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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.137 no.3 Santiago Mar. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009000300009 

Rev Méd Chile 2009; 137: 383-389

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Uso de inmunoglobulina humana endovenosa en pacientes con necrolisis epidérmica tóxica y síndrome de sobreposición Stevens Johnson necrolisis tóxica epidérmica

Use of intravenous immunoglobulin for the treatment of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson/toxic epidermal necrolysis overlap syndrome. Review of 15 cases

 

Montserrat Molgó1, Néstor Carreño1, Rodrigo Hoyos-Bachiloglua, Max Andresen2, Sergio González3.

1Departamentos de Dermatología, 2Medicina Intensiva y 3Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago de Chile.
aInterno de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile

Dirección para correspondencia


Background: Toxic epidemial necrolysis (TEN) is an acute adverse drug reaction, that has an unpredictableprogression and a 30% mortality. The incidence of TEN in the general population is approximately 0.4 to 1.2 cases/million/year. It is characterized pathologically by keratinocyte apoptosis which leads to epidemial detachment. Keratinocyte apoptosis is triggered by activation of the Fas-FasL, pathway and could be prevented by the use of intravenous immunoglobulin (IVIG). Aim: To report the experience with the use of IVIG in TEN. Material and methods: Retrospective study of 15 patients with a diagnosis of Stevens-Johnson/TEN overlap (SJS/TEN) or TEN, that received a total dose of 23 ± 0.6 mg/kg ofIVIG over aperiod of 3 to 4 days. The infusión was initiated during thefirst 24 hours after diagnosis and was associated with standard care for burn victims. Steroids were avoided if the patient was not in chronic steroidal therapy. Results: Allpatients responded to IVIG in a lapse of 46.4 ± 14.2 hours from the beginning of infusión. Eighty percent of patients survived, but one developed acute renal failure due to IVIG, and another became blind due to corneal opacities, a complication of TEN. Those who survived were discharged after a lapse of 19-8 ± 6.6 days from the beginning ofthe disease. Conclusions: Despite the lack of blind, multicentric and randomized triáis, we agree with some international studies that TVIG is beneficial as a treatment for SSJ/NETand TEN .

(Key words: Epidermal necrolysis, toxic; Immunoglobulins; Stevens-Johnson syndrome)


La mayoría de las reacciones adversas cutáneas a fármacos son benignas y transitorias; sin embargo, existen formas raras y severas asociadas a mortalidad. Dentro de éstas destacan el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrolisis epidérmico tóxica (NET).

La NET es una enfermedad cutánea aguda caracterizada por la aparición súbita y extensa de necrosis epidérmica; representa una forma extrema de reacción adversa a fármacos, que ocurre con una incidencia estimada de 0,4 a 1,2 casos por millón en la población general, en relación al uso de variados fármacos, como por ejemplo: sulfo-namidas, anticonvulsivantes y antiinflamatorios no esteroidales (AINES)1,2. La aparición de la NET es consecuencia de una apoptosis generalizada de queratinocitos, que produce el desprendimiento de extensas áreas de piel. El desprendimiento ocurre a nivel de la unión dermoepidérmica y compromete también las mucosas. Esta condición se asocia a alteraciones metabólicas, falla multiorgánica, tromboembolismo pulmonar, hemorragia gastrointestinal y sepsis y con una mortalidad global de aproximadamente 30%3. La extensión del compromiso cutáneo es uno de los factores pronósticos más importantes.

El SSJ y la NET forman parte de un espectro en que el SSJ se encuentra en un extremo y la NET en el otro. En el SSJ el desprendimiento epidérmico afecta a menos de 10% de la superficie cutánea, la sobreposición SSJ/NET (SSJ/NET) afecta entre 10% y 30% y la NET afecta a un área mayor a 30%4.

