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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.136 n.12 Santiago dic. 2008

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872008001200001 

 

Rev Méd Chile 2008; 136: 1503-1510

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Impacto de la inmunodepresión basal y su grado de recuperación al año de terapia antirretroviral en sobrevida, complicaciones oportunistas y reacción de recuperación inmune

Impact of baseline CD4 count, immune recoveny and viral suppression at 7 year of first highly active antiretroviral therapy on survival, AIDS defining events and immune recovery reactions

 

Claudia Cortés1,2, Carlos Beltrán1,3, Rodrigo Muñoz1, Elizabeth Daube1 y Marcelo Wolff1,2 por el Grupo SIDA Chile. Cohorte Chilena de SIDA

1Grupo SIDA Chile. 2Facultad de Medicina, Universidad de Chile. 3Facultad de Medicina, Universidad de Santiago.

Dirección para correspondencia


Background: Baseline (BL) CD4 cell count is a major factor in outcome of highly active antiretroviral therapy (HAART); treatment induced immune recovery and viral response can modulate this outcome. Aim: To evaluate the association between baseline CD4 cell count and outcome during the first HAART régimen. Material and methods: Prospective study in 2,050 patients on first HAART with a follow up (f/u) ofat least 1 year. All had BL CD4 and viral load (VL) counts which were repeated at least twice a year. Patients were grouped according to BL CD4 (cells/mm3) in <100 (Gl), 100-199 (G2) and ≥ (G3). Groups were further divided according to immune and vírologícal response at 1 year in CD4 > or < 200 and VL detectable or undetectable (<80 copies/mL). Outcome measures were death, ALUS defining events (ADE) and, as a surrogate marker of immune recovery reaction, herpes zoster (HZ). Resulte: During the first year of follow up, 113 patients (10.8%) diedin Gl (n =1,044), 17 (2.5%) in G2 (n =675) (Gl-2 p <0.05) and 9 (2.7%) in G3 (n =331) (G2-3 p NS). One hundred twenty five of919 (13.6%) patients alive at 1 year had ADE in Gl, 55/643 (8.5%) in G2 (p <0.05) and 20/320 (5.2%) in G3 (G2-3 p NS). ADEs with follow up CD4 >vs< 200 were: 25/274 (9.1%) vs 100/643 (15 7%) in Gl (p <0.005); 28/404 (6.9%) vs 27/235 (11.2%) in G2 (p NS) and 18/281 (6.4%) vs 2/41 (4.8%) in G3 respectively (p NS). Detectable VL was an additional risk for ADE only in Gl without CD4 recovery. HZ was seen in 6.6% of Gl vs 4% in G2 (p <0.05) and 4.3% in G3. HZ rate was higher in all groups reaching a follow up CD4 >200 than those who did not, with a statistically significant difference at p <0.05 only in Gl (9.5% vs 5.3%). Conclusions: The occurrence of death and ADE during the first year of HAART was significantly higher in patients with aBL CD4 <100, but no statistically significant difference was observed from BL CD4 >100 upwards. Immune recovery during f/u in the more immunosuppressed group greatly improved the outcome. The group with lowest BL CD4 and greater immune recovery showed the highest rate of immune recovery reaction.

(Key words: Acquired immunodeficiency syndrome; Antiretroviral therapy, highly active; CD4 cell counts)


Los beneficios de la terapia antirretroviral moderna están ampliamente documentados a nivel internacional1-3 y nacional4,5. Estos se traducen en una marcada reducción de la mortalidad y una menor presencia de complicaciones oportunistas asociadas a inmunodepresión, así como mejoría en la calidad de vida, evidenciados mediante reinserción social y laboral. Sin embargo, la terapia no es inocua y se asocia a complicaciones a corto y mediano plazo ya conocidas, así como potenciales complicaciones a largo plazo, aún por definir6,7. A mayor inmunodepresión basal previa al inicio de la terapia, mayor es la mortalidad y la presencia de complicaciones oportunistas, al igual que una mayor interferencia con el tratamiento dado por comorbilidades, interacciones farmacológicas, mayor toxicidad y eventualmente menor adherencia. Es sabido que incluso en estos pacientes, con severa inmunosupresión, la recuperación inmune inducida por la supresión sostenida de la replicación viral va disminuyendo progresivamente el riesgo de muerte y de complicaciones oportunistas8.

