SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.137 número2Osteonecrosis maxilar secundaria al uso de bisfosfonatos por vía oral: Exposición de tres casos clínicos relacionados con alendronatoPerspectivas en la prevención y tratamiento farmacológico de la enfermedad de Alzheimer índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.137 n.2 Santiago feb. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009000200015 

Rev Méd Chile 2009; 137: 280-288

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Nuevos tratamientos para la infección por virus de hepatitis C y el proceso de fibrosis hepática

Novel treatments for hepatitis C viral infection and the hepatic fibrosis

 

Alejandro Lugo-Baruqui1, Carlos Alfredo Bautista López2, Juan Armendáriz-Borunda1,2.

1Instituto de Biología Molecular en Medicina y Terapia Génica, Departamento de Biología Molecular y Genómica, CUCS, Universidad de Guadalajara, México. 2OPD Hospital Civil de Guadalajara.

Dirección para correspondencia


Hepatitis C virus (HCV) infection represents a global health problem due to its evolution to hepatic cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The viral pathogenesis and infectious processes are not yet fully understood. The development of natural viral resistance towards the host immune system represents a mayor challenge for the design of alternative therapeutic interventions and development of viral vaccines. The molecular mechanisms of hepatic fibrosis are well described. New alternatives for the treatment of patients with HCV infection and hepatic cirrhosis are under intensive research. New drugs such as viral protease inhibitors and assembly inhibitors, as well as immune modulators have been studied in clinical trials. Additional alternatives include antifibrotic drugs, which reverse the hepatic cellular damage caused by HCV infection. This review makes reference to viral infective mechanisms, molecular pathways of liver fibrosis and overviews conventional and new treatments for HCV infection and liver fibrosis.

(Key words: Cirrhosis; Fibrosis; Hepacivirus; Hepatitis C, Chronic)


La infección crónica por virus de hepatitis C (VHC) afecta a alrededor de 170 millones de personas en el mundo, representando alrededor de 3% de la población total1. La infección por VHC tiene una prevalencia global casi 10 veces mayor al virus de inmunodeficiencia humana (VIH) con estimaciones de 300.000 casos nuevos de infección con VHC al año en Estados Unidos de Norteamérica (EUA) con una mortalidad de entre 8.000 y 10.000 casos al año2. Sus principales complicaciones son la cirrosis hepática y el carcinoma hepatocelular (HCC). La principal vía de infección es la parenteral, ya sea por transfusiones de sangre o por el uso de drogas intravenosas, aunque en muchas ocasiones no se identifica un factor de riesgo3-4. Se estima que la mayoría de los individuos con infección por VHC nacieron entre 1945 y 1964 por lo que los pacientes con complicaciones crónicas de la infección aumentarán en los próximos años5.

ESCAPE INMUNOLÓGICO DEL VHC

El genoma de VHC está constituido por una molécula de ARN de sentido positivo de aproximadamente 9-600 nucleótidos, la cual produce una poliproteína dividida en proteínas estructurales (core, El y E2) y no estructurales (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) J unto con una proteína de unión entre los dos elementos (p7)3 (Figura 1). Dos regiones de la proteín a de envoltura E2 constituyen las llamadas regiones hipervariables 1 y 2 y presentan una alta tasa de mutaciones6. La respuesta inmune innata y adaptativa es importante para el control inicial de la infección por VHC. Dentro de la respuesta innata se encuentra la producción de interferón tipo 1 α y ß por las células NK (natural killers) las cuales actúan en la etapa inicial de la infección. Sin embargo, la respuesta celular es la que determina la evolución de la infección por VHC en el organismo. Inicialmente ocurre una activación policlonal de linfocitos T CD4 y CD8. Se sugiere que la reacción inicial de las células CD8 es de mayor importancia para reducir la viremia inicial. Una respuesta celular tardía o menos efectiva, reaccionando ante un menor número de epítopes virales, favorece la infección crónica viral. Esta respuesta inmune es la que responsable del daño celular que posteriormente desencadena el establecimiento del proceso de fibrosis hepática7.