Dado que la extensión del desprendimiento epidérmico en la NET constituye un factor pronóstico importante, las terapias dirigidas a inhibir la apoptosis podrían ser de gran utilidad durante las fases precoces de la enfermedad. Se ha demostrado que la apoptosis en la NET ocurre como consecuencia de una mayor expresión de FasL en los queratinocitos, lo cual induce la muerte celular por la vía Fas-FasL. En 1998 se comunicó que preparados comerciales de inmunoglobulinas endovenosas (IGEV) bloqueaban la unión de FasL a Fas, impidiendo el desarrollo de la apoptosis in vitro (Figura 1). Con estos hallazgos, el mismo grupo realizó un estudio piloto en que se sugirió que el uso de IGEV en dosis altas (0,75 g/kg/día por 4 días) bloqueaba de forma consistente y rápida la progresión del desprendimiento epidérmico y la enfermedad en 10 de 10 pacientes5. Desde entonces se han publicado estudios que evalúan la respuesta de pacientes tratados con IGEV por NET tanto en niños como en adultos, algunos mostrando resultados beneficiosos6-13 y otros sin encontrar beneficio sobre el manejo habitual en los centros en que se realizaron los estudios14,15.


Nuestro grupo previamente reportó un caso de NET manejado exitosamente con IGEV16. En el presente trabajo se expone la experiencia acumulada a la fecha en el tratamiento de NET y SSJ/NET con IGEV

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó un estudio retrospectivo de 15 pacientes con diagnóstico de SSJ/NET o NET tratados con IGEV entre los años 1998 y 2006, hospitalizados en la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clínico de la Pontificia Universidad de Chile con diagnóstico de SSJ/NET o NET, excepto el paciente N° 1 que fue tratado en el Hospital de la Fuerza Aérea de Chile y los pacientes N° 8 y N° 14 que fueron asistidos en el Hospital de Urgencia de la Asistencia Pública.

El diagnóstico de SSJ/NET o de NET se basó en un cuadro clínico compatible (Figura 2): compromiso entre 10% y 30% y mayor a 30% de la superficie corporal, respectivamente, compromiso de mucosas y en todos los casos, antecedente de ingesta de fármacos a los que se les podía atribuir la causa del SSJ/NET o NET. El diagnóstico fue confirmado con estudio histopatológico. Todos los pacientes fueron evaluados por un mismo autor (Dra. Molgó), el resto de los autores sólo evaluó a algunos de ellos.


Para cada paciente se obtuvo la siguiente información: edad, sexo, droga sospechosa, tiempo desde el inicio de síntomas al uso de IGEV, dosis total de IGEV (g/kg), tiempo de respuesta al tratamiento con IGEV, patologías asociadas y evolución. Se definió como respuesta a IGEV la estabilización de las lesiones y el cese de la aparición de nuevas ampollas.

Los pacientes de este estudio, sin importar el centro donde se realizó la hospitalización, fueron manejados de la siguiente forma: suspensión inmediata de la o las drogas sospechosas, soporte vital, antibioticoterapia en caso de cultivos cutáneos positivos, manejo de las heridas con lubricación con vaselina estéril e inicio de IGEV dentro de las primeras 24 h desde el diagnóstico de SSJ/NET o NET, administrándose la dosis total en 3 a 4 días. No se administró corticoesteroides a los pacientes a no ser que a causa de su patología de base se encontraran en tratamiento corticoesteroidal prolongado.

El análisis de los datos se realizó utilizando el programa SPSS versión 10.0 para Windows, los resultados se expresan como promedio ± desviación estándar.

RESULTADOS

Los datos de la historia clínica de los pacientes se resumen en la Tabla 1. La distribución por sexo fue de 9 hombres y 6 mujeres, con una edad promedio de 31,9 ± 22,7 años. En la mayoría de los pacientes habían varias drogas involucradas en el desarrollo de la enfermedad y, por tanto, fue imposible discriminar cuál fue la droga causal con certeza, aunque se encontró con frecuencia el uso de AINES, anticonvulsivantes y antibióticos.


Tres de los pacientes de este estudio eran previamente sanos al momento de desarrollar la NET; sin embargo, la mayoría del grupo estudiado presentaba antecedentes de patologías reumatológicas, hematológicas, infecciosas o cutáneas crónicas al momento de presentar la NET.

