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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.136 n.12 Santiago dic. 2008

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872008001200003 

 

Rev Méd Chile 2008; 136: 1518-1527

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Púrpura trombótico trombocitopénico: Revisión de la literatura a partir de 18 casos

Thrombotic thrombocytopenic purpura. Experience in 18 cases and literature review

 

Gonzalo Eymin L1, Maricarmen Andrade A2, Max Andresen H3, Jaime Pereira G4.

1Departamento de Medicina Interna, 2Residente de Geriatría, 3Departamento de Medicina Intensiva, 4Departamento de Hematología y Oncología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Dirección para correspondencia


Background: Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is characterized by anemia, thrombocytopenia, neurological and renal involvement of variable severity and it has a dismal prognosis. Platelet-derived von Willebrand Factor-cleaving metalloprotease ADAMTS-13 activity may orient the diagnosis, but normal levels do not discard it. The most effective therapy thus known is plasmapheresis. Aim: To report the experience in 18 patients with TTP. Material and methods: Retrospective assessment of 11 patients and prospective assessment of seven subjects with TTP, aged 15 to 81 years. Results: All presented with anemia, thrombocytopenia and LDH elevation. Sixteen had neurological symptoms, five had fever, four had macroscopic urinary excretion of pigments, four had petechiae, and two had nosebleeds. Haptoglobin was low in 10 of 11 patients in whom it was measured. ADAMTS-13 had low activity in 15 of 17 patients (in 11, the inhibitor was found). Seventeen patients were treated with plasmapheresis and nine received steroids also. Seven patients died due to shock with respiratory involvement or múltiple organic failure. Conclusions: TTP has heterogeneous modes of presentation. If the diagnosis is strongly suspected, plasmapheresis can be started without laboratory confirmation. An ADAMTS-13 activity below 6% is almost exclusive of TTP .

(Key words: Plasmapheresis; Purpura, thrombotic thrombocytopenic; von Willebrand factor)


Las microangiopatías trombóticas se caracterizan por agregación plaquetaria sistémica e intrarrenal, trombocitopenia e injuria mecánica de los eritrocitos1. Dentro de éstas se encuentran el púrpura trombótico trombocitopénico (PTT) (hereditario y adquirido), el síndrome hemolítico urémico (SHU) (primario y secundario), cuadros no SHU ni PTT como neoplasias metastásicas, hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome de HELLP, coagulación intravascular diseminada y la fiebre de las montañas rocallosas.

El PTT es un cuadro poco frecuente y de presentación pleomórfica. Se caracteriza por anemia hemolítica microangiopática, grados variables de trombocitopenia, compromiso neurológico, fiebre y deterioro de la función renal, en ausencia de otra causa que lo explique. La incidencia en Estados Unidos de Norteamérica es de uno cada 500 a 2.000 egresos hospitalarios al año. Sin tratamiento su mortalidad llega a 90%1. En Chile no hay estadísticas.

El conocimiento del procesamiento normal del factor von Willebrand (FVW) es muy importante para entender la fisiopatología del PTT. En condiciones fisiológicas, el FVW es liberado por las células endoteliales en formas de muy alto peso molecular (ultragrandes), las cuales son escindidas por una proteasa (ADAMTS13), con el fin de limitar su tamaño y actividad. En el PTT la disminución cuantitativa o funcional de la ADAMTS13, resulta en un depósito y persistencia de estas formas ultragrandes del FVW sobre las células endoteliales. Estas formas hiperactivas del FVW son capaces de reclutar plaquetas sobre la superficie celular. La unión de las plaquetas al FVW determina una secuencia de eventos caracterizados por su activación, agregación y finalmente formación de trombos intravasculares. El déficit de actividad de la metaloproteinasa ADAMTS13 puede ser adquirido por acción de autoanticuerpos o congénito por mutaciones de la enzima, de la cual se han descrito más de 40 hasta la fecha2-5.

El PTT se puede desarrollar en pacientes con VIH. Antes de la instauración de la terapia antirretroviral, 50% de los PTT de centros urbanos se debía al SIDA6. Actualmente corresponde a menos de 10% de los casos. Dado lo frecuente del PTI en el VIH, hay que considerarlo como diagnóstico diferencial cuando el PTT se hace refractario a la terapia.