El requisito básico para obtener una satisfactoria recuperación inmune es la supresión de la replicación viral, pero una vez obtenida ésta, no existe garantía que ello lleve invariablemente a una recuperación inmunológica; 10% a 20% de los pacientes con niveles de carga viral persistentemente indetectables (<50 copias /mL) no evolucionan con aumento relativo o absoluto de su inmunidad celular, medido a través del recuento de linfocitos T CD49,10. Es posible anticipar una mayor tasa de complicaciones oportunistas en estos pacientes, pero su magnitud no está claramente definida, ni tampoco es conocido el nivel de inmunodepresión en el cual esta mayor tasa de complicaciones se manifiesta con claridad. Se han definido guías clínicas de terapia antirretroviral que clara y extendidamente indican inicio de terapia con recuentos de CD4 ≤ 200 cel/mL y entre ese rango y 350 cel/mL lo hacen optativo11. Continuamente se están reevaluando recomendaciones de inicio de terapia en estadios más precoces, vale decir, con un mayor recuento de CD4 basal. Por otra parte, una consecuencia un tanto inesperada de la recuperación inmune ha sido la reaparición de la capacidad de respuesta inflamatoria a estímulos antigénicos no presentes previamente debido a la baja repuesta inmune subyacente. Este fenómeno, denominado síndrome de reconstitución inmune (SRI) se ha descrito para la mayoría de las complicaciones infecciosas características de la infección por VIH, especialmente tuberculosis y herpes zoster12,13. Este último es quizás el más identificable clínicamente; su aparición se ha descrito hasta en 10% de los pacientes con terapia antirretroviral dentro de los tres primeros meses de inicio de terapia. El presente trabajo tuvo por objetivo:

a) Evaluar comparativamente la letalidad de acuerdo al nivel de CD4 basal (se usará en adelante el término mortalidad como sinónimo, dado su uso generalizado).
b) Evaluar comparativamente la frecuencia de aparición de complicaciones oportunistas mayores: eventos definitorios de SIDA (EDS) durante el tratamiento, de acuerdo al recuento de CD4 basal y al nivel de CD4 alcanzado durante el seguimiento.
c) Evaluar la frecuencia de aparición de SRI de acuerdo al recuento de CD4 basal y de acuerdo al nivel de CD4 alcanzado durante el seguimiento.

Las hipótesis de trabajo fueron:

a) La mortalidad es significativamente mayor sólo en los niveles de más severa inmunosupresión, muy por debajo de los que determinan inicio de tratamiento en las guías nacionales.
b) La recuperación inmune inducida por tratamiento disminuye significativamente la aparición de EDS, independiente del nivel inmunológico basal.
c) La tasa SRI es significativamente mayor en los casos de mayor inmunodepresión inicial y con mayor rapidez y magnitud de recuperación inmunológica.
d) La supresión de la replicación viral en sí es un factor protector, adicional a la recuperación inmunológica, de aparición de complicaciones oportunistas.

PACIENTES Y MÉTODOS

Seguimiento prospectivo de pacientes previamente vírgenes a terapia antirretroviral (TAR) durante su primer año de tratamiento enrolados en la Cohorte Chilena de SIDA y atendidos en 30 de los 32 centros de atención VIH del sistema público de salud. El enrolamiento de pacientes comprende desde octubre de 2001 a noviembre de 2005.