La infusión de IGEV se inició en promedio a los 3,8 ±1,2 días desde el inicio de las lesiones y dentro de las primeras 24 h del diagnóstico, la dosis promedio de IGEV recibida fue 2,3 ± 0,6 g/kg y la respuesta a IGEV fue observada en promedio a las 46,4 ± 14,2 h. Tres pacientes fallecieron, dos de ellos por falla orgánica múltiple (pacientes N° 1 y N° 8), los demás fueron dados de alta en promedio a los 19,8 ± 6,6 días. Sólo un paciente presentó efectos adversos a la IGEV (paciente N° 10, insuficiencia renal aguda secundaria). Todos los pacientes fueron dados de alta con hiperpigmentación post-inflamatoria, sin secuelas de otro tipo, salvo un paciente de 4 años que desanolló ceguera por opacidades corneales.

DISCUSIÓN

La NET corresponde a una condición aguda, potencialmente mortal, con extenso desprendimiento cutáneo mucoso y un severo compromiso del estado general.

Aproximadamente 80% de los casos de NET son inducidos por drogas, pero se han propuesto otras etiologías como infecciones (micoplasma y Klebsiella), neoplasias y reacciones injerto v/s huésped17. El riesgo de desarrollar NET es mayor con las sulfonamidas, aminopenicilinas, quinolonas, cefalosporinas, acetaminofeno, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, oxicam, AINES, alopurinol y corticoesteroides. En aquellos medicamentos de uso crónico el riesgo se concentra en las primeras 8 semanas de uso11.

El manejo de la NET requiere de un reconocimiento precoz, suspensión inmediata de cualquier agente potencialmente gatillante y derivación pronta a un centro con unidad de cuidados intensivos. Estos pacientes requieren de un manejo especializado desde el punto de vista hidroelectrolítico, nutricional, analgésico y medidas cuidadosas de aislamiento con la finalidad de evitar sobreinfecciones bacterianas1.

Múltiples tratamientos han sido propuestos para los pacientes con NET tales como el uso de corticoides, pentoxifilina, ciclosporina y ciclofos-famida18. Con respecto al uso de corticoides en NET, los estudios retrospectivos en niños y adultos han sugerido que su uso podría asociarse con una mayor morbilidad (infección, hemorragia digestiva, hospitalización prolongada), por lo cual debieran ser evitados6,7.

En la fisiopatología de NET datos de laboratorio han demostrado que la apoptosis súbita y extensa que sufren los queratinocitos sería secundaria a una sobreexpresión de FasL5. FasL interactúa con su receptor, Fas, en la superficie de los queratinocitos y causa que éstos rápidamente inicien el proceso de apoptosis. Estas observaciones sugirieron que bloquear la unión de estas proteínas por medio del uso de IGEV potencialmente interferiría el proceso de apoptosis observado en la NET. Viard et al, utilizaron una terapia basada en el uso de IGEV5 en 10 pacientes con SSJ/NET o NET obteniendo excelentes resultados. Desde entonces un número importante de casos y pequeñas series han sido reportados6-13, apoyando el uso de IGEV como tratamiento de la NET.

Con respecto al momento de inicio de la terapia con IGEV, sólo el estudio de Yeung et al19 ha evaluado de forma directa la influencia del factor tiempo en NET tratada con IGEV. Compararon 10 controles históricos de NET con 6 pacientes que recibieron 1 g/kg/día por 3 días consecutivos de IGEV. Los resultados de este estudio mostraron una sobrevida de 83,3% en los pacientes tratados, a pesar de que 53% del área corporal se encontraba comprometida por NET y que el uso de IGEV dentro de los primeros 4 días desde el inicio de los síntomas se relacionaba con una detención precoz del desprendimiento cutáneo y una recuperación más rápida, al compararlos contra los controles históricos, aunque no se alcanzó significación estadística. El único paciente tratado con IGEV en esta serie que falleció, recibió terapia a los 7 días de evolución. De acuerdo con estos datos y con los del estudio de Prins et al7, en que también se observó que un inicio precoz (7 ± 6 días) de la IGEV en pacientes con NET, se asocia con una menor mortalidad en comparación con un inicio tardío (10 ± 4 días), se puede suponer que si el tratamiento se inicia después de 6 días desde el inicio de los síntomas, la probabilidad de una respuesta exitosa es menor.

