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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.135 n.10 Santiago oct. 2007

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872007001000015 

 

Rev Méd Chile 2007; 135: 1327-1332

CASOS CLÍNICOS

 

Efecto de un inhibidor tirosina kinasa (imatinib) en pacientes con tumores estromales gastrointestinales metastásicos. Experiencia preliminar

Treatment of metastatic gastrointestinal stromal tumors with Imatinib. Report of four cases

 

Marcelo Garrido S1, Mónica Moneada M1, Grace Tapia N1, Gonzalo Méndez O2, Héctor Galindo A1, Alvaro Huete G3, Luis Ibáñez A4, Sergio González2, Manuel Alvarez Z1.

1Departamento de Hematología-Oncología, 2Departamento de Anatomía Patológica, 3Departamento de Radiología, 4Departamento de Cirugía Digestiva, Centro de Cáncer, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile.

Dirección para correspondencia


Gastrointestinal stromal tumors (GIST) have mutations of the tyrosine kinase receptor. When they are localized, the treatment of choice is surgical excision, but advanced tumors have a limited response to chemo or radiotherapy. Imatinib (STI571 or Glivec®) is a selective inhibitor or tyrosine kinase proteins that has been used successfully in the treatment of advanced GIST. We report four patients (two women) with a metastatic GIST that were treated with Imatinib 400 mg day and followed for 40 months. The disease tumor stabilized in three patients and in one it had an initial reduction and progressed at the end of follow up. Therefore Imatinib can be a therapeutic alternative in patients with metastatic GIST.

(Key words: Antineoplastic agents; Imatinib mesylate; Protein kinase inhibitors)


Los tumores estromales gastrointestinales (GIST) representan 5% de los sarcomas y son preferentemente gástricos (70%). Presentan características histológicas, inmunohistoquímicas y genéticas propias , distintas de leiomiomas, leiomio-sarcomas y schwanomas.

En Estados Unidos de Norteamérica se estiman 150 nuevos casos al año2, en Chile representan 0,86% a 4% de las neoplasias gástricas3.

Los GIST se originan en las células intersticiales de Cajal y expresan en su superficie CD34 y CD 117 (KIT).

La proteína KIT de transmembrana presente en células progenituras hematopoyéticas, mastocitos, células germinales y las células intersticiales de Cajal4 tiene 145kD y pertenece a la familia de receptores tirosina kinasa, codificada por el proto-oncogén c-kit ubicado en el cromosoma 4q11-q12.

El 85% de los GIST presentan una mutación activante de la proteína KIT, que en 50%-70% de los casos es en el exón 11 . La consecuencia es una proliferación celular descontrolada y resistencia a la apoptosis6. También se han detectado mutaciones en el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas tipo A (PDGFRA)1. El estudio histopatológico permite certificar el diagnóstico, el subtipo celular, determinar la expresión de CD 117 por inmunohisto-química y determinar predictores de malignidad, como el recuento mitótico y el tamaño tumoral4.

El tratamiento estándar de los GIST localizados es la resección en bloque del tumor7. Los GIST irresecables o metastásicos son una enfermedad fatal, con tasas de respuesta entre 10% y 20% con quimioterapia y radioterapia.

Imatinib es un agente antineoplásico oral derivado de 2-fenilaminopirimidina, con un blanco molecular dirigido a un grupo de tirosina kinasas: en KIT, BCR-ABL, ABL y PDGFRA. Actúa como un inhibidor competitivo del ATP que resulta en la inhibición de la proliferación celular y la restauración de la apoptosis8 (Figura 1). En ensayos clínicos imatinib ha demostrado efectividad en el tratamiento de leucemia mieloide crónica (LMC) y en GIST, fue aprobado por la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos de Norteamérica (FDA) en LMC refractaria a interferón en mayo de 20019 y en GIST en febrero de 200210. Su uso clínico aumentó considerablemente desde la publicación, en abril de 2001, de un paciente con GIST metastásico que mostró rápida y sostenida respuesta por más de 18 meses11.


Nuestro objetivo es mostrar la respuesta y tolerancia de los primeros pacientes con seguimiento de 40 meses con GIST metastásico tratados en el Centro del Cáncer de la Pontificia Universidad Católica de Chile desde julio de 2001.

