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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.137 n.4 Santiago abr. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009000400010 

Rev Méd Chile 2009; 137: 522-530

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Marcadores de aterosclerosis temprana y síndrome metabólico en niños

Early markers for atherosclerosis and metabolic syndrome in children

 

Salesa Barja1, Mónica Acevedo2, Pilar Arnaiz1, Ximena Berríos3, Claudia Bambs3, Beatriz Guzmán3a, Jacqueline Carvajal2a, Berta Cassis3a, Carlos Navarrete4b.

1 Departamentos de Pediatría, 2 Enfermedades Cardiovasculares, y de 3 Salud Pública. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile. 4 Programa de Magister en Estadísticas. Pontificia Universidad Católica de Chile.
aEnfermera Universitaria
bEstadístico

Dirección para correspondencia


Background: The high prevalence of obesity in children favors the appearance of metabolic syndrome (MS), increasing their cardiovascular risk. Aim: To evaluate components of MSin children and to comtate them with surrogate markers of atherosclerosis and subclinical inflammation. Material and methods: We studied 209 children aged 11.5 ± 2 years (50% girls, 30% prepuberal). Fifty percent had normal weight, 18% were overweight, 29% were obese and 3% were undernourished. A fasting blood sample was obtained to measure lipid levels, glucose, insulin, adiponectin and ultrasensitive C-reactive protein (usCRP). Subclinical atherosclerosis was evaluated using flow mediated dilatation of brachial artery (FMD) and carotid intima-media thicknes (IMT). For diagnosis of MS we adapted Cook's criteria. Results: Five percent of all children and 18% ofthose with overweight had MS. Children with more components had significantly higher fasting insulin and Homeostasis Model Assessment (HOMA) values. Clusteríng of MS components was also associated to higher values of usCRP and non significantly to lower adiponectin levels. We did not find differences in FMD. In obese children there was a tendency towards a higher IMT with clustering of MS components, although not significant. Conclusions: Children with overweight presented a higher risk of a clusteríng of MS components, which was also associated with insulin resistance and increase in ultrasensitive C reactive protein.

(Key words: Atherosclerosis; Child; Metabolic syndrome)


El 34% de los escolares chilenos de primer año básico presenta exceso de peso1, prevalencia que aumenta en los niños mayores2, consecuencia de cambios en los hábitos de vida propios de nuestra sociedad en transición nutricional. En los adultos, a la obesidad y sedentarismo se suman otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV), como la hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus tipo 2 y dislipidemias, lo cual explica que 28% de las muertes sean de causa cardiovascular3. En 1988 Reaven4 describió el "Síndrome X" como la asociación de estas enfermedades con mayor RCV, postulando a la resistencia insulínica (RI) como mecanismo fisiopatológico común. Posteriormente ello ha derivado en una herramienta clínica para identificar pacientes con mayor riesgo. El año 2000 el Panel de Expertos del Programa Nacional de Educación en Colesterol, ATP III, adoptó el nombre de "Síndrome Metabólico", incorporando la obesidad abdominal como factor relevante5. Su prevalencia en adultos norteamericanos es de 38%6 y en Chile se estima en alrededor de 22,6%7.

En niños también han aumentado la presentación y agregación de FRCV asociados a obesidad8, se han adaptado los criterios de SM para adultos9-11 y el año 2007 se publicó un consenso para la edad pediátrica12. En Estados Unidos de Norteamérica su prevalencia en adolescentes es de 4,2% y 9,2%9,10 y en obesos de 38% y 50%11. En Chile, se ha descrito en niños obesos, asociado a RI13,14. La obesidad y los FRCV tienden a mantenerse en el tiempo, aumentando la morbimortalidad cardiovascular del adulto15, cuyo principal mecanismo fisiopatológico, la aterosclerosis (ATE), comienza en la nifiez16.

