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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.136 n.10 Santiago oct. 2008

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872008001000004 

 

Rev Méd Chile 2008; 136: 1255-1263

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Complicaciones neurológicas en pacientes adultos sometidos a trasplante hepático ortotópico. Experiencia de un centro universitario

Neurological complications following a liver transplantation. Experience from a Chilean center

 

Patricio Mellado1, Pilar Peredo1, Raúl Valenzuela1, Marco Arrese2, Rosa María Pérez2, Pilar Domínguez3, Juan Francisco Guerra3, Nicolás Jarufe3, Jorge Martínez3.

1Departamentos de Neurología, 2Gastroenterología y 3Cirugía Digestiva, Hospital Clínico, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago de Chile
aEnfermera Universitaria, Coordinadora del Programa de Trasplante Hepático.

Dirección para correspondencia


Background: Orthotopic liver transplantation (OLT) is the treatment of choice for multiple acute and chronic end-stage liver diseases as well as for selected cases of liver malignancy and ¡iver-site metabolic disorders. Neurological impairment is a major source of morbidity and moñality following OLT. Aim: To describe the incidence and the type of neurological complications occurring in the post-operative period of OLT in patients transplanted in our hospital. Material and methods: Between March 1994 and August 2007, 76 adult patients underwent OLT. Data on incidence, time of onset, and outcome of central nervous system (CNS) complications have been obtained from our program data base and patient charts. Results: Twenty three patients (30.3%) had CNS complications following OLT. The leading complications were immunosuppressive drug-related neurological impairment in nine patients (39.1%), peripheral nerve damage in five patients (21.7%), central pontine myelinolysis in four patients (17.4%), cerebrovascular disease in three (13%) and CNS infection in three (13%). Most CNS events (90%) occurred in the first 2 weeks after OLT. Five patients with neurological complications died (22%). Conclusions: CNS complications occurred in almost one fifth of the population studied, and they had a poor outcome, as previously reported).

(Key words: Cerebrovascular disease; Liver transplantation; Myelinolysis, central pontine)


El trasplante hepático ortotópico (THO) constituye el tratamiento definitivo de enfermedades hepáticas crónicas terminales, de las formas graves de insuficiencia hepática aguda y de algunas enfermedades metabólicas y neoplásicas. Sus inicios se remontan a 1963 con Starzl1,2. En 1983 se aceptó en Estados Unidos de Norteamérica como una opción terapéutica en el tratamiento de enfermedades hepáticas terminales3.

El primer intento de THO en Chile fue realizado en 1969 por Bitrán, con muerte inmediata del paciente4. En 1985, Hepp realizó el primer THO con sobrevida del paciente . En marzo de 1994 se realizó el primer THO de nuestro programa6.

Existen complicaciones que pueden ocurrir después de un THO. Las neurológicas destacan por su cuadro clínico alarmante y su impacto en la sobrevida, recuperación y calidad de vida del paciente7.

El objetivo de este trabajo es describir la incidencia y tipo de complicaciones neurológicas (CN) posteriores a los THO realizados en el Hospital Clínico de la Pontificia Universidad Católica de Chile (PUC).

MATERIAL Y MÉTODO

Estudio descriptivo y retrospectivo a partir de la base de datos prospectiva del programa de THO y de los registros clínicos de los pacientes sometidos a THO en el periodo entre marzo de 1994 y agosto de 2007. Se incluyó sólo a los pacientes que fueron evaluados por el equipo de neurología de adultos, excluyéndose a los menores de 15 años.

La base de datos fue creada desde la cuarta intervención en forma prospectiva, se consignó: la demografía, datos clínicos y de laboratorio de donantes y receptores, tipos de procura realizadas, tiempos de isquemias, transfusiones, detalles técnicos de la intervención, tipos de profilaxis antiinfecciosa, esquemas de inmunosupresión, reintervenciones, días de permanencia en la unidad de cuidados intensivos, mortalidad y causa, anatomía patológica, seguimiento y complicaciones médicas y quirúrgicas ocurridas.