La Cohorte Chilena de SIDA está constituida por los pacientes de la mayoría de los centros de atención VIH del sistema público del país (30 de 32) atendidos por un grupo de más de 80 profesionales reunidos en el denominado Grupo SIDA Chile, su enrolamiento es de más de 95% de los pacientes en tratamiento antirretroviral. Se evalúan prospectivamente múltiples variables tales como: sobrevida, resultados clínicos, virológicos e inmunológicos, adherencia y toxicidad. Además, se determina el impacto de condiciones clínicas, de laboratorio y demográficas sobre estos parámetros a evaluar. Se constituyó en el año 2002 a iniciativa del Comité consultivo de SIDA de la Sociedad Chilena de Infectología, con el objeto de llevar un seguimiento homogéneo de los pacientes y evaluar coordinadamente los resultados de la terapia antirretroviral. En el año 2003 obtuvo patrocinio y financiamiento del Fondo Global para la lucha contra el SIDA, la tuberculosis y la malaria para evaluar el impacto del programa de acceso ampliado a terapias antirretrovirales en el sistema público de salud chileno.

Se utilizó el test de Chi cuadrado para el análisis estadístico de los datos.

Todos los pacientes contaron con recuento basal (previo al inicio de terapia) de CD4 y carga viral (CV) por método Nuclisens; estos exámenes se repitieron al menos cada 6 meses. Los pacientes se agruparon de acuerdo al recuento de CD4 basal (cel/mm3) en <100 (Gl), 100-199 (G2) y ≥ 200 (G3). Cada grupo fue posteriormente, dividido en dos subgrupos, conformados por los que al año tenían CD4 < o ≥ 200. Los desenlaces medidos fueron muerte, eventos definitorios de SIDA (según clasificación CDC 1993)14, y como marcador sustituto de reacción de recuperación inmune, la activación de infección por virus varicela zoster, manifestada como herpes zoster (HZ).

RESULTADOS

Se analizaron 2.050 pacientes con seguimiento de al menos doce meses, representado un seguimiento de 738.000 días-paciente. Los pacientes estudiados ingresaron a la cohorte entre abril de 2001 y diciembre de 2004. La distribución de la población en estudio se muestra en Figura 1.


Mortalidad. Ija. mortalidad global fue de 139/2.050 (6,7%) pacientes. Durante el periodo de seguimiento fallecieron 113/1.044 (10,8%) pacientes de Gl; 17/675 (2,5%) correspondientes a G2 (G1-G2 p <0,005) y 9/331 de G3 (2,7%) (G2-3 p =NS) (Figura 2).


Eventos definitorios de SIDA (EDS). Hubo 125 EDS en 919 pacientes vivos al año de Gl(13,6%); 55 en 643 (8,5%) de G2 (Gl-2, p <0,05) y 20 en 320 (5,2%) de G3 (G2-3 p >0,05 NS) (Figura 3). Tuvieron al menos un episodio de EDS durante el año de seguimiento 25 de 274 (9,15%) pacientes de Gl con CD4 ≥200 alcanzados al año vs 100 de 643 (15,7%) en Gl con CD4 <200 al año (p <0,005); del mismo modo, en G2 se observaron EDS en 28/404 (6,9%) y 27/235 (11,2%) (p =0,0665) respectivamente, de los pacientes que superaron los 200 CD4 y los que no. Por último, se observaron EDS en el grupo G3 en 18 de 281 (6,4%) y 2 de 41 (4,8%) pacientes (p NS) en los casos con y sin alza de CD4 >200 al año, respectivamente (Figura 4). La relación entre resultados virológicos y desenlaces no pudo ser evaluada con análisis multivariado, pero sólo la presencia de carga viral detectable (>80 copias/mL) en el grupo Gl al año fue factor de mayor frecuencia de EDS.


 

Recuperación inmune. La presencia de enfermedad clínica por virus varicela zoster, manifestada como herpes zoster fue descrito en 6,6% de Gl vs 4% de G2 (p <0,05) y 4,3% de G3 (G2-3 p =NS) (Figura 5). La frecuencia de HZ fue mayor en todos los grupos que alcanzaron CD4 >200 al año, alcanzando significación estadística (p <0,05) sólo en Gl con recuperación (9,5%) vs los sin recuperación inmune (5,3%) (Figura 6).