Existen seis diferentes genotipos con diferencias epidemiológicas en la prevalencia de cada genotipo dependiendo el área geográfica. La prevalencia de los diferentes genotipos en Estados Unidos de Norteamérica (EUA) es de 51,6% genotipo 1a, 26,5% genotipo Ib, 2,9% genotipo 2a, 9,8% genotipo 2b, 6,2% genotipo 3a, 1,5% genotipo 4 y 1,8% genotipo 6. Los genotipos de VHC difieren uno del otro por un margen de 31-33% en nucleótidos8. En México, el estudio de la prevalencia de genotipos en pacientes con infección crónica por VHC es similar, encontrando que el genotipo más frecuente fue el genotipo 1 (69%), seguido por el genotipo 2 (21,4%) y el genotipo 3 (9,2%)9. Conocer el genotipo infeccioso constituye una herramienta útil para la toma de decisiones terapéuticas de los pacientes.

La polimerasa de ARN del VHC no cuenta con una función de verificación en su lectura de los nucleótidos. Por lo tanto, la replicación de la hebra positiva de ARN se caracteriza por tasas de error que van de 1 en 10.000 a 1 en 100.000 bases copiadas. Cuando se combinan estas mutaciones con una tasa de replicación de 1012 viriones por día, en teoría se pudiera observar cada mutación posible dentro del genoma viral, lo que dificulta la respuesta inmunológica adaptativa10.

La región hipervariable 1 (HVR1) es una secuencia de 27 aminoácidos localizada en la región E2, la cual se piensa que es la que ocasiona la respuesta humoral, desarrollando los dominios específicos para la producción de anticuerpos contra el virus. Se cree que la misma presencia de los anticuerpos ocasiona presión sobre el virus, generando mutaciones que alteran tanto la HVR1 como la pro teína core, marcando un proceso evolutivo en el virus11-12. De igual manera, se han observado mutaciones en el genoma del VHC como métodos de escape del ataque de células T CD8+ y CD4+.

En un estudio realizado en pacientes con infección crónica por VHC, se estudiaron las secuencias de las proteínas no estructurales del genoma viral. En los resultados se encontraron polimorfismos virales asociados a la expresión de MHC tipo I, lo cual disminuye la respuesta de las células CD813.

En otro estudio realizado en un modelo de chimpancé infectado con VHC, se le administró una vacuna viral recombinante contra las regiones NS3 y NS5A/B. Posteriormente se inoculó con el genotipo la de VHC observando un control inicial de la viremia. Sin embargo, posterior al control inicial de la viremia, los animales desarrollaron infección crónica. En un análisis longitudinal posterior, se encontraron mutaciones sin sentido (missense mutation) en las regiones NS3 y NS5A/B, sugiriendo escape mutacional del virus hacia la respuesta celular a la vacuna14.

La inmunidad celular posterior a la infección con VHC se caracteriza por mecanismos de defensa mediante vías específicas llamadas PAMPs (patho-gen-associated molecularpatterns), necesarios para activar los factores de regulación de interferón (IRF) y para la producción de interferón (IFN) como respuesta inicial innata. Se ha descrito, sin embargo, la función de la proteasa NS3/4A que inhibe la producción de los IRF mediante la inactivación de las moléculas Cardif (CARD adaptar inducing interferón beta) y TIRF (Toll-interleukin 1 receptor domain-containing adaptor-inducing beta interferón)15-16. La mayoría de las respuestas virales ante el organismo ocurren en la etapa temprana de la infección por lo que es difícil su estudio, ya que la infección aguda pocas veces es diagnosticada en la práctica clínica por su sintomatología inespecífica y transitoria.

PROCESO DE FIBROSIS HEPÁTICA POR VHC

La fibrosis hepática es una respuesta de daño ante estímulos crónicos sobre el hígado que se caracteriza por un exceso de depósito de proteínas matriz extracelular (MEC), ocasionando una alteración estructural y funcional, con predominio de colágena tipo I y en menor medida presencia de colágenas tipo III y IV17.

La relación de las células hepáticas estrelladas (HSC, por sus siglas en inglés "hepatic stellate cells") con los procesos de fibrosis está bien establecida. Posterior a una lesión hepática crónica por VHC, las HSC pierden su contenido de vitamina A, transformándose en células miofibro-blásticas con mayor expresión de α-actina de músculo liso (α-sma) y proliferando, lo cual aumenta el número de células fibrogénicas en el hígado. Las HSC aumentan la producción de glicoproteínas y colágenas en la MEC debido al efecto de citocinas producidas por hepatocitos, células de Kupffer y leucocitos activados posterior a la infección por VHC18-19. Uno de los factores que promueven la activación de las HSC es el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor). El PDGF activa las HSC mediante diversos mecanismos celulares que consisten en la activación de una amplia gama de proteínas incluyendo las MAPK (mitogen-activated protein kinases), MEK (mito-gen induced extracellular kinasé) y ERK (extracellular signal-regulated kinase) aumentando la proliferación celular y en algunas ocasiones, probables efectos carcinogénicos20.

