobreexpresión del gen de ciclina DI y este subgrupo de pacientes tienen con frecuencia un mieloma oligosecretor o de cadenas livianas, expresan CD20 y morfología linfoplasmocitaria26. Aunque inicialmente la presencia de t(ll;14) (q13;q32) caracterizaba un subgrupo de pacientes con mejor pronóstico, estudios recientes en pacientes tratados con quimioterapia en altas dosis y trasplante autólogo de médula ósea (TAMO) sugieren un efecto neutro24-27.

t(4;14)(p16.3;q32). Esta translocación, críptica para la citogenética convencional, se detecta por FISH en 15% de los pacientes con MM. Genéticamente se caracteriza por la formación de un gen de fusión IgH-MMSET y sobreexpresión de FGFR328. Por análisis de expresión génica global se ha detectado cambios en la expresión de 127 genes29. Varios estudios han demostrado que la translocación t(4;14) está asociada con una sobrevida menor en los pacientes tratados con quimioterapia convencional o TAMO24,27,30,31. Un estudio reciente investigó la frecuencia de la t(4;14) y su relevancia en el pronóstico en un grupo de 238 pacientes con MM que recibieron melfalán en altas dosis (200 mg/m2) seguido de trasplante autólogo de médula ósea24. La t(4;14) fue detectada en 26 de 153 pacientes (17%). El grupo de pacientes con la translocación presentó una menor sobrevida libre de eventos post-TAMO (mediana 8,2 vs 17,8 meses; p <0,001) y una sobrevida global significativamente menor (mediana 18,8 vs 43,9 meses; p <0,001) que los pacientes sin la translocación.

t(14;16)(q32;q23). La t(14;16) es detectada en 2% a 10% de los pacientes y en cerca de 25% de las líneas celulares de MM16. Como resultado de la translocación, el factor de transcripción c-mafes sobrerregulado a nivel transcripcional32. La sobreexpresión de c-maf estimula la progresión en el ciclo celular mediante la sobreexpresión de ciclina D2 y promueve la interacción con el microambiente de la médula ósea vía la sobreexpresión de la integrina 87, interacción que aumenta significativamente la secreción de VEGF, fenómenos importantes en la sobrevida de la célula mlelomatosa33. En una serie se demostró la asociación entre la presencia de la t(14;16)(q32;q23) y una sobrevida menor en pacientes tratados con quimioterapia convencional23.

d13q14. La deleción 13ql4/monosomía del cromosoma 13 es detectada por citogenética en 10% a 20% de los casos de MM, mientras que con FISH es posible identificarlas en 30% a 55% de los casos en todas las fases del mieloma, incluso en la GMSI y en el MMA16. Diversos estudios han reportado una fuerte asociación entre deleción del 13q identificada por citogenética convencional con una menor tasa de respuestas, resistencia a drogas y corta sobreviva25,34,35. Por el contrario las anormalidades detectadas por FISH no han sido claramente asociadas a mal pronóstico, la razón de esta diferencia no ha sido aclarada. Estudios de análisis de expresión génica global han demostrado una sobreexpresión de genes relacionados al control del ciclo celular en pacientes con esta deleción, explicando quizás el peor pronóstico asociado36.

Deleción de 17p13 (p53). La deleción de la región 17p13 está presente en 10% de los pacientes con MM y está asociada con una sobrevida menor en pacientes tratados con quimioterapia convencional37. Datos recientes obtenidos de varias series de pacientes tratados con TAMO han confirmado el pronóstico muy desfavorable de los pacientes con la deleción de p5324,27.

Anormalidades del cromosoma 1. Las anormalidades del cromosoma 1 son una de las alteraciones estructurales más frecuentes en el MM20,38 y solo recientemente se ha podido identificar un gen relacionado con estas alteraciones. En recientes estudios se ha correlacionado la amplificación de la región cromosómica lq21 con la sobreexpresión del gen CKS1B. El producto de este gen forma parte de un complejo sistema que regula la entrada a la fase S del ciclo celular39. En estudios con pacientes tratados con TAMO la sobreexpresión del gen CKS1B se ha asociado a menor sobrevida40,41.