En todos los pacientes se utilizó un esquema inmunosupresor bi o triasociado sobre la base de un anticalcineurínico (ciclosporina o tacrolimus) y esteroides, y en los esquemas triasociados un antiproliferativo (azatioprina o micofenolato mo-fetil). Inicialmente se utilizó medición de niveles plasmáticos valle (predosis matinal) de ciclosporina (Cq) y desde el año 2002 se incorporó la medición de niveles plasmáticos 2 h posteriores a la administración de la dosis matinal (C2).

En este estudio se analizó específicamente los siguientes datos: sexo, edad al momento del trasplante, indicación de trasplante, ocurrencia y naturaleza de complicaciones neurológicas, estadía hospitalaria, mortalidad específica, esquema inmunosupresor y el tipo de medición de niveles de inhibidores de calcineurina. Por el tamaño de la muestra los datos numéricos se expresaron en medianas, con su respectivo valor mínimo y máximo. Se usó la prueba de Wilcoxon como indicador estadístico de significación.

Se identificaron todos los pacientes que presentaron CN en su periodo post operatorio y hasta el alta hospitalaria. Todos fueron evaluados por un neurólogo de la PUC y estudiados con imágenes del sistema nervioso central (SNC) y exámenes electrofisiológicos según necesidad.

Las CN se clasificaron en: 1) Efectos secundarios a drogas inmunosupresoras. 2) Enfermedad cerebrovascular. 3) Infecciones del SNC. 4) Mielinolisis pontina (MP). 5) Lesión de sistema nervioso periférico (SNP).

Detalles de la técnica quirúrgica del donante y del trasplante han sido descritos precedentemente6,8.

RESULTADOS

En el período estudiado, 76 pacientes adultos fueron sometidos a un THO, dos pacientes fueron retrasplantados. La indicación de trasplante se resume en la Tabla 1. La mediana de la edad fue 51 años, con una mínima de 15 y máxima de 71 años. En 77,6%, la indicación fue electiva y en 22,4%, urgente. En los pacientes con daño hepático crónico (DHCr) la función hepática fue evaluada según la clasificación de Child-Turcotte-Pugh9. Las CN se presentaron en 23 pacientes (30,3%). Uno de ellos presentó dos CN. Ninguno de los pacientes retrasplantados desarrolló una CN. Las características generales de este grupo se detallan en la Tabla 2. De estos pacientes, 10 eran mujeres y 13 hombres. La edad de los pacientes no fue un factor independiente de riesgo para presentar una CN, los que presentaron una CN tenían una mediana de 53 años [16-65], y los que no la presentaron, una mediana de 51 años [15-71].



Los diagnósticos por los cuales se indicó el THO fueron similares entre el grupo de pacientes que presentó CN y en los que no las presentaron. Destaca que sólo uno de los pacientes con CN tenía Child A al momento de THO, 12 Child B y 8 Child C.

La distribución de las CN se muestra en la Tabla 3. La CN más frecuente fue la toxicidad por drogas inmunosupresoras, que ocurrió en 9 casos (39,1%). De éstos, cuatro pacientes presentaron un síndrome confusional secundario a ciclosporina, uno sopor y cuatro convulsiones, dos secundarios a ciclosporina y dos a tacrolimus. En promedio, el compromiso de conciencia en estos pacientes se presentó al decimosegundo día postoperatorio (Tabla 4). En todos se realizó una neuroimagen de encéfalo; en 2 de los pacientes que presentaron convulsiones, la resonancia magnética (RM) mostró lesiones hiperintensas córtico-subcorticales bilaterales posteriores, compatibles con un síndrome de hiperperfusión cerebral. Los pacientes evolucionaron favorablemente con la suspensión del inmunosupresor y su reemplazo por otro.