Otro factor importante es el TGF-ß (transforming-growth factor beta), el cual se considera el inductor de fibrosis más potente. La acción de TGF-ß e lleva a cabo mediante la activación de sus receptores TßR tipo I y tipo II. La activación del receptor TßR tipo I induce la fosforilación de los mediadores citoplasmáticos pertenecientes a la familia Smad. Una vez fosforiladas, las Smad son translocadas dentro del núcleo donde activan procesos de transcripción mediante su interacción física con elementos de respuesta en el ADN21,22. Dentro de la familia Smad existen activadores como Smad2 y Smad3 los cuales se fosforilan y forman un complejo con Smad4 para activar las HSC. Los inhibidores de activación incluyen al Smad 7, el cual forma un complejo estable con el TßR tipo I y previene la interacción de Smad2 con Smad3 terminando su señalización23-24. El bloqueo de la señalización del TßR tipo II con receptores modificados sin actividad de cinasa de Ser/Thr (DeltaCyT-bRII) disminuyen la producción de Smad2 y Smad3 causando una disminución de expresión de mARN de la colágena tipo I de hasta 5 veces menor a lo normal25. Dichas vías de señalización promueven finalmente el desarrollo de los mecanismos moleculares involucrados en el proceso de fibrosis hepática y con alteraciones presentes también en el carcinoma hepatocelular26.

EVOLUCIÓN DE LA FIBROSIS HEPÁTICA

Cada paciente con infección crónica por VHC cuenta con una evolución distinta, ya que 5,9% de los pacientes infectados se clasifican como sujetos que desarrollan fibrosis lentamente (slow fibrosers) y 4,6% como pacientes que desarrollan fibrosis rápidamente (very rapid fibrosers). Los factores que disparan la progresión rápida de fibrosis incluyen a sujetos mayores de 40 años al momento de infección, hombres, aquellos que consumen 50 g de etanol/día, individuos infectados con VIH y en receptores de trasplantes de hígado27. Las pruebas cuantitativas de ARN para VHC así como determinación de genotipo se deben de realizar para evaluación de opciones terapéuticas28.

TRATAMIENTO ACTUAL

El tratamiento actual de pacientes con infección crónica con VHC ha cambiado desde el uso de monoterapia con interferón (IFN) alfa29 hasta el uso combinado de ribavirina30. Posteriormente, con la introducción de interferones pegilados, se observó que el peginterferón alfa proporcionaba una mejor respuesta que el tratamiento con IFN convencional31-32.

El tratamiento actual para la infección con hepatitis crónica inducida por VHC consiste en IFN pegilado más ribavirina. En el estudio clásico realizado por Fried et al,33 realizado en 1.121 pacientes, se encontró que el grupo tratado con IFN pegilado alfa-2a (pIFN alfa-2a) más ribavirina mostró una mejor respuesta viral sostenida (RVS) que aquellos en los otros grupos (65% vs 44% contra IFN alfa-2b más ribavirina y 56% contra 29% contra pIFN más placebo). Una respuesta viral sostenida se definió como la ausencia de ARN de VHC detectable 24 semanas posterior a la terminación del tratamiento.

Sin embargo, muchos pacientes no son candidatos para recibir el tratamiento de pIFN alfa-2a/ ribavirina debido a sus contraindicaciones (Tabla 1)34.


Están descritos diversos efectos adversos del tratamiento combinado (Tabla 2), requiriendo en ocasiones modificar la dosis del fármaco. En situaciones en que la dosis de pIFN alfa-2a y de ribavirina fueron modificadas debido a la presencia de efectos adversos relacionados a su uso como la neutropenia o la presencia de anemia hemolítica, la RVS se relacionó directamente a las dosis planeadas de pIFN alfa-2a/ribavirina que se administre a los pacientes. La RVS fue únicamente 7% en pacientes que recibieron al menos 80% de la dosis estándar de ambos medicamentos y de 0% en aquellos con dosis modificadas menores a 60%35. Lo anterior confirma que la modificación de la dosis debido a intolerancia de efectos adversos afecta directamente el pronóstico de una RVS.


