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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.137 n.3 Santiago mar. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009000300013 

Rev Méd Chile 2009; 137: 405-410

CASOS CLÍNICOS

 

Trastorno linfoproliferativo post trasplante renal en un niño

Lymphoproliferative disorders after renal transplantation in a child

 

Sonia Márquez U1, María Soledad Peredo G1, Andrea Vogel S1, Paulina Ibáñez A2.

1Unidad de Nefrología Pediátrica, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago de Chile.
2Departamento de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago de Chile.

Dirección para correspondencia


Post transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) is the commonest form of post transplant malignancy in children. The incidence in renal transplant recipients varies between 2%-4%. They are characterized by uncontrolled B lymphocyte proliferation, in most cases driven by Epstein Barr virus (EBV). They are more common in younger children, EBV seronegative patients and those who receive aggressive immunosuppression. PTLD commonly presents in an unspecific form and it requires high suspicion rate for its diagnosis, especially in children with risk factors. We report a twelve year-old girl who developed fever, sore throat and lymph node enlargement, six months after receiving a renal allograft. Laboratory assessment and imaging studies were compatible with PTLD, which was confirmed by biopsy. Treatment was reduction of immunosuppression and surveillance. The patient had a favorable evolution.

(Key words: Immunosuppression; Kidney transplantation; Lymphoproliferative disorders)


El trasplante renal es el tratamiento de elección de la enfermedad renal crónica terminal (ERCT), mejorando la calidad de vida y sobrevida de los pacientes1,2. La inmunosupresión es fundamental para preservar el injerto, pero no está exenta de efectos adversos como el desarrollo de neoplasias3. Los trastornos linfoproliferativos post trasplante (TLPT) constituyen la neoplasia post trasplante más frecuente en niños y una causa importante de morbimortalidad4. Se caracterizan por la proliferación descontrolada de linfocitos B, inducida generalmente por infección por virus Epstein Barr (VEB)5. Se observan más frecuentemente en niños menores, que no han presentado infección por VEB y que reciben inmunosupresión agresiva. La presentación clínica es inespecífica y su diagnóstico requiere un alto índice de sospecha, particularmente en pacientes con factores de riesgo conocidos. El diagnóstico definitivo se basa en los hallazgos histopatológicos6. Presentamos el caso de una niña con un trastorno linfoproliferativo post trasplante renal y una descripción de los aspectos fundamentales de esta patología.

CASO CLÍNICO

Paciente de sexo femenino de 12 años de edad con antecedente de ERCT secundaria a glomeruloesclerosis focal y segmentaria, en diálisis peritoneal desde los 5 años. Recibe trasplante renal donante cadáver a los once años, sin incidentes. Serologia del donante: IgG VEB (+) e IgG citomegalovirus(CMV) (+); serología del receptor IgG e IgM VEB (-), IgG CMV (+). Recibe terapia de inducción con basiliximab (2 dosis de 10 mg) y metilprednisolona (300 mg/m2) y tratamiento de mantención con tacrolimus (0,3 mg/kg/d), micofenolato mofetil (MMF) (765 mg/m2/d) y prednisona 5 mg/d, con niveles de tacrolimus adecuados (10,6 ng/ml). Recibe profilaxis de Pneumocystis jiroveci con trimetropim-sulfametoxazol y antifúngica con nistatina.

A los 6 meses post trasplante presenta cuadro de odinofagia y fiebre intermitente, asociado a úlceras orales y adenopatías submaxilares. Los exámenes de laboratorio no evidencian neutropenia ni infección por virus respiratorios habituales. La serología para VEB (IgM VCA), la antigenemia para CMV y los cultivos faríngeo corriente y para hongos resultan negativos.

Se administra tratamiento antibiótico y antifúngico en forma empírica y se suspende MMF, sin obtener mejoría clínica. La paciente evoluciona con respiración bucal y ronquido nocturno, secundarios a aumento de volumen de la amígdala derecha, y dolor abdominal difuso. Dentro del estudio destaca: LDH aumentada (505 U/L), función renal, pruebas hepáticas, amilasa, lipasa y test de Widal normales. La ecografía abdominal evidencia numerosas lesiones focales hipoecogénicas en hígado y bazo; la tomografía axial computada (TAC) cervical confirma el aumento de volumen amigdalino derecho y múltiples adenopatías (Figura 1). Se descarta infección por Bartonetta henselae por serología y Aspergittus por detección de antígeno galactomanana. Se repite serología para VEB que resulta negativa; pero la carga viral cuantitativa por reacción de polimerasa en cadena (PCR) en tiempo real resulta de 9000 copias/mL de plasma. Se disminuye dosis de tacrolimus a la mitad y se realiza biopsia de amígdala y adenopatía cervical. El análisis de ambas muestras resulta negativo para bacterias, hongos, mycobacte-rias y virus herpes simplex; siendo positiva la PCR para VEB en tejido linfoide.