Dado el mal pronóstico de esta patología, no debe retrasarse el tratamiento. Es por esto que frente a una anemia hemolítica microangiopática sin causa evidente, independiente del nivel de haptoglobina o de la actividad de metaloproteinasa, deba iniciarse la plasmaféresis.

Su alta mortalidad ha disminuido considerablemente en los últimos años gracias a la terapia con plasma y principalmente a la plasmaféresis.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se revisaron retrospectivamente 11 casos de microangiopatía trombótica atendidos en los Servicios de Medicina, Intermedios e Intensivos del Hospital Clínico de la Pontificia Universidad Católica de Chile entre enero de 2001 y junio de 2006 cuyo diagnóstico de egreso fue púrpura trombótico trombocitopénico, basado en una clínica compatible y en el hallazgo de anemia hemolítica microangiopática sin causa evidente, apoyado con los niveles de actividad de ADAMTS13. Otros 7 pacientes se evaluaron en forma prospectiva. Se obtuvieron los siguientes datos de la ficha clínica: sexo, edad, comorbilidad, síntomas neurológicos y generales, antecedentes de consumo reciente de fármacos, exámenes de laboratorio, tratamiento recibido y evolución. Los resultados son expresados como promedio ± desviación estándar y se señala el intervalo entre paréntesis.

La revisión de la literatura se realizó en PubMed y Embase, bajo los términos "thrombotic microangiopathy", "thrombotic thrombocytopenic purpura", "hemolytic uremic syndrome", "plasma-pheresis", "ADAMTS13".

RESULTADOS

Aspectos clínicos. De los 18 pacientes estudiados diez eran de sexo femenino. La edad promedio fue de 53 ± 21 años (15-81 años). Ocho pacientes habían usado medicamentos previo al diagnóstico (44%), destacando el uso de metronidazol en 3 (Tabla 1). Tres pacientes presentaban alguna neoplasia (17%). Quince pacientes presentaron algún síntoma neurológico (83%), destacando principalmente el compromiso de conciencia (Tabla 2). Cinco pacientes presentaron fiebre (28%), 1 calofríos (6%), 7 dolor abdominal (39%), 4 dolor lumbar (22%), 3 náuseas o vómitos (17%), 4 pigmenturia macroscópica (22%) y 2 epistaxis (22%). Al examen físico 4 pacientes presentaban petequias o equimosis (22%).



Laboratorio. Entre los exámenes de laboratorio, destacaba hematocrito bajo 30% en 14 pacientes (78%), y bajo 20% en 8 (44%). El hematocrito promedio fue de 25% + 7 (17-45). Se observó leucocitosis mayor a 11.000/mm3 en 8 casos (44%), y leucopenia menor a 4.500/mm3 en 4 (22%), desviación izquierda (más de 5% de formas inmaduras) en 10 pacientes (57%). El 100% presentó trombocitopenia con un promedio de 44.166/mm3 ± 32.051 (2.000-108.000). La VHS promedio fue de 54 mm/h ± 37 (11-140). Salvo en un paciente se observó esquistocitos en el frotis de sangre periférica. El 100% tenía LDH elevada en promedio 1.566 mg/dl ±1.286 (290-5.296) y 16 pacientes tenían bilirrubina total elevada (89%), con un promedio de 2,7 mg/dl ± 1,7 (0,55-6,7). Sólo a 12 pacientes se les solicitó haptoglobina, siendo menor a 5,8 en 11 de éstos. En todos los casos la prueba de Coombs directa fue negativa. De los 17 pacientes que se les midió actividad de metaloproteinasa de FVW, 15 tenían un nivel bajo el punto de corte normal (88%). De éstos, en 14 se encontró valor ≤ 10% y en 12 de ellos presencia de inhibidor (80%).

Respecto a las alteraciones renales, excluyendo a un paciente que tenía insuficiencia renal crónica, 13 pacientes presentaron creatinina mayor a 1 (80%), con un promedio de 1,77 mg/dl ± 1,4 (0,73-5,23), 13 presentaron pigmenturia en el sedimento de orina (72%), y 5 proteinuria mayor a 150 mg en 24 h (28%). El detalle de los exámenes por paciente se describe en las Tablas 3 y 4.