Otra desventaja del tratamiento actual consiste en el número de pacientes que recaen con infección por el VHC. Dichos sujetos mostraron una respuesta al final del tratamiento de 48 semanas que no se pudo mantener al terminar la intervención. Por otro lado, están los pacientes que no responden al tratamiento, los cuales no logran una disminución de 2 logaritmos al término de la semana 12 o una negatividad viral durante las primeras 24 semanas de tratamiento27. Esto último probablemente esté relacionado con la infección por el genotipo 1a y 1b de VHC.

NUEVOS TRATAMIENTOS

Los nuevos tratamientos deben ofrecer un estado libre de infección, menos efectos adversos y mejor tolerabilidad. Los nuevos objetivos de numerosos compuestos son distintas partes del proceso de replicación viral. Algunos fármacos bajo investigación son los inhibidores de las proteasas virales, los inhibidores de ensamblaje viral y los inmuno-moduladores.

Un fármaco que actualmente se encuentra en fase I es el VX-950 (telaprevir) el cual inhibe específicamente la proteasa de NS3/4A del VHC in vitro. En un estudio realizado por Reesnik y cois, se trataron pacientes con infección por VHC con Telaprevir, encontrando actividad antiviral con disminución en las cargas virales en una cantidad mayor a 2 logaritmos (log) en 28 sujetos y mayor a 3 log en 26 de ellos, correspondiendo a 93% del grupo de intervención36. En otro estudio en el que se administró Telaprevir más pIFN alfa-2a en pacientes con VHC genotipo 1, se obtuvo una reducción en el número de ARN de VHC de 5.50 log posterior a 14 días de tratamiento37. Dicha sinergia alienta a futuras investigaciones en un mayor número de pacientes con infección por VHC.

Otro blanco terapéutico lo constituyen las proteínas estructurales del VHC y la inhibición del ensamblaje viral. Los inhibidores de la alfa-glucosidasa tipo I alteran el mecanismo de N-glicosilación, alterando por lo tanto el desdoblamiento de las glicoproteínas virales inhibiendo la morfogénesis viral y su infectividad38. Actualmente se encuentran en fase Ha agentes como el celgosivir con resultados alentadores aunque prematuros, requiriendo estudios más amplios39-40.

Dentro de los inmuno moduladores, el IFN-beta ha sido evaluado en combinación con ribavirina en un ensayo clínico en pacientes con infección crónica por VHC. En el estudio se observaron resultados de RVS de hasta 57,5% en pacientes recibiendo terapia combinada con aJ uste para pacientes con genotipo 1 de 46,3%, obteniendo por lo tanto resultados similares al tratamiento con IFN alfa41. Otros inmunomoduladores son los agonistas de TLR (toll-like receptors), especialmente de TLR-7. Los TLR son un grupo de moléculas intracelulares capaces de reconocer antígenos patógenos para inducir una respuesta inmune. Los TLR 3, 7 y 9 son activados por la infección de VHC y como consecuencia se induce la producción de IFN, iniciando la respuesta celular y la activación de células Thl. En un estudio realizado por Horsmans y cois, se administró isatoribine, un agonista selectivo de TLR7, obteniendo una reducción de ARN de VHC en el plasma de 0,76 log en pacientes sin tratamiento previo. Por lo tanto, los agonistas de TLR-7 son otra opción novedosa que obtiene reducciones estadísticamente significativas de carga viral de VHC42.

TERAPIA BASADA EN MEDICAMENTOS ANTIFIBRÓTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS

Además de los blancos moleculares virales, existen fármacos que actúan sobre los procesos de inflamación y fibrosis en diferentes órganos.

Recientemente se ha descrito la importancia de la angiotensina II (AT-II) dentro del proceso de la fibrosis hepática. Se sabe que la AT-II es capaz de estimular la proliferación las HSC activadas43. Dicha proliferación aumenta la síntesis de colágena I, TIMP 1 dentro de la MEC, favoreciendo el proceso de fibrosis. En estudios clínicos que la intervención con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) así como los bloqueadores de sus receptores disminuyen la fibrosis hepática, mejorando a la vez la hipertensión portal secundaria44-45. Esta pareciera ser una estrategia que pudiera implementarse en pacientes con cirrosis hepática que ya presenten hipertensión portal independientemente de su etiología, sobre todo para evitar complicaciones como sangrado de tubo digestivo alto por ruptura de várices esofágicas. Debido a las diferencias en sus mecanismos de acción se ha empleado también la terapia combinada de IECA con IFN en pacientes con cirrosis mostrando una importante sinergia, disminuyendo los marcadores de fibrosis en plasma46.

