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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.136 n.4 Santiago abr. 2008

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872008000400015 

 

Rev Méd Chile 2008; 136: 528-538

Artículos de Revisión

 

Hipertensión arterial resistente

Resistant hypertension

 

Carlos A. Feldstein

Director del Programa Hipertensión Arterial, Hospital de Clínicas José de San Martín, UBA. Av. Córdoba 2351, 7e Piso. Buenos Aires 1120, Argentina. E mail: carlfel@yahoo.com


Resistant hypertension, defined as a persistent blood pressure over 140/90 mmHg despite the use of three antihypertensive drugs including a diuretic, is unusual. The diagnosis requires ruling out initially pseudoresistance and a lack of compliance with treatment. Ambulatory blood pressure recording allow the recognition of white coat hypertension. When there is a clinical or laboratory suspicion, secondary causes of hypertension should be discarded. Excessive salt intake, the presence of concomitant diseases such as diabetes mellitus, chronic renal disease, obesity, and psychiatric conditions such as panic attacks, anxiety and depression, should also be sought. The presence of target organ damage requires a more aggressive treatment of hypertension. Recent clinical studies indicate that the administration of aldosterone antagonists as a fourth therapeutic line provides significant additional blood pressure reduction, when added to previous antihypertensive regimens in subjects with resistant hypertension. The possible blood pressure lowering effects of prolonged electrical activation of carotid baroreceptors is under investigation.

(Key words: Aldosterone antagonists; Hypertension; Pressoreceptors)


La hipertensión arterial (HTA) resistente es una condición que involucra alto riesgo de daño de órganos blanco, con significativo aumento de morbimortalidad. El 7th Report of the Joint National Committee on the Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure en 20031 estableció criterios, incorporados en 2007 por la European Society of Hypertension/European Society of Cardiology (ESH/ESC)2 que definen la HTA resistente al tratamiento, como aquélla con niveles de presión arterial (PA) iguales o superiores a 140/ 90 mmHg, a pesar de cumplir el tratamiento con un régimen apropiado de 3 fármacos antihiperten-sivos, incluyendo un diurético. En pacientes con

comorbilidades como diabetes mellitus o enfermedad renal crónica (creatinina >1,5 mg/dl o protei-nuria >300 mg/24 h), la HTA se considera resistente con niveles iguales o superiores a 130/ 80 mmHg. Los grandes ensayos clínicos han mostrado que las elevaciones de la PA diastólica resultan más fáciles de controlar que las de la PA sistólica. Así, en el Antihypertensive and Lipid-Loweríng Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), después de 5 años de seguimiento, 92% de los pacientes tuvo niveles de PA diastólica <90 mmHg mientras que sólo en 67% la PA sistólica fue <140 mmHg3.

PREVALENCIA

Aun cuando los datos disponibles en la literatura son escasos y muestran disparidades entre diversos estudios, la HTA resistente es más frecuente en pacientes mayores de 60 años de edad y en aquéllos con daño de órganos blanco4. Su prevalencia en centros especializados en HTA es más elevada (11%-13%)5,6 que en la población total de hipertensos (2%-5%)7. Los estudios de seguimiento en que el protocolo impone el tipo y la dosis de drogas a utilizar permiten estimar mejor la prevalencia. Así, en el ALLHAT8 que incluyó más de 33 000 pacientes con un promedio de seguimiento de aproximadamente 5 años, 15% de la cohorte podría clasificarse como HTA resistente9. En el estudio Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE)10 efectuado en hipertensos de más de 55 años con al menos 1 factor de riesgo cardiovascular además de la HTA, 18% estaba tratado con 3 o más agentes antihipertensivos, cumpliendo los criterios de HTA resistente. La tendencia declinante en la prevalencia de la HTA resistente se puede atribuir a la evolución de las técnicas de diagnóstico y al empleo combinado de las modernas familias de fármacos antihipertensivos.

DIAGNÓSTICO

La clara separación entre quienes realmente tienen resistencia al tratamiento y los que presentan pseudorresistencia permite reducir en estos últimos la indicación de estudios complementarios y ajustes terapéuticos innecesarios. La pseudorresistencia incluye a la HTA de delantal blanco y la pseudohiper-tensión. La HTA de delantal blanco en que las cifras elevadas de PA sólo se comprueban en consultorio, tiene una prevalencia de aproximadamente 20%11. Debe sospecharse en pacientes con cifras normales de PA en domicilio, que presentan síntomas secundarios a hipotensión arterial al aumentar las dosis de antihipertensivos, y en aquellos hipertensos de larga evolución sin evidencias de daño de órgano blanco. Garg y cols12, en un tercio de sus pacientes con aparente HTA resistente, comprobaron niveles promedios de PA inferiores a 130/85 mm Hg en el monitoreo ambulatorio de PA (MAPA) de 24 h. Muxfeldt y cols13 sostuvieron que el MAPA de 24 h es el único método no invasivo que permite diferenciar la HTA de delantal blanco de la verdadera HTA resistente.