DISCUSIÓN

Este estudio forma parte del proyecto de evaluación del impacto del programa de acceso ampliado a terapia antirretroviral nacional que es llevado a cabo por el Grupo SIDA Chile, conformado por profesionales de 30 de los 32 centros de atención VIH del sistema público del país y que abarca a todas las regiones15. El proyecto ha enrolado a más de 95% de los pacientes que han iniciado terapia antirretroviral en el sistema público nacional e incorpora a la totalidad de los pacientes que han recibido al menos una dosis de medicamentos antirre tro virales, sin ser excluido ningún paciente. Los datos analizados corresponden a intención de tratamiento, es decir, son pacientes de la "vida real", no pertenecientes a protocolos o estudios especiales con criterios de inclusión/exclusión y seguimientos diferentes del habitual. Por lo tanto, representa la realidad de la atención cotidiana de los pacientes.

Dado el fuerte impacto que generan los fracasos a terapias previas, en los resultados y desenlaces futuros, se optó por analizar únicamente pacientes en su primer esquema terapéutico. Los principales hallazgos del estudio fueron: la mortalidad global en el primer año de seguimiento fue baja (6,8%) y similar a la obtenida en países industrializados16,17. Esto, a pesar que la población inició tratamiento en fases mucho más avanzadas de la enfermedad que la de dichos países; cerca de la mitad de los pacientes que inician terapia lo hacen en etapa 3 de la clasificación CDC14 (SIDA), teniendo 72% de los pacientes CD4 menores a 200 al inicio de la terapia (Cohorte Chilena de SIDA, datos internos. Informe anual 2006-7).

Esta mortalidad fue mucho mayor en el grupo que inicialmente se encontraba más inmunodepri-mido (CD4 <100) que en el grupo con CD4 entre 100-199, para el cual la guía nacional recomienda tratamiento aunque sea en etapa asintomática. Es interesante destacar que la mortalidad a 1 año entre este último grupo y el de CD4 basal >200, sin indicación perentoria de inicio de terapia en fase asintomática, fue similar. Esta diferencia significativa de mortalidad en el grupo de mayor inmunodepresión es la que determinó el concepto de "inicio precoz de tratamiento" de la guía nacional, que garantiza el derecho a recibir terapia en el plazo de una semana desde su indicación18.

En el caso de las complicaciones oportunistas asociadas a la infección por VIH, este estudio sólo evaluó los más característicos, que llevan al paciente a entrar en categoría de enfermedad avanzada (SIDA). Aquí también se encontró una tasa significativamente superior de complicaciones oportunistas mayores en el grupo más inmunodeprimido y poca diferencia entre el grupo de CD4 basal 100-199 y el de >200, reforzando el concepto de que el grupo de mayor urgencia de inicio de tratamiento y vulnerabilidad a complicaciones es el más inmunodeprimido, pero que la inmunodepresión intermedia, aun cuando tiene indicación perentoria de inicio de tratamiento, ofrece un cierto grado de seguridad respecto a morbimortalidad, dando un tiempo algo mayor para el inicio de TAR, el cual se ve reflejado en las guías nacionales con un plazo legal de 37 días18.

El estudio mostró además que la recuperación inmune inducida por el tratamiento reduce significativamente las complicaciones oportunistas en todos los grupos en que actualmente está indicada la terapia. Esta recuperación inmune no necesita ser muy marcada, pues basta con superar la barrera de los 200 CD4/mL para mostrar efecto beneficioso. Esto es de relevancia, ya que en el país poco más de 40% de los pacientes han ingresado a terapia en este estado de mayor vulnerabilidad. El acceso universal a terapia moderna y efectiva, vigente en el sistema público desde el año 2003 no ha generado una consulta más precoz en los infectados, manteniéndose hasta ahora el mismo grado de inmunodepresión basal al inicio de los controles y, por ende, de la indicación de tratamiento (Cohorte Chilena de SIDA, datos no publicados).