En los últimos años han surgido técnicas ultrasonográficas no invasivas que detectan daño arterial precoz también en niños17-19 y se han estudiado marcadores plasmáticos de inflamación subclínica, asociados a ATE prematura y a mayor morbimortalidad cardiovascular20,21. Recientemente hemos comunicado que en niños la proteína c-reactiva ultra sensible (PCRus) se correlaciona al grado de obesidad22, sin demostrar daño funcional o estructural de la pared arterial23. Sin embargo, existe controversia en su relación con SM, tanto por desacuerdos en los criterios diagnósticos, como en los puntos de corte24,25.

El objetivo de la presente investigación fue estudiar la agregación de los componentes del SM en niños chilenos y establecer si de acuerdo a ello presentan evidencia de ATE precoz o de inflamación subclínica.

PACIENTES Y MÉTODO

Se estudiaron 209 escolares de estrato socioeconómico medio y medio bajo, pertenecientes al área urbana de Santiago, 112 eran hijos o nietos de adultos participantes en un estudio epidemiológico previo, procedentes de una muestra de familias nucleares de distintas comunas de la ciudad de Santiago, elegidas por muestreo aleatorio, trietápico, estratificado por edad y situación socioeconómica, realizado entre octubre 2005 y diciembre de 200622. Los restantes 97 fueron reclutados voluntariamente mediante cartas de invitación a los colegios de los primeros, ambos grupos fueron comparables en características socioeconómicas. Los criterios de inclusión fueron edad entre 6 y 15 años, ausencia de antecedente de: trastornos del metabolismo glucídico, dislipidemias, hipertensión, enfermedades metabólicas, infecciones o terapia farmacológica recientes y de enfermedad cardiovascular familiar. Se solicitó ayuno de 12 h, el adulto responsable firmó un consentimiento informado, aprobado por el Comité de Ética de la Universidad.

Se midió peso y talla mediante balanza de palanca y estadiómetro SECA®, con el nifio descalzo, en ropa interior. Se calculó el índice de masa corporal [IMC = (peso en kg) / (talla en m)2], expresado en percentiles (pe) y como puntaje z [z = (valor medido - mediana) / 1DE]. Se definió obesidad como IMC ≥pc95, sobrepeso: pc85-94, eutrofia: pclO-84 y bajo peso <pcl0, referencia CDC-NCHS, 200026. Se midió el perímetro de cintura (PC) con cinta métrica inextensible, sobre el borde laterosuperior de la cresta ilíaca derecha, al final de una espiración, promediando dos mediciones. Se expresó referido al pc50 [PCp50 = (PC real/ideal) x 100] de un patrón internacional27. Por último, se midieron pliegues cutáneos bicipital, tricipital (PTC), subescapular (PSE) y suprailíaco con un cáliper Lange®, se usó la razón de PSE/PTC para estimar grasa troncal y se calculó el porcentaje de masa grasa mediante fórmulas de Slaughter28. La maduración sexual se evaluó según estadios de Tanner. Se midió PA según norma internacional29, con un equipo Dynamap Pro 100, Criticón".

La PCRus fue medida con nefelómetro Dade Behring BN II, con límite de detección 0,1 mg/L. La glicemia por método de glucosa-oxidasa y colesterol total (CT), colesterol HDL (CHDL) y triglicéridos (TG) por métodos enzimáticos estándar (analizador Yací), se calculó colesterol LDL (CLDL) mediante fórmula de Friedewald. La insulina plasmática se midió por quimioluminiscencia directa (Equipo Advia Centauro de Siemens) y la adiponectina por radioinmunoanálisis: (Kit Lineo Research, St. Charles, MO, USA).

La RI se calculó mediante el índice de HOMA, Homeostasis Model Assesment Index30.

Para definir Síndrome Metabólico se adaptó la recomendación de S Cook9, basada en los criterios para adultos del ATP III (Tabla 1), que considera la presencia de al menos tres componentes de los siguientes: Obesidad abdominal, PC >pc9027, CHDL ≤ 40 mg/dl, TG >110 mg/dl, pe 25 y 75 de la población general31, glicemia >100 mg/ dl31 y PAS o PAD ≥ Pc90, Task Force200429.