El análisis histológico muestra extensa proliferación linfoide atípica CD20 + e hibridación in situ para ARN VEB (EBER-1) positiva, hallazgos compatibles con TLPT de tipo polimorfo, inmunofeno-tipo B, asociado a infección por VEB (Figura 2). Se decide observar respuesta a disminución de inmunosupresión con seguimiento clínico e ima-genológico. Evoluciona con disminución de úlceras orales y disfagia y regresión progresiva de lesiones hepatoesplénicas en ecografías seriadas. A los 10 días de modificación de la terapia la carga viral es de 260 copias/mL de plasma.


Debido al efecto antitumoral descrito en la literatura7,8 se decide cambiar el tratamiento inmunosupresor a sirolimus, MMF y prednisona y suspender tacrolimus. A diez meses de seguimiento, la paciente se encuentra en excelentes condiciones clínicas, sin evidencias de rechazo y con desaparición de lesiones intraabdominales.

DISCUSIÓN

Los TLPT emergen en los años 90 como una complicación del trasplante de órganos sólidos4, asociada al desarrollo de inmunosupresores más potentes. Constituyen la neoplasia post trasplante más común en niños (52%)9,10. La ausencia de una definición umversalmente aceptada determina gran variación en la incidencia comunicada5, la cual depende además del órgano trasplantado, edad del receptor e inmunosupresión utilizada. Los trasplantes intratorácicos y los intestinales presentan las mayores tasas de TLPT (5%-10%), mientras que los renales alcanzan 2%-4% a 3-5 años post trasplante5,9-11. Estas diferencias se deben a la cantidad de tejido linfoide de cada órgano y los esquemas de inmunosupresión utilizados. La incidencia de TLPT en pediatría es cuatro veces mayor que en adultos, dada la mayor proporción de niños seronegativos para VEB y con inmunosupresión más potente. La mortalidad por TLPT en niños con trasplante renal alcanza 48%, siendo mayor que en receptores de otros órganos sólidos12.

La infección primaria por VEB es un factor de riesgo conocido de TLPT; los pacientes seronegativos con donante seropositivo presentan mayor riesgo de desarrollarlo13, como en el caso presentado. En receptores pediátricos hasta 90% se asocia a infección por VEB. Ésta puede provenir del órgano donado, del uso de productos sanguíneos o ser adquirida posteriormente14. El VEB permanece latente en el huésped tras la primoinfección, siendo capaz de transformar e inmortalizar a los linfocitos B, los cuales pueden proliferar en forma descontrolada. En el huésped inmuno-competente, dicha proliferación es limitada por los linfocitos T citotóxicos (LTC). En los pacientes trasplantados, la inmunosupresión limita la función linfocitaria, permitiendo la proliferación descontrolada de las células B infectadas13.

En general, a mayor inmunosupresión, mayor riesgo de TLPT. La contribución relativa de drogas específicas es controversial14. Un metanálisis comparó la incidencia de TLPT entre usuarios de ciclosporina y tacrolimus sin observar diferencias significativas15. El uso de MMF no se ha asociado a mayor riesgo. Estudios recientes sugieren menor incidencia de neoplasias con el uso de inhibidores de mTOR (mammalian target of rapamycirí): sirolimus y everolimus, comparados con inhibidores de calcineurina7,8. Otros factores de riesgo descritos son la coinfección con CMV y hepatitis C9,16.