Los datos de morbimortalidad observados en la población nacional indican que, a pesar de cierta tendencia al inicio de tratamiento precoz, en países industrializados, no es urgente cambiar la norma nacional respecto al momento de inicio de terapia, pero sí es imperioso hacer todo esfuerzo posible para la pesquisa temprana y el inicio de terapia antirretroviral antes de alcanzar el nivel vulnerable de inmunodepresión basal de CD4 <100. Un estudio del año 2006 a nivel nacional mostró que en la era de la terapia garantizada, 70% de los pacientes VIH positivos reunían los requisitos para el inicio de terapia y la estaban recibiendo conforme a las guías nacionales (Cortés C. "Atención de paciente VIH en el sistema público de salud. Censo poblacional, evaluación de recursos humanos e infraestructura, brechas con el están ministerial". XXII Congreso Sociedad Chilena de Infecto logia, Noviembre 2006).

Un eventual cambio en la recomendación de inicio hacia etapas más precoces de la enfermedad incidiría poco en el aumento de la proporción de pacientes infectados en tratamiento y no modificaría la composición de la población con grados de inmunodepresión severa, en quienes el inicio de terapia es urgente.

En relación al efecto de la no supresión viral o detectabilidad viral plasmática, este fenómeno se manifestó, principalmente, a través de su efecto en el nivel del recuento de CD4. La detectabilidad viral, como factor independiente, sólo jugó un rol deletéreo en los pacientes más inmunodeprimi-dos, lo que constituye otra razón para la detección precoz de la infección por VIH, evitando la progresión de la inmunodepresión (datos no mostrados). En relación a la evaluación del SRI, es opinión de los autores que como marcador sustituto de la reacción, la presencia de enfermedad clínica por herpes zoster fue un buen indicador. Al igual que con las complicaciones oportunistas, apareció con mayor frecuencia en el grupo más inmunodeprimido, pero a diferencia de lo anterior, fue en el grupo de mayor velocidad o cuantía de recuperación en donde se manifestó con mayor frecuencia, lo que es totalmente compatible con su mecanismo fisiopatológico.

La mayor frecuencia de SRI en los más inmuno-deprimidos plantea la necesidad de una cuidadosa evaluación de los pacientes en etapa SIDA con CD4 <100, quienes necesitan terapia urgente, pero, a su vez, son los de mayor riesgo de esta complicación. El adecuado balance riesgo/beneficio es un ejercicio que debe realizarse en estos pacientes y es una razón adicional para intentar tener el menor número posible de pacientes en este estado al momento de iniciar controles y terapia.

Tres de las cuatro hipótesis planteadas fueron comprobadas. Sólo el rol de la mantención de la replicación viral (con carga viral detectable) no demostró tener efecto deletéreo en todos los grupos, salvo en el de mayor inmunosupresión.

Los resultados aquí presentados han sido obtenidos con pacientes pertenecientes a los centros nacionales de atención del sistema público, atendidos cotidianamente con los recursos y carencias que el sistema ofrece; por lo tanto, totalmente aplicables para la implementación y evaluación del programa a nivel nacional. La mantención del proyecto de evaluación de este programa a través de la Cohorte Chilena de SIDA permitirá continuar aportando resultados de alta importancia a nivel nacional.

 

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Recibido el 2 de abril, 2008. Aceptado el 8 de septiembre, 2008.

Financiamiento: Fondo Global contra el SIDA, Tuberculosis y Malaria.

Correspondencia a: Dra. Claudia Cortés M. Santa Elvira 629, Santiago, Chile. Fono/fax: 56 2 5554327. E mail: ccortes@sidachile.cl / claucom@gmail.com