La pseudohipertensión, por otro lado, es una condición en que la medición indirecta de la PA con esfigmomanómetro es artificialmente más elevada en comparación con la presión intraarte-rial. Ocurre más comúnmente en pacientes con arteriosclerosis avanzada (ancianos, falla renal crónica progresiva y en diabéticos). Es el resultado de la fibrosis o calcificación arterial, que disminuyen marcadamente su colapsabilidad, de modo que se palpan distalmente los latidos de las arterias humeral y radial, en niveles más elevados que los correspondientes a la PA sistólica intraarte-rial (signo de Osler)14. El diagnóstico de pseudohipertensión sólo puede descartarse por cateterismo arterial. Se sospecha si en un anciano las cifras elevadas de PA sistólica no coexisten con daño de órganos blanco, si el tratamiento antihipertensivo induce síntomas de hipoperfusión, sin reducción de la PA y si se comprueba radiográficamente la calcificación de la arteria humeral15. La maniobra de Osler no es confiable para descartar la pseudohipertensión, pudiendo ser positiva aun en ausencia de ésta y en hipertensos con manifestaciones de daño de órganos nobles16.

La falta de adherencia al tratamiento es una causa frecuente de control inadecuado de la PA17. Los ancianos constituyen la cohorte con mayor prevalencia de HTA resistente, lo que puede atribuirse a las instrucciones inadecuadas suministradas por el médico, a las dificultades cognoscitivas para la comprensión de prescripciones de varios fármacos, a efectos colaterales de los antihipertensivos y a razones económicas18.

Patogenia de la HTA resistente. Las causas más frecuentes de la verdadera HTA resistente se hallan en la Tabla 1.


Relacionadas con las drogas: la terapia subóptima parece ser la causa más frecuente de HTA resistente, en especial la prescripción de dosis insuficientes de diuréticos18. Los responsables pueden ser los propios médicos, cuando no intensifican la terapia antihipertensiva ante la ausencia de una adecuada respuesta terapéutica19. Así, Berlowitz y col20, en aproximadamente 40% de los ancianos hipertensos seguidos durante 2 años, observaron niveles iguales o superiores a l60/90 mmHg, a pesar de que efectuaron un promedio de 6 consultas médicas anuales vinculadas al manejo de la HTA. Las interacciones medicamentosas pueden reducir el efecto de los antihipertensivos al alterar su absorción, metabolismo o excreción (Tabla 2). En una evaluación retrospectiva de las causas de HTA resistente, Garg y col12 señalaron en 58% su vinculación con las drogas utilizadas, en 9% con causas psicológicas, y en 5% con HTA secundaria. El empleo habitual de ciertas medicaciones por interacciones, puede causar resistencia al tratamiento antihipertensivo (Tabla 2). El efecto de los calcioantagonistas es menos afectado que el de los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECAs) y los diuréticos por la administración concomitante de antiinflamatorios no esteroidales (AINEs)21. La aspirina en dosis de 80 mg/día no interfiere con el efecto de las drogas antihipertensivas22.


Condiciones asociadas: se ha analizado la relación entre trastornos psicológicos e HTA resistente. Davies y cols23, en un estudio caso-control, no hallaron diferencias en la prevalencia de ataques de pánico, ansiedad y depresión entre pacientes con HTA resistente e hipertensos respondedores. Sin embargo, comprobaron que las crisis de pánico tuvieron una prevalencia remarcablemente elevada en ambos grupos (33% y 39%, respectivamente). Kaplan24 halló hiperventilación inducida por ansiedad en 96 de 300 pacientes evaluados. En otro estudio, Davies y cols25 señalaron que la intolerancia medicamentosa por efectos adversos inespecíficos en hipertensos se relacionó con ataques de pánico y otras manifestaciones de morbilidad psiquiátrica. Esos resultados indican la conveniencia de evaluar los posibles factores psicológicos que pudieran tener un papel en la resistencia al tratamiento de la HTA.

Entre las comorbilidades, se destaca la incidencia significativa de HTA resistente en los diabéticos26.