Tratamiento. Se realizó plamaféresis en 17 pacientes (94%), con un promedio de 11 ± 16 sesiones por paciente (1-70), y 9 (50%) recibieron tratamiento esteroidal (paciente 10 una sesión, y 18 setenta sesiones). La paciente que no recibió plasmaféresis se mejoró en forma espontánea.

Para el recambio plasmático se usó máquina de aféresis Cobe Spectra Apheresis System (Gambro BCT Inc), kit de recambio plasmático Gambro y como anticoagulante ACD-B (Baxter Healthcare Corporation). El protocolo contempla la remoción de 1 volumen plasmático por sesión utilizando como fluido de reemplazo plasma fresco congelado, ocasionalmente libre de FVIII (sobrenadante de crio precipitado).

Evolución. El 29% de los pacientes tuvo complicaciones asociadas a la plasmaféresis, reportándose una bacteremia asociada a catéter, tres casos de urticaria, cuatro de hipocalcemia sintomática, uno de hipotensión y uno de calofríos y náuseas. Siete pacientes fallecieron (39%), todos por compromiso hemodinámico, respiratorio o disfunción multiorgánica.


DISCUSIÓN

Casi todos los pacientes en nuestra serie presentaron algún tipo de síntoma neurológico, siendo el compromiso de conciencia de grado variable lo más frecuente, acompañado o no de diversas formas de focalización (Tabla 2). Se documentó fiebre en poco menos de un cuarto de los casos. Si bien todos los pacientes presentaron trom-bocitopenia, sólo un cuarto de los pacientes presentaba petequias o equimosis, y 22% hematuria macroscópica. El paciente que no presentó esquistocitos al frotis (Paciente 12), tenía hemoglobinuria intensamente positiva y actividad de ADAMTS13 bajo el límite de detección de nuestro laboratorio (6%), lo cual apoya fuertemente el diagnóstico de PTT (la observación al frotis es operador dependiente). En cuanto a la haptoglobina, de los 12 pacientes a los que se les solicitó sólo en uno era normal (Paciente 5). Está descrito que la haptoglobina puede ser normal en anemias hemolíticas, ya sea cuando la hemolisis es de baja cuantía y está compensada, o bien cuando el paciente cursa un cuadro inflamatorio importante (proteína de fase aguda). Esta paciente tenía una neoplasia de cuello uterino metastásica y cursó con una sepsis de origen pulmonar, lo cual podría haber influido en la normalización de los valores, sin embargo tenía pruebas de coagulación no compatibles con CID, actividad de metaloproteinasa bajo el límite de detección y esquistocitos al frotis, lo cual es muy compatible con PTT.

En el estudio de Veyradier los 25 pacientes con PTT idiopático tenían muy baja actividad de ADA-MTS13, a diferencia de los 17 con SHU idiopático que todos la tenían normal. En los con PTT secundario 7 de 41 tenían actividad de ADAMTS13 normal, en tanto que de los SHU secundario, 6 de 28 tenían un déficit parcial o total de la enzima7. Furlan reportó que 20 de sus 24 pacientes con PTT secundario tenían inhibidor de la actividad de ADAMTS13 (todos con actividad <5%). Los 6 pacientes con PTT idiopático no tenían inhibidor, probablemente reflejando un déficit congénito de ADAMTS138

En nuestra serie sólo dos pacientes tuvieron actividad de metaloproteinasa normal (haptoglo-bina baja). Estos se presentaron con creatinina mayor a 3 mg/dl. Uno de ellos no cursó con síntomas neurológicos, lo que lo acerca más a un SHU (Paciente 13). El otro paciente debutó con compromiso de conciencia posterior a un síndrome diarreico agudo (PTT-SHU?) (Paciente 2). La paciente 4, a pesar de tener ADAMTS13 baja debutó con creatinina mayor a 3 mg/dl y con pocos síntomas neurológicos (somnolencia), lo cual la acerca más a SHU que a un PTT. Estos tres pacientes se sometieron a plasmaféresis, falleciendo sólo el paciente 13.