De los 7 pacientes que utilizaron ciclosporina y desarrollaron una CN, 6 fueron evaluados con Cq y 1 con C2. El promedio de CQ al momento que los pacientes presentaron toxicidad por ciclosporina fue 363 ng/ml [220-630]. En cambio, los niveles de quienes no las desarrollaron fue 250 ng/ml [70-350], este último valor fue determinado en base al día promedio en que el primer grupo presentó complicaciones. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (p =0,02). Posterior a la incorporación de la medición de niveles C2, sólo un paciente presentó un síndrome confusional agudo, con niveles C2 de 915 ng/ml.

Complicaciones cerebrovasculares se presentaron en 3 casos (13%): dos pacientes con una hemorragia encefálica masiva e hipertensión intracraneana secundaria y una paciente con una hemorragia encefálica de 6 ml. Los dos pacientes con hemorragia masiva fallecieron. El primero presentó la hemorragia al octavo día del trasplante, se encontraba normotenso, el recuento plaquetario era 35.000/mm , el INR 1,8 y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) 28 s. El paciente recibía aspirina (100 mg/día) debido a una trombosis portal pretrasplante.

El segundo paciente presentó coma de inicio súbito al decimoctavo día postoperatorio (Figura 1). El paciente se encontraba normotenso, el recuento plaquetario era 40.000/mm3, el INR 1,3 y el TTPA 23,9 s. El paciente recibía aspirina (100 mg/día) debido a una anastomosis arterial compleja.


La tercera paciente presentó una hemiparesia e hipoestesia izquierda asociada a crisis convulsiva parcial simple al quinto día del trasplante, también se encontraba normotensa, tenía un recuento plaquetario de 35.000/mm3, INR 1,1 y TTPA 25,1 s. Se recuperó sin secuelas.

Los 3 pacientes que presentaron una hemorragia encefálica se encontraban en tratamiento inmunosupresor con micofenolato en dosis alta para retardar la introducción de ciclosporina, pues tenían factores de riesgo para desarrollar insuficiencia renal. El resto de los pacientes que recibieron micofenolato y que no tuvieron hemorragia encefálica tenía recuento plaquetario mayor de 60.000/mm3.

Infecciones del SNC se presentaron en 3 pacientes (13%), 2 aspergilosis encefálica y 1 mucormicosis encefálica. Las primeras se diagnosticaron a los 30 y 21 días postrasplante. Uno de estos pacientes presentó además, al quinto día, un síndrome confusional transitorio por ciclosporina. Ambos fallecieron debido a la aspergilosis (Figura 2). El tercer paciente desarrolló una mucormicosis encefálica de origen rinosinusal, las manifestaciones clínicas se iniciaron aproximadamente 2 meses posterior al trasplante y el diagnóstico fue confirmado con biopsia rinosinusal. Se trató con anfotericina B liposomal, debridamiento rinofaríngeo y esfenoidotomía bilateral con buen resultado clínico.


Cuatro pacientes presentaron MP (17,4%), en tres se presentó como síndrome confusional, temblor de extremidades, disartria y dismetría, y en uno se manifestó como un estado epiléptico mioclónico. Uno de los pacientes tenía una hipon-tremia de 121 mEq/L previo al trasplante, los otros tres tenían natremias normales y C2 dentro de rango terapéutico. En todos los casos el diagnóstico fue por los hallazgos en la RM. El tratamiento consistió en la suspensión de ciclosporina, reemplazándola por tacrolimus y micofenolato. Uno de los pacientes requirió tratamiento anticonvulsivante con levetiracetam oral (1 g c/8 h), para el control de las crisis mioclónicas. Uno de los pacientes persistió con disartria leve e inestabilidad de la marcha, el resto se recuperó completamente.

