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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.136 n.5 Santiago mayo 2008

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872008000500013 

 

Rev Méd Chile 2008; 136: 631-636

CASOS CLÍNICOS

Sirolimus en trasplante de órgano sólido pediátrico. Experiencia en 5 casos

Use of Sirolimus in five pediatric patients undergoing solid organ transplantation

 

Jorge Roque E, Gloria Ríos M, Paulina Vignolo Aa, Constanza Pinochet Va, Marcela Schultz, Roberto Humeres A, Angela Delucchi, Montserrat Rius Ab, Juan Hepp K.

Unidad de Trasplante, Clínica Alemana de Santiago y Facultad de Medicina, Universidad del Desarrollo. Santiago de Chile.
aInterna 6a año Medicina,Universidad del Desarrollo.
bEnfermera Universitaria

Dirección para correspondencia


Background: Sirolimus (SRL) is an immunosuppressive drug increasingly used in children undergoing solid organ transplantation. SRL does not cause glucose intolerance, hypertension, nephrotoxicity or neurotoxicity offering significant potential advantages over calceneurin inhibitors (CM). Aim: To report five children treated with SRL. Material and methods: A retrospective review of four children undergoing orthotopic liver transplantation (OLT) and one undergoing renal transplantation with recurrent acute rejection (RAR), chronic rejection (CR) or toxicity due to CM, treated with SRL between June 2001 and November 2006. Results: As primary immunosuppressive therapy, all patients received 3 drugs: CM (Tacrolimus (FK) or Cyclosporine), mycophenolate mofetil and steroids. Mean age at treatment with SRL was 98 months. Children undergoing OLT had a ¡ate introduction of SRL (mean time after OLT: 37 months), and mean follow-up was 24 months. In this group rescue indications of SRL were RAR in one, CR in one, thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) in one, food allergy in one and other CM toxicity in three. Only one did not experience adverse events due to SRL, but no one required discontinuation of SRL. There were remissions of RAR, CR, TTP and food allergy. The patient with RT was switched from FK to SRL at day 18th after RT, but he had severe neutropenia that led to discontinuation of SRL. Conclusions: SRL may be useful in pediatric solid organ transplant recipients suffering from RAR, CR, TTP, food allergy and CM toxicity. Careful attention should be directed to detect side effects and avoid severe complications.

(Key words: Graft rejection; Organ transplantation; Sirolimus).


 

La inmunosupresión tiene efectos secundarios como la diabetes mellitus (DM), enfermedad linfoproliferativa postrasplante (ELPT), neurotoxi-cidad y nefrotoxicidad en el caso de los inhibidores de los calclneurínlcos (IC) o retardo del crecimiento con los esteroides1,2. Sirolimus (SRL) (rapamicina, Rapamune , Wyeth, USA) es un agente inmunosupresor del cual existe un número cada vez mayor de reportes que documentan su seguridad en trasplante en adultos y niños2,3. Ya que su mecanismo de acción y perfil de toxicidad secundaria es diferente de aquel presentado por los IC, ofrece potenciales ventajas sobre los esquemas Inmunosupresores convencionales. Previamente reportamos un caso pediátrico de trasplante hepático ortotópico (THO) exitosamente rescatado con SRL por rechazo agudo recurrente (RAR) y toxicidad por IC2, el objetivo actual es comunicar nuestra experiencia clínica con 5 pacientes pediátricos (trasplante renal (TR): 1 y THO: 4) en quienes usamos SRL como inmunosu-presión de rescate por toxicidad, RAR y rechazo crónico (RC), así como revisar el estado actual de la literatura.

Pacientes y Método

Se revisaron las fichas clínicas de los pacientes pediátricos sometidos a THO y TR tratados con SRL entre junio de 2001 y noviembre de 2006. Los 5 pacientes recibieron al inicio una terapia triasociada con un IC (ciclosporina A (CyA), Neoral , Novartis Pharma AG, Suiza o tacrolimus (FK), Prograf^ Fujisawa, USA), micofenolato mofetil (MMF) (Cell-cept , Roche Pharmaceuticals, USA) y esteroides. En el seguimiento ambulatorio de los pacientes sometidos a THO se introdujo SRL cuando algún paciente presentó RAR, RC o alguna toxicidad secundaria a la inmunosupresión, haciéndose el diagnóstico de rechazo mediante biopsia revisada por el mismo patólogo. La dosis inicial de SRL utilizada era 1-2 mg/mt2, sin dosis de carga, una vez al día, 4 h después de la dosis matinal de FK cuando se combinaban ambas drogas, buscando niveles sanguíneos de SRL y de FK entre 5-10 ng/ml. En el caso sometido a TR se cambió FK por SRL en el periodo postrasplante hospitalizado por su ausencia de nefrotoxlcidad y no se realizó biopsia.