En hipertensos de escasos recursos económicos, la HTA severa pobremente controlada se relaciona con la falta de controles médicos e incumplimiento del tratamiento farmacológico.

El consumo excesivo habitual de bebidas alcohólicas se relaciona fuertemente con la incidencia de HTA27,28. Cuando es mayor de 2 "tragos" estándar diarios (un "trago" equivale a 14 g de etanol, presentes en 12 onzas o 350 mi de cerveza, 5 onzas o 145 mi de vino y 1,5 onzas o 45 mi de bebidas espirituosas destiladas al 40%), más alta es la PA y su resistencia al tratamiento29. La PA disminuye a los pocos días de haber reducido significativamente o suprimido la ingesta de bebidas alcohólicas, habiéndose sugerido que el etanol interfiere con los efectos de los antihipertensivos30. Al fumar cigarrillos se elevan en forma aguda la PA y la frecuencia cardíaca y aunque no es causa de HTA, reduce el efecto de las drogas antihipertensivas. Los niveles séricos de propranolol disminuyen aproximadamente 37% en fumadores, posiblemente por aumento de su metabolismo, al estimularse el citocromo P45030.

Sobrecarga de volumen: es frecuente en pacientes con HTA resistente. La sensibilidad al sodio, definida como aumento de la PA en respuesta a un consumo más elevado de sal que con la dieta basal, puede ocurrir en normotensos e hipertensos31. Los ríñones tienen un papel fundamental en la patogénesis de la HTA esencial32. Estudios seminales de Dahl y Heine33 y otros34 demostraron que la HTA puede ser transferida por trasplante renal de una rata genéticamente hipertensa a ratas normo tensas. En forma similar, Curtis y cols35 comprobaron que la HTA en pacientes de raza negra con nefropatía hipertensiva podía curarse por trasplante renal desde donantes normotensos. Entre los mecanismos adicionales para la retención de sodio se hallan la reducción congénita en el número de nefronas, la disminución del flujo medular renal y una subrepticia injuria renal adquirida por isquemia o inflamación del intersticio36. La exagerada ingesta de sodio, la insuficiencia renal subyacente y la retención reactiva de sodio que ocurre con el uso de algunas clases de antihipertensivos no diuréticos, como los beta-bloqueantes, los bloqueantes alfa- y beta-adrenérgicos y los vasodilatadores directos, aumenta el volumen plasmático y disminuye o anula el efecto reductor de la PA. Los calcioantagonistas, IECAs y los bloqueantes de receptores de angiotensina II (BRAs) no producen retención hídrica. La ingesta excesiva de sal disminuye el balance negativo de sodio y agua, y contribuye al desarrollo de HTA resistente. Una forma relativamente fácil de comprobar el exceso de consumo de sal es por una natriuria de 24 h superior a 100-120 mEq. La sensibilidad a la sal está aumentada en mayores de 60 años de edad, falla renal crónica, diabetes mellitus, obesos y negros. Más de 40% de los pacientes con HTA resistente son obesos37.