Estudios ultrasonográficos de aterosclerosis prematura: DMF se midió según recomendaciones internacionales33, con un equipo Hewlett Packard Sonos 5500, el nifio en supino y el manguito en antebrazo no dominante, se escaneó la arteria braquial sobre el pliegue antecubital, midiéndose diámetro de íntima a íntima, con cáliper electrónico (software M'Ath® Std). Se realizó la medición basal y después de la fase hiperémica reactiva, calculándose el porcentaje de dilatación. El grosor de la intima-media carotidea (IMT) se midió según el consenso de Mannheim 200434; Con el mismo equipo se evalúa la pared posterior de cada carótida común, 1 cm proximal a su bifurcación. Las mediciones fueron realizadas off-line, por dos cardiólogas y una enfermera entrenada, en forma ciega al resultado de los exámenes de sangre.

El tamaño muestral de 209 niños se calculó de acuerdo a las prevalencias de obesidad y SM descritas, adecuado para encontrar el número necesario de niños con agregación de componentes de SM. Para el análisis descriptivo, se usó promedio y desviación estándar, para variables categóricas se usó análisis de varianza (Anova) y test exacto de Fisher para proporciones. Se consideró significativa una p <0,05. Se aplicó un modelo de regresión logística acumulativa para la prevalencia de uno, dos o más componentes de SM, bajo el supuesto de Odds proporcionales, verificado por razón de verosimilitud.

RESULTADOS

Se estudiaron 209 niños de 11,5 ± 2,2 años de edad, 50% de sexo femenino, 30% prepúberes. Según estado nutricional, 3% presentaba bajo peso, 50% eutrofia, 18% sobrepeso y 29% obesidad, no hubo diferencia entre estos grupos según edad, sexo o desarrollo puberal.

Considerando los componentes del SM, se encontró obesidad abdominal en 37,3%, hiper-trigliceridemia en 18,7%, CHDL bajo en 12,4% y PA elevada en 8,6% de los niños, ninguno presentó glicemia elevada. Las frecuencias fueron mayores en los obesos (95,2%, 37%, 21% y 9,7%, respectivamente, Fisher: p <0,0001). No se encontró diferencia de acuerdo a sexo (femenino: 43%, 21%, 14% y 7%, masculino 32%, 16%, 10,5% y 10%) ni estado puberal (prepúberes: 28%, 16%, 8% y 8% vs púberes 41%, 20%, 14% y 9%), p >0,05.

De acuerdo a la agregación de componentes del SM, 95 niños tenían cero, 79 tenían uno, 24 dos y 11 niños tenían tres, de modo que 5,2% (n =11/209) cumplió con criterios de SM. En el grupo de niños con sobrepeso, 18% cumplía con dicha condición. Como se observa en la Figura 1, la agregación de componentes de SM se asoció al exceso ponderal (p <0,0001, modelo log-lineal con errores Poisson). En los niños sin componentes, ninguno era obeso, en aquellos con un componente 44,3% era obeso, con 2 componentes 67% era obeso y todos los niños con SM eran obesos.


La Tabla 2 muestra las características generales según la agregación de componentes de SM: En el grupo total, no se encontró diferencia significativa en edad, sexo, ni estado puberal, aunque en los niños con SM hubo tendencia a menor proporción de prepúberes (Fisher: p >0,05). Al aumentar la agregación, se observó mayor peso, z IMC, z T/E, porcentaje de grasa total y grasa troncal (Anova, p <0,001). De acuerdo a los criterios diagnósticos de SM, al agregar componentes se encontró mayor PC, PAS, PAD, TG y menor CHDL (Tablas 2 y 3).


En cuanto a los estudios de laboratorio (Tabla 3), con la agregación aumentaban insulinemia y HOMA (Anova, p <0,001), CT y CLDL (p <0,01) y aunque la adiponectina plasmática presentaba tendencia inversa, la diferencia no fue significativa. No se encontró diferencia en glicemia. Con respecto a los marcadores de ATE precoz, la PCRus aumentaba con la agregación (p <0,01) y no se encontró diferencia para DMF o IMT (p >0,05).


Mediante correlación simple para marcadores de ATE, se encontró en el grupo total significación para CT y CLDL con PCRus. Mediante regresión logística acumulativa, los factores que predijeron la agregación de componentes del SM fueron z IMC (OR: 2,8, IC: 1,7-4,5) y HOMA (OR: 1,6, IC: 1,2-2,1) en forma conjunta, bajo el supuesto de odds proporcionales.