Por otra parte, se han publicado trabajos que no mostrarían efecto en cuanto al uso de IGEV en NET. Shortt et al14 compararon 16 pacientes que recibieron una dosis promedio de 0,7 ± 0,2 g/kg/ día de IGEV por 4 ± 1 días con controles históricos de su centro, y no encontraron diferencias significativas en la estadía hospitalaria, tiempo de soporte ventilatorio, SIRS, falla multiorgánica, sepsis y mortalidad. A pesar de estos hallazgos, sí reportan una tendencia a menor progresión de las lesiones cutáneas, ya que se logró detener el proceso en 47% de los pacientes tratados contra 18% en los controles (P =0,299). De la misma forma Brown et al15, utilizando el índice SCORTEN, que predice el pronóstico en pacientes con NET basándose en la edad, frecuencia cardiaca, superficie corporal desprendida, historia de neoplasia, nitrógeno ureico, bicarbonato sérico y glicemia al ingreso, compararon 24 pacientes tratados con una dosis estándar de IGEV de 400 mg/kg/día por 4 días (1,6 g/kg) contra 21 controles históricos, la mortalidad global del grupo tratado fue de 41,7% y en los controles de 28,6% (P =0,5), al analizar los datos en subgrupos según su puntaje de SCORTEN no se encontraron diferencias de mortalidad. En ese mismo estudio sí se encontró una mayor incidencia de complicaciones en el grupo que recibió IGEV (2,8 ±1,7 v/s 1,7 ± 1,7, P <0,05).

En la experiencia de nuestro grupo, si bien algunos pacientes de nuestra serie llevaban varios días hospitalizados, el uso de IGEV dentro de las primeras 24 h de realizado el diagnóstico de SSJ/ NET o NET, la infusión de IGEV 0,7 a 1 g/kg/día por 3 6 4 días en adultos, y 1 g/kg/día en niños, combinada con terapia de soporte habitual para el manejo de grandes quemados de nuestro centro, fue útil y segura para tratar a los pacientes con SSJ/NET y NET, permitiendo una rápida interrupción del cuadro, 24 a 48 horas después de su administración.

Otro aspecto muy importante en el manejo de los pacientes con NET es el manejo oftalmológico ya que se ha descrito una incidencia de 24% de secuelas oftalmológicas producto de esta patología20. Los pacientes con SSJ y NET presentan una inflamación severa de la conjuntiva tarsal y del borde palpebral en conjunto con una alteración de la composición lipídica lacrimal, lo que en conjunto llevan al desarrollo de sinequias palpebrales y lesiones corneales que amenazan la visión21. Hasta el momento ninguno de los estudios que ha evaluado el uso de IGEV en SSJ/NET o NET ha reportado el efecto de tal intervención sobre el desarrollo de secuelas oculares, por lo que la baja incidencia de éstas en nuestra serie pudiese ser efecto del uso de IGEV, pero hacen falta series con mayor número de pacientes.

En concordancia con estudios internacionales, creemos que, si bien la evidencia actual sobre el uso de IGEV en NET es contradictoria y la realización de estudios prospectivos controlados y con doble ciego es difícil, dado la baja incidencia de esta patología, a la luz de lo que hoy se sabe y de acuerdo con la experiencia de nuestro grupo; en el tratamiento de los pacientes con NET resulta fundamental realizar una confirmación histológica, hospitalización en una unidad de cuidados intensivos donde sean estudiados en búsqueda de sobreinfección de las lesiones cutáneas y reciban cuidados similares a los que reciben los grandes quemados, se inicie precozmente en la evolución el uso de IGEV y se detecte una eventual deficiencia de IgA para evitar reacciones anafilácticas en estos pacientes producto de la infusión de IGEV.

 

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Recibido el 23 de enero, 2008. Aceptado el 15 de diciembre, 2008.

Correspondencia a: Dra. Montserrat Molgó. Dirección Dermatología, Centro Médico San Joaquín. Av Vicuña Mackenna 4686, Macul, Santiago. Fax: 5529974. E mail: mmolgo@vtr.net