En cuanto a la especificidad de valores bajos de ADAMTS13 Moore encontró un déficit de la enzima en 6 de 20 pacientes con púrpura trombocitopénico inmunológico (PTI), 6 de 10 con CID, 5 de 10 con trombocitopenia asociada a lupus, 1 de 5 con leucemia y en 2 de 20 controles sanos9. Sin embargo en este estudio no se hace referencia a los valores de actividad de ADAMTS13. Manucci reportó un déficit de ADAMTS13 en la cirrosis hepática, uremia, estados inflamatorios agudos y en el postoperatorio, sin embargo en ninguno de los casos menor a 6%10. Bianchi estudió la actividad de ADAMTS13 en 68 pacientes con trombocitopenia secundaria a sepsis severa o shock séptico, con o sin CID, trombocitopenia inducida por heparina, PTI, mielofibrosis idiopática, leucemia aguda, anemia aplástica y otras. De los 68, 12 tuvieron actividad de ADAMTS13 de 30% o menos, siendo la menor 10%. La media de actividad de ADAMTS13 de los pacientes con sepsis severa o shock séptico fue de 40% (15-80); de los con trombocitopenia inducida por heparina 70% (10-100); de los pacientes con varios desórdenes hematológicos entre 25% y 40%. De los 120 pacientes con actividad de ADAMTS13 <5% todos tuvieron PTT, salvo dos que eran parientes cercanos asintomáticos de pacientes con PTT idiopático y uno con SHU11.

El año 2006 Tomoko et al encontraron, a diferencia de el estudio anterior, niveles de actividad de ADAMTS13 bajo 5% en 17 de 109 pacientes sépticos con CID, que a su vez fueron los que desarrollaron más falla renal12.

La terapia que ha demostrado ser más efectiva es la plasmaféresis. El ensayo que validó esta terapia, incluyó 102 pacientes. La mitad se rando-mizó a recambio de plasma (1 a 1,5 veces el plasma calculado para ese paciente), y la otra mitad a aporte de plasma (30 ml/K día). Después de 7 días 47% del primer grupo tenía recuento de plaquetas superior a 150.000/mm3 y ausencia de fenómenos neurológicos, versus 25% en el grupo control (p =0,02). La sobrevida a 6 meses fue de 78% en el primer grupo, versus 63% en el grupo control (p =0,04). Veinticuatro pacientes con falla renal que no se incluyeron en el estudio por riesgo de no tolerar el aporte de plasma, fueron sometidos a plasmaféresis, sobreviviendo veinte13,14. Un metaanálisis que incluyó 7 estudios randomizados que compararon el uso de plasmaféresis y aporte de plasma, concluye que el riesgo relativo de mortalidad del primer grupo fue de 0,31 (0,12-0,79). En este estudio no se encontró diferencias en relación al fluido de recambio usado en la plasmaféresis15.

Hay evidencias de la utilidad de la plasmaféresis incluso en pacientes sin déficit severo de ADAMTS13. Vesely en 2003 demostró que la efectividad en este grupo era de 75% (25 de 32), en comparación a 88% (14 de 16) en el grupo con déficit severo de ADAMTS1316.

En cuanto al uso de sobrenadante de crioprecipitado (pobre en multímeros de FVW) como recambio en vez del plasma fresco congelado, dos trabajos randomizados no encontraron diferencias en el uso de uno u otro producto en la respuesta a la plasmaféresis17,18. La plasmaféresis debe realizarse hasta que se normalice el recuento de plaquetas (sobre 150.000/mm3) por 2 días consecutivos19,20.

En aquellos pacientes que recaen una vez detenidas las plasmaféresis se ha usado prednisona 1 a 2 mg/k día o metilprednisolona 1 g IV por 3 días. Esta recomendación se basa en experiencias y series clínicas, aunque otras series han reportado resultados similares con o sin corticoides13,21. En pacientes refractarios a plasmaféresis y corticoides, habría beneficio del uso de rituximab, ciclofosfamida, vincristina y ciclosporina22.

Cataland comparó una cohorte de 12 pacientes con PTT tratados con plasmaféresis y corticoides como coadyuvante, con otra de 8 pacientes tratados con ciclosporina como coadyuvante. Ninguno de los pacientes con ciclosporina recurrió ni se exacerbó a 30 días, a diferencia de 6 pacientes en el grupo corticoides23.

Fakhouri trató con 4 ciclos semanales de rituximab a 5 pacientes con PTT secundario refractario, definido como ausencia de remisión después de 3 semanas de terapia con plasmaféresis. Los 5 pacientes mejoraron, desapareciendo los anticuerpos inhibidores y recuperando la actividad de metaloproteinasa entre 18% y 72%24. Yomtovian publicó el caso de un paciente refractario a plasmaféresis, corticoides, vincristina y esplenectomía, que remitió después de 8 semanas de uso de rituximab25.