HTA secundaria: los indicios clínicos que sugieren una causa secundaria de la HTA se hallan en la Tabla 3. Su pre valencia se estima entre 5%-10% del total de hipertensos. Debe sospecharse en todo paciente con HTA catalogada como esencial en quien en forma rápida se instala una falta de efectividad del régimen antihipertensivo, con el que previamente se controlaban adecuadamente las cifras tensionales38,39. Anderson y cols40 evaluaron 4.000 pacientes con HTA resistente, correspondiendo en 10% a causas secundarias y 17% a mayores de 60 años. Es digna de subrayar la mayor frecuencia aparente de hiperaldosteronismo primario en la HTA resistente, especialmente si se investiga midiendo la relación entre la concentración de aldosterona y la actividad de renina en plasma (Aldo/ARP)41. Aun cuando no se cumplan los criterios diagnósticos estrictos de hiperaldosteronismo primario, la concentración inapropiadamente elevada de aldosterona en sangre para la cantidad de sal ingerida o la magnitud de la volemia, puede contribuir a la patogénesis de la HTA resistente. El mineralocorticoide produce HTA no sólo por retención de sodio con la consecuente hipervolemia, sino por sus efectos vasoconstrictores directos y por alteración de la complacencia vascular42. Se han identificado receptores de aldosterona en corazón, endotelio y músculo liso arterial y en sistema nervioso central43, lo que ha sugerido que sus efectos deletéreos en esos órganos blanco podrían ser independientes de los cambios que produce en la función renal y la PA. La aldosterona difunde directamente a través de la membrana plasmática y se acopla a su receptor inactivo citoplásmico. A continuación, ese receptor se disocia de un complejo multiproteico que, a su vez, media la translocación del receptor a través de los poros nucleares hacia la cromatina. Ya en el núcleo, el receptor activado actúa como un factor de trascripción que modula la expresión de diversas proteínas, incluyendo a la quinasa-1 inducible por glucorticoides (sgk-1)44. Esta dispara una cascada de eventos cuyo resultado es el aumento de la absorción de sodio y agua a través del canal epitelial de sodio del túbulo colector en el nefrón distal45 e, indirectamente, el incremento de la excreción de potasio. Como consecuencias, aumentan la volemia y la PA. Se ha demostrado la síntesis de aldosterona fuera de las suprarrenales, comprobándose que el músculo liso vascular expresa no sólo receptores mineralocorticoides, sino también la enzima llfi-hidroxiesteroide dehidrogenasa, que confiere especificidad al receptor mineralocorticoide46. En la HTA resistente la al-dosterona tisular podría ser aún más importante que la elevación leve de su concentración plasmática como causa de daño cardiovascular. La hormona promueve el depósito de colágeno en las arterias, reduciendo su elasticidad y llevando al remodelado. Asimismo, induce estrés oxidativo por activación de la NAD(P)H oxidasa, produciendo disfunción endotelial47,48. El bloqueo del receptor de mineralocorticoide aumenta la biodisponibilidad de óxido nítrico y mejora la función endotelial alterada, por disminución del estrés oxidativo49. También, se han demostrado rápidos efectos no genómicos de la aldosterona aumentando la resistencia de la vasculatura renal y produciendo HTA50. La hormona produce falla en la sensibilidad de los barorreflejos51.


Una patología emergente es la apnea obstructiva del sueño, que se asocia con HTA muchas veces resistente 52-54 La hipoxemia e hipercapnia resultantes incrementan el tono simpático por estimulación de los quimiorreceptores centrales y periféricos. Asimismo, durante la apnea no se estimulan los receptores pulmonares de estiramiento, que normalmente regulan y suprimen la descarga simpática. Así, el tono simpático se incrementa inicialmente de noche y en forma transitoria, pero con el tiempo lo hace en forma permanente, produciendo HTA55. Además, se ha comprobado el aumento en la síntesis y liberación de endotelina-156, eritropoyetina57 y aldosterona58. El tratamiento de la apnea obstructiva del sueño con presión positiva continua en vías aéreas (CPAP) mejora el control de la PA59 y disminuye la actividad simpática en los músculos.

MANEJO DEL PACIENTE CON HTA RESISTENTE

En la Figura 1 se resume el enfoque que sugerimos para la evaluación, terapéutica y seguimiento del paciente con esta condición. Se solicitará el laboratorio de rutina, incluyendo hematocrito, hemoglobina, electrolitos plasmáticos, glucemia, clearance de creatinina, o por lo menos, el cálculo de la filtración glomerular por la ecuación Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)60 o por la de Cockcroft-Gault 61, perfil lipídico (colesterol total, colesterol-HDL, y trigliceridemia), orina completa con sedimento y electrocardiograma. Las posibles causas secundarias serán investigadas si el paciente tiene un cuadro clínico que así lo sugiera, siguiendo los protocolos correspondientes1. En un centro especializado de referencia se efectuará el MAPA de 24 h, que permite distinguir entre HTA resistente y la de delantal blanco. Brown y col62 hallaron MAPA normal con descenso fisiológico de por lo menos 10% de la PA durante el sueño nocturno (comportamiento dipper) en 20%-30% de los pacientes con aparente HTA resistente63. Muxfeldt y cols13 observaron que 69% de sus pacientes con HTA resistente presentaron ausencia del descenso nocturno fisiológico en la PA (comportamiento non-dipper) que se asocia con mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares, cerebro vasculares y renales64.


Figura 1.