Complicaciones del SNP se observaron en 5 pacientes (21,7%), 1 presentó una neuralgia secundaria a herpes zoster intercostal, 2 una neuropatía compresiva (uno cubital y otro peronea) y 1 una polineuropatía de fibra fina. Todos los pacientes se recuperaron satisfactoriamente. Un paciente presentó una polineuropatía del paciente crítico, que posteriormente falleció debido a una sobreinfección bacteriana y sepsis secundaria.

En total 5 pacientes con complicaciones neurológicas fallecieron (22%): 2 debido a una hemorragia encefálica masiva, 2 por aspergilosis encefálica y 1 con polineuropatía del paciente crítico. La mortalidad de los pacientes que no desarrollaron una CN fue 16%.

La mediana de los días de hospitalización en los pacientes con CN fue 22 días [15-89], mientras que en los que no desarrollaron una CN fue 13 días [2-78].

DISCUSIÓN

Las CN de los trasplantes se dividen en dos grandes categorías: las comunes a todo tipo de trasplante, principalmente secundarias a tratamiento inmumosupresor y las específicas de cada trasplante, por la patología subyacente o por fenómenos de la técnica del trasplante. Con relación a los THO, las CN específicas incluyen: encefalopatía, enfermedad cerebrovascular, convulsiones, infecciones del SNC, MP y lesión de nervios periféricos10,11.

La incidencia de las CN en nuestra serie fue 30,3% (23 pacientes). Otras series, con un mayor número de pacientes reportan porcentajes que varían entre 24% y 33% (12-17). Una serie chilena presenta cifras de CN de 20%18.

Se ha descrito que un buen predictor de CN posterior a un THO es la severidad de la insuficiencia hepática previa a la intervención, señalando que la encefalopatía hepática es el factor más determinante19 y que revierte posterior al THO20. En nuestra serie observamos que la mayoría de los pacientes que desarrollaron una CN tenía una insuficiencia hepática moderada o avanzada (Child B o C).

Se reportan series en que el uso de ciclosporina se asocia a una CN en 15% a 40% de los pacientes21,22. Las más frecuentemente descritas son: convulsiones, compromiso de conciencia y temblor. En nuestro grupo, la neurotoxicidad por ciclosporina correspondió a 30,4% de las CN. Existe una diferencia estadísticamente significativa entre las concentraciones plasmáticas de ciclosporina de los pacientes que presentaron esta CN y la de los que no (p =0,02). Algunos estudios sostienen que la aparición de neurotoxicidad por ciclosporina es más frecuente con niveles plasmáticos elevados, aunque se puede presentar dentro de un amplio rango terapéutico22,23. La neurotoxicidad es reversible al retirar o disminuir la dosis del fármaco22,23. Observamos una significativa disminución de neurotoxicidad al incorporar C2 para la monitorización de los niveles de ciclosporina, lo que concuerda con la experiencia de otros centros que describen una disminución en la incidencia de rechazo y de toxicidad al utilizar esta técnica de medición24,25.

De los pacientes trasplantados, dos (2,6%) presentaron un síndrome de hiperperfusión cerebral, manifestada por convulsiones. En series internacionales se describen incidencias de hasta 5%7,16,26-28. Ests síndrome consiste en un cuadro reversible de cefalea, alteraciones visuales, somnolencia y convulsiones, asociado a leucoencefalopatía, la que se localiza predominantemente en los lóbulos occipitales en las neuroimágenes29. Su patogenia se ha asociado a terapia inmunosupresora con ciclosporina y tacrolimus, encefalopatía hipertensiva y eclampsia .

La enfermedad cerebrovacular representa 4% de las complicaciones en pacientes con THO26-28,34, lo que corresponde a 14% de las CN14. Los resultados de nuestra serie coinciden con estos datos.