En los niños la mayoría de los casos de TLPT ocurre durante el primer año post transplante9; en el caso descrito el cuadro apareció al sexto mes de evolución. Los síntomas son múltiples y variados, desde un cuadro viral inespecífico hasta una proliferación monoclonal de células B; puede confundirse con rechazo del injerto o asociarse a infecciones oportunistas9,12 (Tabla 1). El compromiso del injerto por TLPT ocurre hasta en un tercio de los trasplantes renales12. El estudio de laboratorio inicial debe incluir hemograma y evaluación de función renal y hepática; la elevación de ácido úrico y lactato deshidrogenasa son frecuentes. Las imágenes suelen demostrar enfermedad nodal o extranodal14. Otros estudios complementarios dependerán de cada paciente.


La serología de VEB y los tests monospots no son útiles para el diagnóstico de TLPT en pacientes trasplantados5. Existen diferentes métodos para la detección de ADN de VEB para el diagnóstico precoz y seguimiento de TLPT; la PCR cuantitativa en tiempo real es considerada actualmente como el método de elección. La muestra ideal en que debe medirse la carga viral es controversial: plasma, células mononucleares en sangre periférica o sangre total17; una carga viral de más de 10.000 copias/ml de plasma tendría una sensibilidad y especificidad de 100% para el diagnóstico de TLPT18. Existe consenso en que los pacientes con TLPT tienen cargas virales significativamente mayores que los pacientes trasplantados sin TLPT, pero no está claro qué valores de corte son predictores de TLPT. Una carga viral en ascenso, más que un valor de corte único, sería más apropiado para identificar al paciente en riesgo17,19. En nuestra paciente, la serología fue negativa para VEB y la medición de carga viral confirmó la replicación de genes virales en sangre. La cuantificación inicial resultó cercana al valor diagnóstico reportado en la literatura, evidenciándose un descenso posterior al comienzo de la terapia.

El diagnóstico definitivo es histopatológico, clasificándose en 3 categorías: a) hiperplasia benigna, con proliferación difusa de células mono-nucleares y arquitectura tisular conservada; b) TLPT polimórfico, con linfocitos en distintas etapas de diferenciación, destrucción de la arquitectura tisular y áreas de necrosis y c) TLPT monomórfico, con transformación neoplásica del tejido. La mayoría de los TLPT deriva de células B, identificables con tinción para CD20. La hibridiza-ción in situ con sonda EBER-1 (Epstein Barr early RNA), identifica ARN de VEB en células infectadas. La biopsia de nuestra paciente fue compatible con TLPT polimórfico de estirpe B e infección por VEB.

No existen estudios que en forma aleatoria evalúen la eficacia de los distintos tratamientos, los cuales están dirigidos a aumentar la respuesta linfocitaria T, reducir la proliferación de células B, uso de citoquinas e inhibidores de replicación y diseminación viral (Tabla 2)5,9,14,16. La reducción de la inmunosupresión constituye la primera línea de tratamiento, sin existir actualmente un esquema de consenso. Es fundamental el seguimiento del paciente para determinar nuevas intervenciones. El uso de antivirales es controversial; éstos inhiben el ciclo lítico replicativo del VEB, pero no afectan los virus latentes u oncogénicos presentes en los TLPT. Los anticuerpos monoclonales anti CD20 (Rituximab) están aceptados como terapia de segunda línea9,20. Para lesiones más graves o sin respuesta a tratamiento, se utilizan protocolos de quimioterapia para linfoma no Hodgkin. En la actualidad existe interés en el rol de los inhibidores de mTOR por sus propiedades inmunosupresoras y antiproliferativas7-9. En este caso se redujo la inmunosupresión y se evaluó clínicamente y con ecografías seriadas a la paciente, la que presentó una regresión completa de la enfermedad. Posteriormente se cambió el tratamiento inmunosupresor a sirolimus, manteniendo función renal estable.


La prevención es fundamental para reducir la incidencia de TLPT. Actualmente es posible monitorizar pacientes de alto riesgo mediante medición seriada de carga de ADN de VEB mediante PCR o efectuar profilaxis con antivirales, cuya eficacia es controversia5,17. Sin embargo, la primera estrategia debería ser la inmunización contra VEB antes de la inmunosupresión; existiendo varias vacunas, pero aún en fase de evaluación.

 

Agradecimientos

Los autores agradecen al Dr. Carlos Toledo R. por facilitar el material radiológico y contribuir a la interpretación de las imágenes.

 

REFERENCIAS

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Recibido el 13 de marzo, 2008. Aceptado el 13 de agosto, 2008.

Correspondencia a: Sonia Márquez Ulloa. Fax: 02-8843874. E mail: smarquez@uc.cl