Se debe insistir enfáticamente a los pacientes que cumplan la dieta hiposódica, reduzcan su peso corporal en caso de sobrepeso u obesidad, realicen ejercicios aeróbicos y disminuyan la excesiva ingesta de alcohol. Las dosis de tiazidas deberán ajustarse entre 25-50 mg/día si el clearance de creatinina es mayor de 50 ml/min, pero si éste desciende por debajo de 30 ml/min serán reemplazadas por diuréticos de asa. La furosemida se administra en dosis de 20-80 mg/día, repartida en 2-3 tomas diarias®, pues la intensa natriuresis que provoca una sola dosis dura 6-8 h y puede ser seguida por retención reactiva de sodio mediada por el sistema renina-angiotensina-aldosterona, con el consecuente inadecuado control de la PA. La torsemida, diurético de asa de acción prolongada, se administra en una sola dosis diaria de 2,5-5 mg, pero tiene un mayor costo. Si el paciente continúa con cifras tensionales elevadas se deberá reevaluar el esquema terapéutico, en consulta con el especialista, administrando combinaciones de drogas de distintas familias de fármacos, teniendo en cuenta los posibles mecanismos fisiopatológi-cos que pudieran participar1,2,66. No se han establecido aún por estudios aleatorios apropiados, cuáles son los fármacos antihipertensivos indicados en tercera, cuarta y quinta línea2. Recientes estudios observacionales sugieren el beneficio de agregar agentes antialdosterona en los pacientes con HTA resistente48,67. Nishizaka y col48, en un estudio prospectivo en pacientes con HTA resistente, agregaron dosis bajas de espirono-lactona (12,5-50 mg/día) a la medicación antihipertensiva administrada. Después de un seguimiento de 6 meses, la espironolactona redujo la PAS en 25±20 mmHg y la PAD en 12±12 mmHg, sin que se comprobaran diferencias entre los pacientes con y sin aldosteronismo primario. En el ASCOT-BPLA68,69, de los 19.257 hipertensos incluidos, con por lo menos otro factor de riesgo adicional pero sin historia de cardiopatía coronaria, 9,2% recibieron espironolactona como cuarta medicación en dosis promedio de 25 mg/día, durante un periodo de 1,3 años. Se comprobó la reducción en la PA de 21,9/9,5 mmHg. Los efectos adversos de la espironolactona consisten sobre todo en ginecomastia e impotencia sexual en hombres. Se deben a la estimulación cruzada de los receptores de andrógenos y progesterona. El fármaco está contraindicado si hay falla significativa de la función renal o hiperkalemia. En los que están recibiendo antiinflamatorios no esteroidales, aun si se prescriben dosis bajas de espironolactona (12,5 mg diarios), deben monitorearse frecuentemente la kalemia y la función renal70. Una alternativa a la espironolactona es la eplerenona, bloqueante del acoplamiento de la aldosterona al receptor mineralocorticoide, que no produce efectos hormonales adversos. Se administra en unidosis de 50 mg/día, debiendo reducirse a 25 mg/día si el paciente recibe medicamentos que comparten la misma vía metabólica de la CYP3A4 (konazoles, eritromicina, verapamil, saquinavir). Weinberger y cols71 en hipertensos hiporreniné-micos, y White y cols54, en ancianos con HTA sistólica de difícil manejo o con HTA resistente, hallaron que la eplerenona tuvo mayor eficacia que losartan y similar efectividad que la amlodipi-na72. Epstein y cols73 observaron que la eplerenona redujo la microalbuminuria en un rango mayor que el logrado solamente con la inhibición de la enzima convertidora73. Su administración está contraindicada si el clearance de creatinina es <30 ml/min. Es de fundamental importancia tener presente que los antialdosterónicos pueden provocar hiperkalemia, peligroso efecto adverso que aparece con mayor incidencia cuando se combinan con IECAs, BRAs o AINEs. Otros agentes antihipertensivos que pueden ser de utilidad en la HTA resistente son los vasodilatadores directos, como la hidralazina y el minoxidil74. Esas drogas son indicadas en cuarta o quinta línea y, en el caso de utilizárselos habrá que ajustar la dosis prescrita del diurético para prevenir la retención hidrosalina.

Si a pesar de todas esas medidas no se logra un adecuado control de la PA y hay evidencias de daño de órganos nobles, puede considerarse la selección del tratamiento basado en estudios hemodinámicos no invasivos como la bioimpedancia torácica75. Se halla aún en etapa de investigación el beneficio que brindan enfoques no farmacológicos, como el equipo Rheos (CVRx, Maple Grove, MINN, USA) que estimula los barorreceptores carotídeos76. La cuidadosa evaluación de la adherencia a la medicación constituye un paso fundamental en el manejo de la HTA resistente; que puede mejorarse sustancialmente por el seguimiento telefónico o por correo electrónico, con la participación de enfermeras y otros miembros del equipo de salud, recordando a los pacientes la necesidad de cumplir adecuadamente la prescripción e interrogándoles sobre la posible presentación de potenciales efectos farmacológicos adversos.

 

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Recibido el 2 de mayo, 2007. Aceptado el 23 de julio, 2007.