Los 3 pacientes que desarrollaron una hemorragia encefálica estaban siendo tratados con micofenolato y tenían, al momento de la CN, un recuento plaquetario igual o inferior a 40.000/ mm3. Ambos pacientes con hemorragias masivas y que fallecieron estaban recibiendo antiagregantes plaquetarios. No hemos encontrado evidencia de trombocitopenia secundaria al uso de mlcofenolato. Si bien nuestros pacientes presentaban pruebas de coagulación normal al momento de la CN, se ha reportado que la coagulopatía es la principal causa de hemorragia intracraneana en estos pacientes3 .

Las infecciones del SNC se presentan habitualmente después del primer mes del THO, siendo el mayor riesgo entre el Io y 6o mes, en este periodo predominan dos tipos de infecciones: virales (citomegalovirus y virus de Epstein Barr) y por organismos oportunistas (Listería monocytogenes, Aspergillus fumigatus y Nocardia asteroides)10,36. En una serie intrahospitalaria, la incidencia de infecciones del SNC fue 1% . Otras series describen hasta 5%15,16,34,37. En la mayoría de estos casos (73%) se documenta una infección pulmonar concomitante por el mismo agente patógeno38. En nuestra serie se registraron dos casos de aspergilosis encefálica asociado a compromiso pulmonar. Ambos pacientes fallecieron.

Una serie de 50 pacientes fallecidos posterior a THO fueron sometidos a estudio neuropatológico, cinco tenían MP que no fue diagnosticada previamente39. No se observó una correlación directa entre cambios bruscos de la concentración de sodio plasmático y la aparición de MP . Yu et al. comunicaron una incidencia de MP de 3,5%, encontrando en algunos casos una hiponatremla previa al THO40. En nuestra serie tuvimos cuatro pacientes con MP, todos se recuperaron. Esto se puede explicar por el diagnóstico precoz, al cual estábamos sensibilizados, así como a la posibilidad de realizar una RM de encéfalo que confirmaba el diagnóstico. Esto nos llevó a realizar un tratamiento precoz consistente en un manejo prolijo de la natremia y disminución o cambio del inmunosupresor.

Las complicaciones del SNP y su incidencia en pacientes con THO varían ampliamente en la literatura11,14,21. De nuestros pacientes, 21,7% presentó una complicación del SNP. Se reporta que hasta 10% de los pacientes sometidos a un THO presentan lesiones compresivas de nervios periféricos, el nervio cubital es el más frecuentemente comprometido41. Dentro de las complicaciones neuromusculares asociadas a THO, también se describe la radiculopatía post-herpes zoster y la tetraplejia secundaria a miopatía o neuropatía del paciente crítico43,44. Se describe una buena evolución en los sobrevivientes42.

Las CN se asocian a una mayor estadía hospitalaria, las series fluctúan entre 12 y 31 días12-14, similar a los 22 días de nuestra muestra. Por último, la mortalidad atribuible a una CN en series internacionales fluctúa entre 16,3% y 26,1%12,13,21, similar a 22% observado en nuestra serie. Si bien algunas series han encontrado una mayor mortalidad en los pacientes que desarrollan una CN , otras no han encontrado diferencias13,23, como ocurre con nuestros pacientes.

CONCLUSIÓN

Las CN son una causa importante de morbimorta-lidad en paciente con un THO. En nuestra serie encontramos incidencias similares a estudios internacionales. El 30% desarrolló una CN, de éstos 22% falleció debido a la CN. La presencia de CN determinó una mayor estadía hospitalaria.

La pesquisa precoz y tratamiento oportuno de algunas CN puede disminuir la mortalidad como ocurrió en nuestros pacientes con encefalopatía por hiperperfusión, MP y mucormucosis. El uso de C2 para la monitorización de los niveles de ciclosporina puede disminuir la incidencia de neurotoxicidad.

 

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Recibido el 24 de marzo, 2008. Aceptado el 7 de julio, 2008.

Correspondencia a: Dr. Patricio Mellado. Marcoleta 352 Santiago. Santiago. Chile. Fax: 56-2-632-6221. E mail: pmellado@med.puc.cl