Caso 1. Niña portadora de atresia de vía biliar extrahepática (AVBE), sometida a THO a los 10 años de edad (reportado)2. Se usó SRL como terapia de rescate por RAR y DM insulina dependiente secundaria a inmunosupresión (Tabla 1). Con SRL se pudo suspender esteroides, bajar la dosis de FK 50% y no volvió a presentar rechazo agudo (RA), suspendiéndose la insulina por glice-mias normales.


Caso 2. Niña con falla hepática fulminante por parvovirus B19, sometida a THO a los 7 años de edad (reportado)4. A los 19 meses post THO estando con FK 6 mg/día (nivel sanguíneo 6,8 ng/ mi) y esteroides 0,25 mg/kg/día presentó DM insulina dependiente y RC confirmado por biopsia, (Figura 1) con bioquímica sanguínea alterada y cuadro clínico caracterizado por enflaquecimiento, hipotrofia muscular e intenso prurito. Se agregó SRL (Tabla 1) y se reactivó para nuevo THO. Evolucionó con disminución de prurito y mejoría de bioquímica sanguínea hepática. A los 2 meses de introducido el SRL presentó aumento del coles-terol total a 646 mg/dl, sin embargo, disminuyó a 217 mg/dl a los 13 meses y a 205 mg/dl a los 28 meses post SRL. Se mantuvo asintomátlca y no requirió ninguna terapia para normalizar los valores de colesterol. Los triglicéridos nunca se alteraron. A los 11 meses con SRL se suspendieron los esteroides y a los 16 la insulina. A los 20 meses de tratamiento con SRL y estando con FK 5 mg/día (nivel 2,9 ng/ml), biopsia hepática demostró resolución del rechazo crónico (Figura 2).



Caso 3. Niña portadora de AVBE sometida a THO al año y 8 meses de edad, el cual evolucionó a RC debiendo retrasplantarse (TH02) a los 2 años 11 meses de edad. Su inmunosupresión triasociada fue con CyA, presentando en los siguientes 29 meses post TH02 tres episodios de RA que respondieron a terapia con esteroides. Biopsia hepática ese mismo mes fue compatible con RC. Se cambió CyA por FK manteniendo esteroides y MMF. A los 35 meses post TH02 otra biopsia hepática confirmó persistencia de RC, pero con bioquímica sanguínea normal. A los 54 meses post TH02 se suspendió MMF con pruebas hepáticas normales y a los 64 nueva biopsia hepática demostró ausencia de signos de RC. Al mes 68 post TH02 presentó púrpura trombocitopénico trombótico asociado al uso de FK, demostrado por actividad plasmática de metaloproteinasa ADAMS 13 de 9% y anticuerpos anti-metaloproteinasa (+) y que produjo síndrome convulsivo e insuficiencia renal aguda grave que requirió plasmaferesis, hemodiafiltración y hemodiálisis por un mes, persistiendo posteriormente con hipertensión arterial y proteinuria. Se suspendió FK e inició SRL (Tabla 1). A los 75 meses post TH02 estando con SRL y esteroides, presentó deterioro de bioquímica hepática sanguínea sospechosa de RA que no se biopsió y que normalizó con un ciclo de 10 mg/kg/día de metilprednisolona por 3 días.

Caso 4. Niño portador de síndrome de Cornelia de Lange con displasia renal bilateral con insuficiencia renal crónica terminal, que fue sometido a TR con donante vivo relacionado (madre) a los 6 años de edad. Evolucionó con necrosis tubular aguda permaneciendo 30 días en anuria. La inmunosupresión triasociada fue con FK. Al día 4 postoperatorio presentó rechazo humoral agudo tratado con ti-moglobulina (inmunoglobulina de conejo antiti-mocitos humanos, Sanofi Pasteur, Francia) y plasmaferesis, descontinuando FK con buena respuesta clínica. El día 18 post TR se introdujo SRL por no ser nefrotóxlco (Tabla 1) y MMF los cuales se suspendieron a las 48 h por leucopenia y neutropenia grave (Tabla 2). Siete días después se reinició SRL y MMF, debiendo nuevamente suspenderse a las 72 h por leucopenia grave. Fue dado de alta con FK, micofenolato sódico (Myfortlc , Novartis Pharma AG, Suiza) y esteroides, no presentando leucopenia posterior en 15 meses de seguimiento.