Con respecto a la agregación de componentes de SM, los niños con sobrepeso u obesidad (n =104) presentaban similares tendencias descritas antes para el grupo total, tanto en sus características clínicas como exámenes de laboratorio. En los marcadores de ATE precoz, se observó una tendencia no significativa (Anova p =0,07) de mayor IMT en aquellos con dos o más componentes de SM: 0,500 ± 0,04 vs 0,485 ± 0,02 y 0,481 ± 0,02 mm, en aquellos con cero y un componente respectivamente (Figura 2). Se encontró asociación de IMT con triglicéridos (R =0,21), Insulinemia (R =0,26) y HOMA (R =0,26), pero la asociación no se mantuvo al ajustar por otras covariables. Para el mismo grupo de niños, hubo correlación simple de PCRus con: ZIMC (R =0,48), %MG (R =0,48), grasa troncal (R =0,31) y P cintura (R =0,49), p <0,001. Hubo asociaciones más débiles con CLDL (R =0,25), CHDL (R =0,14) y CT (R =0,18), p <0,001, las cuales también desaparecen al ajustar por otros factores, en análisis de regresión múltiple.


DISCUSIÓN

En este estudio se analiza la presencia de marcadores de ATE precoz en niños, de acuerdo a la agregación de componentes del síndrome metabólico. Se demuestra que ella se asocia al grado de obesidad y de resistencia insulínica, al estado proinflamatorio y a una tendencia a menor adiponectina plasmática, factor protector cardiovascular. Los niños obesos con más de dos componentes de SM presentaban una tendencia a mayor grosor miointimal carotídeo, pero no encontramos disfunción endotelial. El trabajo de este grupo de investigación es pionero en nuestro país en la búsqueda de ATE precoz en niños.

La ocurrencia de 5,2% SM encontrada es comparable a la prevalencia reportada por Cook, de 4,2% en adolescentes de 12-19 años, en su mayoría pospúberes . Nuestra muestra es de menor tamaño, edad y maduración puberal, pero tiene mayor representación de obesos que la población infantil chilena, 30% vs 19%2,1. En los niños obesos el 18% cumple con criterios de SM, similar a 15,9% reportado en niños franceses e italianos35,36, pero menor a lo descrito en norteamericanos, de 39% y 29%9-11 y a 30% publicado en niños chilenos37. Ello se explica por factores como mayor edad, maduración o grado de obesidad en dichos estudios9,37, a la vez que posibles diferencias étnicas o raciales38. Por otra parte, si bien existe un consenso reciente para la definición de SM en niños y adolescentes12, hay disparidad en las prevalencias publicadas, por utilizarse diferentes criterios o puntos de corte39. Hemos utilizado en nuestro estudio el criterio más aceptado y de sensibilidad adecuada para un estudio focalizado hacia la prevención cardiovascular9.

La prevalencia de FRCV aislados en los obesos es comparable a otras8,35, aunque menor a la descrita en niños con mayor obesidad13,14. No encontramos casos con glicemia elevada, aun considerando el límite de 100 mg/dl, propuesto recientemente32. Este marcador es poco sensible en niños, habiéndose planteado su reemplazo por el test de tolerancia oral a la glucosa, insulinemia o índices de RI11,39.

La obesidad abdominal fue el criterio más frecuente; el perímetro de cintura representa la grasa visceral, metabólicamente más activa, que a través de distintos mediadores favorecería la RI. Demostramos que ésta, en conjunto con la adiposidad, explican la agregación de componentes del SM13,38, en forma inversa, observamos que con la agregación disminuye la adiponectina, un marcador protector cardiovascular. Es notorio que también aumente el CLDL, un reconocido FRCV independiente8, correlacionado además con mayor grado de inflamación subclínica.