Otro fármaco estudiado es pirfenidone (PFD), el cual ha sido utilizado previamente para el manejo de fibrosis pulmonar idiopática y neurofibromatosis debido a sus características antifibróticas y antiinflamatorias47-48.

El PFD (5-metil-l-fenil-2-1H-piridina-2-ona) se ha estudiado en diferentes modelos de fibrosis encontrando su actividad de supresión de atocinas proinflamatorias. En modelos de endotoxina en ratones se ha observado que PFD inhibe la producción de TNF-α , IFN-gamma, IL-6 y aumenta la producción de citocinas antiinflamatorias como IL-1049. El PFD posee actividad antifibrótica en modelos de fibrosis hepática. A nivel celular se ha demostrado que PFD inhibe la proliferación de HSC inducida por el PDGF y TGF-ß, sin afectar la viabilidad de las HSC50.

Adicionalmente, PFD inhibe la acumulación de expresión de cadenas de mARN de α(I), necesaria para la síntesis de colágena tipo I así como la inhibición de TIMP-1 (tissue inhibitor metalloprotease-1) y MMP-2 (matrix metalloprotease-2p51. Existe evidencia de que la MMP-2 se encuentra aumentada en modelos con cirrosis. El exceso de MMP-2 y de los procesos de degradación aumentan la producción y proliferación de las HSC y como mecanismo de retroalimentación positiva se aumenta la expresión de colágeno tipo I, promoviendo la fibrosis hepática. Por otra parte las actividades de las diferentes MMPs son inhibidas por los diferentes tipos de TIMPs (TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 y TIMP-4), siendo TIMP-1 el más importante en el proceso de fibrosis hepática52.

En modelos de cirrosis experimental en ratas se ha encontrado que PFD disminuye los niveles de aminotransferasas, bilirrubinas, reducción del número de las HSC y estimula la regeneración celular. A nivel molecular, también se observó diminución considerable en expresión de genes pro-fibrogénicos como colágena I, III y IV, TGF ß-1, Smad-7, TIMP-1 y PAI-153 (Figura 2).


De esta manera, el PFD posee diversas propiedades antiinflamatorias y antifibróticas que actúan sobre los efectos del VHC sobre las HSC, las cuales tienen sustento racional y molecular para su aplicación en el tratamiento de cirrosis hepática. En un estudio realizado por Armendáriz-Borunda y cois., la administración de PFD a pacientes con cirrosis hepática inducida por el VHC, se administró PFD a 15 pacientes con cirrosis hepática inducida por VHC. Se observaron diferencias histológicas en 53,3% de los pacientes con reducción de 2 puntos o más en el índice de actividad histológica de Ishak, disminución de esteatosis en el 60% de los pacientes, así como regeneración hepática en 70% de ellos. La fibrosis se redujo hasta en 30% de los pacientes al final de los 12 meses de tratamiento. No se demostraron efectos adversos graves relacionados al tratamiento. De manera particular, se observó disminución de los niveles de ARN de VHC en 9 pacientes en una muestra tomada a los 6 meses. Sin embargo, ningún paciente logró una RVS. Se desconoce el mecanismo mediante el cual se disminuye la carga viraP4. Dicho estudio es el único que reporta con muestras histológicas mejoría en los marcadores de fibrosis y necroinflamación hepática en pacientes con intervención para VHC.

Actualmente, se lleva a cabo un estudio clínico, aleatorizado, con el uso de PFD comparado contra placebo en un mayor número de pacientes con cirrosis inducida por VHC con un seguimiento a dos años. Se esperan los resultados para la valoración de esta intervención.

CONCLUSIÓN

Los tratamientos actuales para VHC muestran un alto número de efectos adversos y pobre tolerancia disminuyendo así su respuesta terapéutica. Nuevos fármacos están siendo desarrollados, los cuales se concentran en bases moleculares contra mecanismos de replicación viral o vías de señalización celular. Otras estrategias consisten en el uso de fármacos antifibróticos y antiinflamatorios como el uso de IECAS o PFD en pacientes con fibrosis hepática inducida por infección por VHC. Se requiere de la revisión de más estudios aleatorizados antes de recomendar el uso rutinario de estos agentes para revertir el proceso de la fibrosis hepática.