Mutaciones Ras. Mutaciones activadoras de Ras han sido detectadas en 35% a 50% de los pacientes42,43. La frecuencia de las mutaciones puede aumentar en las fases más avanzadas de la enfermedad. Mutaciones en K-ras, pero no en N-ras, han sido asociadas con una sobrevida menor42.

VALOR CLÍNICO DE LOS TESTS GENÉTICOS Y SUS IMPLICANCIAS TERAPÉUTICAS

Existen informaciones suficientes para que se recomiende la adopción de tests genético-moleculares en la rutina del estudio de los pacientes con MM. Sin embargo, se requerirá que estas técnicas citogenéticas y de perfiles de expresión génica sean suficientemente validadas y consensuadas entre los diferentes centros de investigación para que puedan ser incorporadas en el manejo clínico habitual. Estudios independientes han identificado una asociación entre un pronóstico desfavorable y la presencia de translocaciones que involucran la cadena pesada de las inmunoglobulinas, con la excepción de (11; 14) que parece tener un pronóstico neutro24,27,31,35 . La detección de las t(4;14), t(14,16) o de la deleción de p53 por FISH, así como la detección de la deleción del cromosoma 13 por citogenética define una subpoblación constituida por 25% de pacientes que tienen un pronóstico desfavorable aun si son tratados con TAMO y que deberían ser guiados precozmente hacia terapias más dirigidas. Por otro lado, el restante 75% de pacientes que carece de los factores de riesgo más desfavorables tiene una mayor probabilidad de beneficiarse con el TAMO.

Estas consideraciones han sido la base de la propuesta del grupo de expertos de la Clínica Mayo para un abordaje terapéutico del MM basado en grupos de riesgo definidos por características genéticas (Mayo Stratification of Myeloma and Risk-adapted Therapy o mSMART, Tabla 2)44. Bajo esta perspectiva, los pacientes de alto riesgo debieran ser enrolados en estudios clínicos que evalúen combinaciones de nuevos medicamentos que han demostrado alta actividad en mieloma múltiple (ej. bortezomlb, lenalidomida, doxorrubicina liposomal) tanto en la fase de inducción como de mantención. Es así como recientes estudios avalan esta estrategia terapéutica. En un análisis de pacientes con MM en recaída o refractario tratados con bortezomib, la respuesta fue similar en los pacientes con o sin del(13), lo que sugiere que esta droga puede contrarrestar el efecto negativo de esta deleción45. Otro estudio que evaluó la respuesta a un esquema de inducción con bortezomlb y dexametasona antes del TAMO, la presencia de del(13) o t(4;14) no modificaron la respuesta46. En una serie de pacientes no candidatos a TAMO tratados con melfalán, prednisona y lenalidomida, la sobrevida libre de enfermedad fue similar en los pacientes con o sin t(4;14)47.


CONCLUSIONES

El los últimos años se han logrado muy importantes avances en el tratamiento de los pacientes con MM, lográndose tasas de respuesta nunca antes vistas. Este creciente arsenal terapéutico nos obliga a definir de la mejor forma posible el pronóstico de los pacientes. El detallado conocimiento de la biología del mieloma nos ha permitido identificar a la genética de las células neoplásicas como el principal determinante de la respuesta al tratamiento y la sobrevida de los pacientes. Por esto se ha propuesto un abordaje terapéutico basado en la clasificación de grupos pronósticos determinados por características genéticas. Los pacientes en que al momento del diagnóstico se identifiquen características genéticas de alto riesgo pueden ser rápidamente enrolados en estudios clínicos o ser tratados con esquemas terapéuticos que incluyan drogas de alta actividad antimieloma. Por otro lado, los pacientes de riesgo estándar obtienen buenas respuestas a los esquemas terapéuticos actuales y se pueden reservar las drogas nuevas para el momento de la recaída o progresión.

 

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Recibido el 23 de noviembre, 2007. Aceptado el 7 de julio, 2008.

Correspondencia a: Dr. Guillermo Conté L. Sección de Hematología, Hospital Clínico Universidad de Chile, Santos Dumont 999, Independencia, Santiago, Chile. Fax: 7777618. E mail: gfconte@gmail.com

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