La elevación de PCRus se ha asociado a mayor morbimortalidad cardiovascular en adultos20 y señala en niños un estado proinflamatorio que junto a factores pro-oxidativos pueden preceder al desarrollo de alteraciones de la pared endotelial40,41 Hemos reportado antes en niños una asociación robusta entre grado de obesidad y PCRus22, en el presente estudio ésta aumenta en niños que agregan componentes de SM, pero en forma dependiente de la adiposidad. Ford41 ha planteado que la obesidad abdominal es el factor principal que determina el estado proinflamatorio en adolescentes con SM, otros señalan que el IMC (grasa total) predice en forma significativa los cambios de PCRus . En nuestro estudio, el perímetro de cintura es también un factor de peso en el mayor grado de inflamación asociada a la agregación de componentes de SM. Sin embargo, esto no ocurre en los obesos, a pesar que presentan mayor PC y zIMC; se podría plantear que a un mayor grado de inflamación basal, dependiente de la adiposidad, el sumar FRCV no aumenta este efecto, a diferencia de lo que ocurre en los eutróficos.

No se encontró evidencia de disfunción endo-telial de acuerdo a agregación ni al grado de obesidad, pero se demostró una tendencia a mayor IMT en aquellos que teniendo exceso ponderal, agregan dos o más criterios de SM. En relación a estos marcadores, los estudios en niños han sido discordantes, pero existe mayor evidencia a favor de aumento de IMT asociada a SM, que de alteraciones funcionales. Según Reinher24, los criterios diagnósticos para SM se asocian en forma débil a IMT, el cual está más bien relacionado a intolerancia a la glucosa. Sin embargo, analiza niños con mayor obesidad y describe IMT de mayor magnitud y dispersión que los encontrados en nuestra muestra o en otros estudios18,19, lo cual podría deberse a diferencias raciales o metodológicas. Si bien se justifica realizar el test de tolerancia a la glucosa en niños con obesidad severa, no es aplicable como método de tamizaje para búsqueda de RCV. La insulinemia de ayunas pudiera serlo, ya que en nuestro estudio encontramos que en los obesos se asocia a IMT, hecho evidenciado también en niños obesos de Turquía43 y en prepúberes italianos40, con mayor grosor miointimal y aumento de PCR, asociados a RI. Sin embargo, ambos estudios no analizan su relación a componentes de SM. Recientemente Aggoun ha planteado que DMF debiera ser considerado el marcador más precoz, asociada a HTA y no encuentra diferencias de IMT entre niños obesos y eutróficos, pero tanto la baja magnitud de DMF como la diferencia según estado nutricional, no son comparables a otros18.

Frente a nuestros hallazgos y a la disparidad de la información disponible, podemos plantear que en niños con exceso de peso y estado proinflamatorio, es posible que se expresen en forma variable trastornos de la pared arterial, en la medida que se agreguen factores del SM. Es complejo aislar el efecto de la obesidad y probablemente en la población infantil existe una expresión gradual del proceso aterosclerótico en el tiempo, quizás con períodos críticos, modulada en forma paralela por factores genéticos, étnicos y ambientales.

El presente estudio colabora con el conocimiento de este proceso, aporta evidencia de que en los niños que agrupan componentes del SM existe un ambiente proinflamatorio y que si bien no presentan daño endotelial funcional, si además tienen exceso de peso, presentan tendencia al engrasamiento de la íntima arterial. Estudios de seguimiento, muestras de mayor tamaño y marcadores complementarios podrán ayudar a identificar cuáles niños iniciaron el proceso ATE, su posible reversibilidad y si el utilizar como herramienta clínica el SM puede ayudar a reconocer a aquellos con mayor riesgo cardiovascular futuro.

 

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Recibido el 16 de octubre, 2008. Aceptado el 19 de enero, 2009.

Trabajo financiado por el Centro de Investigaciones Médicas y por el Departamento de Pediatría (Concursos de Investigación 2006), de la Pontificia Universidad Católica de Chile.

Correspondencia a: Dra. Salesa Barja. Departamento de Pediatría. Pontificia Universidad Católica de Chile. Lira 85, 5o Piso, Santiago, Chile. Teléfono: 56 (2) 3543887, Fax: 56 (2) 6384307. E mail: sbarja@puc.cl