Agradecimientos

Imágenes realizadas por Lie. Andrea Sánchez Valencia

 

REFERENCIAS

1. World Health Organization, Hepatitis C-global prevalence (update). Weekly Epidemiological Record 1999; 74: 425.        [ Links ]

2. Rustgi VK. The epidemiology of Hepatitis C infection in the United States. J Gastroenterol 2007, 42: 513-21.         [ Links ]

3. Lauer M, Walker D. Hepatitis C Virus Infection. N Engl J Med 2001, 345; 41: 52.         [ Links ]

4. Soza A, López-Lastra M. Hepatitis C en Chile: Magnitud del problema. Rev Méd Chile 2006; 134: 777-88.        [ Links ]

5. Armstrong GL, Wasley A, Simard EP, Mcquillan GM, Kuhnert WL, Alter MJ . The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through 2002. Ann Intern Med 2006; 144: 705-14.        [ Links ]

6. Lindenbach Bd, Rice CM. Unravelling hepatitis C virus replication from genome to function. Nature 2005; 436: 933-8.        [ Links ]

7. Caruntu FA, Benea L. Acute Hepatitis C Virus Infection, Diagnosis, Pathogenesis, Treatment. J Gastrointestin Liver Dis 2006; 15: 249-56.        [ Links ]

8. Simmonds P. Genetic diversity and evolution of hepatitis C virus-15 years on. J Gen Virol 2004; 85: 3173-88.        [ Links ]

9. Sánchez-Ávila J F, González E, Vázquez V, Suárez S, Uribe M. Geographical distribution of HCV genotypes in México. Ann Hepatol 2007; 6: 156-60.        [ Links ]

10. Timm J , Roggendorf M. Sequence diversity of hepatitis C virus: Implications for immune control and therapy. World J Gastroenterol 2007; 13: 4808-17.        [ Links ]

11. Booth J C, Kumar U, Webster D, Monjardino J , Thomas HC. Comparison of the rate of sequence variation in the hypervariable región of E2/NS1 región of hepatitis C virus in normal and hypogammaglobulinemic patients. Hepatology 1998; 27: 223-7.        [ Links ]

12. Christie J M, Chapel H, Chapman RW, Rosenberg WM. Immune selection and genetic sequence variation in core and envelope regions of hepatitis C virus. Hepatology 1999; 30: 1037-44.        [ Links ]

13. Timm J, Li B, Daniels MG, Bhattacharya T, Reynor LL, Allgaier R et al. Human leukocyte antigen-associated sequence polymorphisms in hepatitis C virus reveal reproducible immune responses and constraints on viral evolution. Hepatology 2007; 46: 339-49.        [ Links ]

14. Puig M, Mihalik K, Tilton J C, Williams O, Merchlinsky M, Connors M et al. CD4+ immune escape and subsequent T-cell failure following chimpanzee immunization against hepatitis C virus. Hepatology 2006; 44: 736-45.        [ Links ]

15. Li K, Foy E, Ferreon J C, Nakamura M, Ferreon AC, Ikeda M et al. Immune evasión by hepatitis C virus NS3/4A protease-mediated cleavage of the Toll-like receptor 3 adaptor protein TRIF. Proc Nati Acad Sci USA 2005; 102: 2992-7.        [ Links ]

16. Meylan E, Curran J , Hofmann K, Moradpour D, Binder M, Bartenschlager R et al. Cardif is an adaptor protein in the RIG-I antiviral pathway and is targeted by hepatitis C virus. Nature 2005; 437: 1167-72.        [ Links ]

17. Parsons CJ , Takashima M, Rippe RA. Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2007; 22: 79-84.        [ Links ]

18. Weiner FR, Giambrone MA, Czaja MJ , Shah A, Annoni Y, Takahashi S et al. Ito-cell gene expression and collagen regulation. Hepatology 1990; 11: 111-7.        [ Links ]

19. Gressner AM. Transdifferentiation of hepatic stellate celfs (Ito cells) to myofibroblasts: a key event in hepatic fibrogenesis. Kidney Int Suppl 1996; 54: S39-45.        [ Links ]