Caso 5. Niña portadora de AVBE sometida a THO a los 11 meses de edad. Al tercer mes post THO presentó ELPT por lo cual sólo se mantuvo con esteroides y tratamiento específico de su linfoma de Burkitt (reportado) . Al mes 8 post THO, estando resuelto su ELPT presentó RA que se manejó con esteroides en dosis bajas y reintroducción de FK. A los 34 meses post THO, mediante biopsia de colon se confirmó diagnóstico de alergia alimentaria adquirida asociada al uso de FK, por lo que se suspendió este último e inició SRL (Tabla 1) con buena respuesta clínica.

Discusión

SRL es estructuralmente similar a los IC y aunque su efecto final es el mismo, inhibir la acción de la interleukina 2, carece de acción anticalcineuríni-ca3,6,7 gpL no causa nefrotoxicidad, neurotoxici-dad, HTA ni DM1,2,7, por lo tanto puede permitir disminuir las dosis y los efectos adversos de los IC al hacerlo parte de la terapia inmunosupresora8'9. En los casos 1 y 2 pudo asociarse SRL al FK permitiendo disminuir las dosis y niveles sanguíneos de este último, así como su toxicidad. Los casos 3 y 5 ilustraron que en toxicidad grave por IC se pudo reemplazar FK por SRL sin mayores complicaciones para los pacientes. Sindhi y cois10 reportaron que 7 de 10 niños sometidos a trasplante tratados con FK que presentaban RAR no volvieron a presentar RA al ser introducido SRL. En el caso 1, cuando se agregó SRL al régimen inmunosupresor pudimos reducir la dosis de FK 50% y suspender los esteroides, remitiendo la DM sin RA posterior. El caso 2 pudo ilustrarnos que se puede revertir el RC con un régimen combinado de SRL y FK. En ella la mejoría clínica y bioquímica permitió suspender los esteroides antes de confirmar con biopsia la resolución del RC. Neff y cois7 demostraron que en 13 de 21 pacientes adultos sometidos a THO con RC en terapia con FK como inmunosupresión primaria se resolvió el RC al agregar SRL en un periodo de 6 meses de observación, notando que el grupo respondedor tuvo mejoría bioquímica en los primeros 60 días, especialmente el descenso de la bilirrubina plasmática.

Dos de nuestros pacientes desarrollaron DM con terapia inmunosupresora basada en FK y esteroides, la cual remitió al agregar SRL. Si bien la disminución de la dosis de FK y suspensión de esteroides fue importante para descontinuar la insulina2, hay reportes en la literatura que nos permiten especular una acción benéfica directa de SRL, el cual actuaría por medio de su unión con la proteína mammalian target ofrapamycin (mTOR) inhibiendo la fosforilación y posterior degradación del receptor de insulina IRS-1 aumentando la sensibilidad a la insulina11,12 y favoreciendo el control de la glicemla sin necesidad de administrar insulina exógena.

Hay reportes de niños sometidos a THO que desarrollan alergias alimentarias asociadas al uso de FK, se postula que este tipo de toxicidad tendría etiología multifactorial, como la condición atópica del receptor y del donante o un desbalance provocado por el FK entre las subpoblaciones de linfocitos Thl y Th2 o también puede ser consistente con una reacción mediada por IgE. Puede ocurrir hasta en 10% de los pacientes pediátricos sometidos a THO13- . Se recomienda la suspensión del FK, con lo cual la alergia puede incluso remitir, cobrando importancia el SRL como alternativa para prevenir el rechazo. En el caso 5 hubo que reemplazar el FK por SRL, mantener con dieta hipoalergénica, revertiéndose el cuadro clínico de alergia sin presentar rechazo.

Se describe una serie de complicaciones por el uso de SRL (Tabla 3), de hecho entre 28% y 50% de los pacientes tratados con SRL debe descontinuarlo por toxicidad grave2,3,6,16,17. En nuestra experiencia un paciente entre 5 no presentó efectos adversos por SRL y en un caso debió suspenderse SRL (asociado a MMF) por leucope-nia grave. Kniepeiss y cois6 reportaron que 7 pacientes adultos sometidos a THO en quienes se usó SRL y MMF no presentaron leucopenia, mientras que Schachter y cois comunicaron que sólo 1/13 niños sometidos a TR en tratamiento con SRL y MMF presentó neutropenia grave17. En dicho caso se recomienda suspender SRL y eventual uso de factor estimulante de colonias de granulocitos.


En conclusión SRL puede ser una droga inmunosupresora útil en niños sometidos a trasplante de órgano sólido complicados con RAR, RC, PTT, alergia alimentaria o toxicidad por IC. Sus efectos adversos deben ser cuidadosamente monitoriza-dos para prevenir complicaciones mayores.

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Recibido el 26 de febrero, 2007 Aceptado el 3 de agosto, 2007.

Correspondencia a: Dr. Jorge Roque E. Avenida Manquehue 1410, piso 1, Vitacura. Fax: 2124380. E mail: jroque@alemana.cl