En relación al uso de vincristina, Ziman publicó su experiencia en 12 pacientes consecutivos que se presentaron con PTT, a quienes se inició plasmaféresis dentro de las primeras 24 h del diagnóstico, asociada a vincristina 1,4 mg/m2. Los 12 pacientes remitieron sin secuelas. En forma retrospectiva evaluó la respuesta de otros grupos que usaron vincristina asociada a plasmaféresis en forma precoz (dentro de los primeros 3 días (n =81), tardía (n =105), y la comparó con plasmaféresis sola (n =227). El porcentaje de pacientes que alcanzó remisión durable fue de 90,1%, 73,3% y 79,7%, respectivamente. El valor de p para vincristina precoz versus tardía fue de 0,01 y de precoz versus no vincristina de 0,05. Este fue el primer estudio prospectivo en relación a la vincristina26.

Hay reportes del uso de ciclofosfamida en forma aislada, o asociada a rituximab en casos de PTT refractarios con buena respuesta. Su principal aplicación es en el PTT asociado a lupus eritema-toso sistémico27-31.

Basado en la experiencia de 27 pacientes con PTT tratados con rituximab descritos en la literatura, (con respuesta favorable en 25), se está llevando a cabo un estudio randomizado que intenta demostrar que la coadyuvancia con rituximab en forma precoz a la terapia estándar con plasmaféresis y glucocorticoides, disminuiría tanto la falla inicial al tratamiento, como la recaída a 3 años32.

A pesar de los avances en el tratamiento del PTT, faltan ensayos metodológicamente correctos con un número de pacientes suficiente para sacar conclusiones categóricas sobre cual es la mejor terapia coadyuvante en el PTT clásico y en aquellos refractarios a la terapia con plasmaféresis.

Las complicaciones asociadas a la plasmaféresis son reacciones alérgicas con hipoxemia, hipotensión y enfermedad del suero; asociadas al uso de catéter venoso central como bacteremia, obstrucción del catéter, hemorragia, fungemia, trombosis venosa, neumotorax. Otras complicaciones son urticaria, infección local del sitio de inserción del catéter, toxicidad por citrato33. De los 17 pacientes que recibieron plasmaféresis en nuestra serie 7 fallecieron. La paciente que no la recibió se recuperó en forma espontánea.

Dado lo pequeño de la muestra no es posible sacar conclusiones respecto a la efectividad de la terapia, conclusiones que sí están avaladas en la literatura. Las complicaciones en relación al procedimiento en nuestra serie no se diferenciaron de las previamente descritas.

En conclusión: si bien la incidencia descrita de PTT en la literatura es baja, es un cuadro que se ve en centros hospitalarios de referencia, y dado que su presentación es pleomórñca, hay que tener un alto grado de sospecha en pacientes que se presentan con anemia, trombocitopenia, evidencias de hemolisis y síntomas neurológicos. Llama la atención que en nuestra serie tres pacientes habían utilizado metronidazol los días previos. En cuanto al diagnóstico hay que considerar que niveles de haptoglobina normales alejan la posibilidad de anemia hemolítica, sin embargo dada su condición de reactante de fase aguda, no la excluye. En este mismo sentido dado los diferentes mecanismos patogénicos asociados a este cuadro, niveles normales de actividad de metalo-proteinasa ADAMTS13 no excluyen el diagnóstico de PTT, aunque niveles menores de 10% con presencia de inhibidor, apoyan el diagnótico de PTT adquirido en ausencia de fenómenos de CID. El diagnóstico definitivo se hace con evidencias de anemia hemolítica microangiopática y ausencia de diagnóstico alternativo. A pesar que la plasmaféresis ha demostrado disminuir la mortalidad del cuadro, ésta sigue siendo alta, lo cual impone un nuevo desafío al mundo médico para avanzar en los mecanismos íntimos de la enfermedad y así ofrecer tratamientos más específicos, efectivos y con menos complicaciones.

 

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Recibido el 11 de marzo, 2008. Aceptado el 19 de agosto, 2008.

Correspondencia a: Gonzalo Eymin L. Marcoleta 367 5° piso, Santiago, Chile. Fax: 6394965- E mail: geymin@med.puc.cl