20. Pinzani M, Milani S, Grappone C, Weber FJ , Gentilini P, Abboud HE. Expression of platelet-derived growth factor in a model of acute liver injury. Hepatology 1994; 19: 701-7.        [ Links ]

21. Verrecchia F, Mauviel A. Transforming growth factor-ß and fibrosis. World J Gastroenterol 2007; 13: 3056-62.        [ Links ]

22. Feng XH, Derynck R. Specificity and versatility in TGF-beta signaling through Smads. Annu Rev Cell Dev Biol 2005; 21: 659-93.        [ Links ]

23. Piek E, Westermark U, Kastemar M, Heldin C-H, Van Zoelen EJ , Nister M, Ten Dijke. Expression of transforming-growth-factor (TGF)-beta receptors and Smad proteins in glioblastoma cell lines with distinct responses to TGF-betal. Int J Cancer 1999; 80: 756-63.        [ Links ]

24. Hayashi H, Abdollah S, Qui Y, Cai J , Xu YY, Griumell BW et al. The MAD-related protein Smad7 associates with the TGFbeta receptor and functions as an antagonist of TGFbeta signaling. Cell 1997; 89: 1165-73.        [ Links ]

25. Hernández-Cañaveral I, González J , López-Casillas F, Armendáriz-Borunda J . Amplified expression of dominant-negative transforming growth factor-beta type II receptor inhibits collagen type I production via reduced Smad-3 activity. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 380-7.        [ Links ]

26. Matsuzaki K, Murata M, Yoshida K, Sakimoto G, Uemura Y, Sakaida W et al. Chronic Inflammation Associated with Hepatitis C Virus Infection Perturbs Hepatic Transforming Growth Factor IS Signaling, Promoting Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma. Hepatology 2007; 46: 48-57.        [ Links ]

27. Poynard T, Bedossa P, Opolon P For The Obsvirc, Metavir, Clinivir, and Dosvirc groups. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997; 349: 825-32.        [ Links ]

28. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004; 39: 1147-71.        [ Links ]

29. Hoofnagle J H, Mullrn KD, Jones DB, Rustgi V, Di Biscagle A, Peters M et al. Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon: a preliminary report. N Engl J Med 1986; 315: 1575-8.        [ Links ]

30. McHutchison J G, Gordon SC, Schiff ER, SchiffmanML, Lee WM, Rustgi V et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initital treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 339: 1485-92.        [ Links ]

31. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J , Heathcote EJ , Lai MY, Gane E et al. Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis. N Engl J Med 2000; 43: 1666.        [ Links ]

32. Heathcote EJ , Shiffman ML, Cooksley WGE, Dusheiko GM, Lee SS, Balart L et al. Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C and Cirrhosis. N Engl J Med 2000; 343: 1673.        [ Links ]

33. Fried MW, Shiffman Ml, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Concales Fl Jr et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: 975-82.        [ Links ]

34. Weigand K, Stremmel W, Encke J . Treatment of hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol 2007; 13: 1897-905.        [ Links ]

35. Howell CD, jeffers LS, Cassidy W, Reddy KR, Hu S, Lee J S. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for chronic hepatitis C genotype 1 infections in black patients: safety, tolerability and impact on sustained virologic response. J Viral Hepat 2006; 13: 371-6.        [ Links ]

36. Reesnik HW, Zeuzem S, Weegink CJ , Forestier N, Van Vilet A, Van de Wetering De Rooij J et al. Rapid decline of viral RNA in hepatitis C patients treated with VX-950: a phase Ib, placebo-controlled, randomized study. Gastroenterology 2006; 131: 997-1002.        [ Links ]

37. Forestier N, Reesink HW, Weegink CJ , McNair L, Kieffer TL, Chu HM et al. Antiviral activity of telaprevir (VX-950) and peginterferon alfa-2a in patients with hepatitis C. Hepatology 2007; 46: 640-8.        [ Links ]

38. Chapel C, García C, Roingeard P, Zitzmann N, Dubuisson J , Dwek RA et al. Antiviral effect of alpha-glucosidase inhibitors on viral morphogenesis and binding properties of hepatitis C virus-like particles. J Gen Viro J 2006; 87(Pt 4): 861-71.        [ Links ]

39. Durantel D, Alotte C, Zoulim F. Glucosidase inhibitors as antiviral agents for hepatitis B and C. Curr Opin Investig Drugs 2007 Feb; 8(2): 125-9.        [ Links ]

40. Yoshida EM, Kunimoto D, Lee SS, Sherman M, Heathcote EJ , Enns R. Results of a phase II dose ranging study of orally administered Celgosivir as monotherapy in chronic hepatitis C genotype-1 patients. Gastroenterology 2006; 130 (Suppl 2): A-784.        [ Links ]

41. Chan HL, Ren H, Chow WC, Wee T. Interferon beta-1a Hepatitis C Study Group. Randomized trial of interferon beta-1a with or without ribavirin in Asian patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2007; 46: 315-23.        [ Links ]

42. Horsmans Y, Berg T, Desager J P, Mueller T, Schott E, Fletcher SP et al. Isatoribine, an agonist of TLR7, reduces plasma virus concentration in chronic hepatitis C infection. Hepatology 2005; 42: 724-31.        [ Links ]

43. Bataller R, Gines P, Nicolás J M, Gorbig MN, Garcia-Ramallo E, Gasull X et al. Angiotensin II induces contraction and proliferation of human hepatic stellate cells. Gastroenterology 2000; 118: 1149-56.        [ Links ]

44. Baik SK, Park DH, Kim MY, Choi YJ , Kim HS, Lee DK et al. Captopril reduces portal pressure effectively in portal hypertensive patients with low portal venous velocity. J Gastroenterol 2003; 38: 1150-4.        [ Links ]

45. Schneider AW, Kalk J F, Klein CP. Effect of losartan, an angiotensin II receptor antagonist, on portal pressure in cirrhosis. Hepatology 1999; 29: 334-9.        [ Links ]

46. YoshiJ i H, Noguchi R, Fukui H. Combined effect of an ACE inhibitor, perindopril, and interferon on liver fibrosis markers in patients with chronic hepatitis C. J . Gastroenterol 2005; 40: 215-6.        [ Links ]

47. Azuma A, Nuktwa T, Tsuboi E, Suga M, Abe S, Nakata K et al. Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1040-7.        [ Links ]

48. Babovic-Vuksanovic D, Ballman K, Michels V, Mcgrann P, Lindor N, King B et al. Phase II trial of pirfenidone in adults with neurofibromatosis type 1. Neurology 2006; 67: 1860-2.        [ Links ]

49. Nakazato H, Oku H, Yamane S, Tsuruta Y, Suzuki R. A novel anti-fibrotic agent pirfenidone suppresses tumor necrosis factor-alpha at the translational level. Eur J Pharmacol 2002; 446: 177-85.        [ Links ]

50. Di Sario A, Bendia E, Svegliati Baroni G, Ridolfi F, Casini A, Ceni E et al. Effect of pirfenidone on rat hepatic stellate cell proliferation and collagen production. J Hepatol 2002; 37: 584-91.        [ Links ]

51. Di Sario A, Bendia E, Macarri G, Candelaresi C, Taffetani S, Marzioni M et al. The anti-fibrotic effect of pirfenidone in rat liver fibrosis is mediated by downregulation of procollagen alphal(I), TIMP-1 and MMP-2. Dig Liver Dis 2004; 36: 744-51.        [ Links ]

52. Zheng WD, Zhang LJ , Shi MN, Chen ZX, Chen YX, Huang YH et al. Expression of matrix metalloprotei-nase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in hepatic stellate cells during rat hepatic fibrosis and its intervention by IL-10. World J Gastroenterol 2005; 11: 1753-8.        [ Links ]

53. García L, Hernández I, Sandoval A, Salazar A, García J , Armendáriz-Borunda et al. Pirfenidone effectively reverses experimental liver fibrosis. J Hepatol 2002; 37: 797-805.        [ Links ]

54. Armendáriz-Borunda J, Islas-Carbajal MC, Meza-García E, Rincón AR, Lugano S, Sandoval AS et al. A pilot study in patients with established advanced liver fibrosis using pirfenidone. Gut 2006; 55: 1663-5.        [ Links ]

 

Recibido el 5 de noviembre, 2007. Aceptado el 26 de mayo, 2008.

Correspondencia a: Dr. Juan Armendáriz Borunda. Apdo. Postal 2-123, Guadalajara, Jal. 44281. Tel/Fax (0152) 33 1058-5317. E mail: armendbo@cucs.udg.mx