CASOS CLÍNICOS

Entre los meses de julio y septiembre de 2001, cuatro pacientes con diagnóstico de GIST metastásico, confirmado por histología e inmunohistoquí-mica (positividad para CD 117), iniciaron terapia con imatinib 400 mg/día, completando un seguimiento de 40 meses.

Se registró las características clínicas y se realizó inicialmente una tomografía axial computada (TAC) de tórax, abdomen y pelvis. En el seguimiento se realizó evaluación clínica; TAC de tórax, abdomen y pelvis cada 3 meses y exámenes de laboratorio semanales (hemograma, perfil bioquímico y hepático) los 2 primeros meses, luego bisemanal y posteriormente mensual. Se registró la capacidad funcional (ECOG) y la toxicidad según criterios de la OMS.

Se estudió la histología a partir de tejidos fijados en formalina al 10% e incluidos en parafina. Se efectuaron cortes de 5 Lim y se realizó tinción con hematoxilina-eosina e inmunohisto-química para CD 117 con anticuerpo policlonal anti c-kit humano C-19 (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) (Figura 2).


Caso 1. Mujer de 49 años, operada en 1996 por un leiomiosarcoma. En diciembre de 2000 presentó múltiples lesiones metastásicas hepáticas y perito-neales, recibió 3 ciclos de quimioterapia, con enfermedad estable. En mayo de 2001 se realizó revisión de biopsia, diagnosticándose un GIST, CD117 positivo. En la TAC de abdomen y pelvis de 19 de julio de 2001, se evidenciaron múltiples lesiones focales hepáticas, hasta de 11 cm de diámetro y múltiples lesiones en cavidad abdómi-no-pélvica, la mayor de 9 cm de diámetro. Tenía un ECOG estatus grado 3. El 30 de julio de 2001 inició imatinib con desaparición del dolor abdominal y de las masas palpables. La evaluación al tercer mes con imágenes mostró reducción de las lesiones hepáticas y abdómino-pélvicas mayor a 50%. Las siguientes evaluaciones, hasta 40 meses, mostraron enfermedad estable.

Caso 2. Hombre de 67 años, con adenocarcinoma gástrico con metástasis hepáticas desde el 21 de junio de 2001. La revisión de biopsia mostró un GIST, CD 117 positivo. En la TAC de abdomen y pelvis del Io de agosto de 2001, se observó una masa en la pared posterior del estómago a nivel de la curvatura menor de 13 x 11,5 cm y lesiones hepáticas múltiples. Tenía ECOG estatus grado 3. El 2 de agosto de 2001 inició imatinib, presentando pérdida de la sensación de plenitud gástrica, recuperación de su disfagia lógica y aumento de peso. La evaluación al tercer mes mostró una reducción de 50% de la lesión gástrica, manteniendo enfermedad estable en evaluaciones posteriores (Figura 3A y 3B) y progresión diagnosticada al final del seguimiento de 40 meses.


Caso 3. Mujer de 60 años operada en marzo de 2001 con diagnóstico de un sarcoma estromal intestinal de yeyuno (2x1,5x1,3 cm), con metástasis pelviana (14x11x6 cm) y hepáticas, CD 117 positivo. Recibió 3 ciclos de quimioterapia con progresión de enfermedad metastásica hepática, con ECOG estatus grado 2. Inició imatinib el 13 de agosto de 2001. La evaluación a los 3 meses mostró enfermedad metastásica hepática estable, sin aparición de nuevas lesiones. Se mantuvo con enfermedad estable en evaluaciones clínicas y de imágenes hasta 40 meses de seguimiento.

Caso 4. Hombre de 47 años operado en 1995. La revisión de biopsia confirmó un GIST, CD 117 positivo. En 1999 se diagnosticaron metástasis hepáticas. TAC abdomen y pelvis inicial mostró hepatomegalia hasta nivel de la pelvis, secundaria a múltiples metástasis, la mayor en lóbulo hepático izquierdo de 28,8x19,9 cm y ascitis. El paciente presentó hiperbilirrubinemia, anasarca y ECOG estatus grado 3. El 8 de septiembre de 2001 inició imatinib. La evaluación a los 3 y 6 meses mostró enfermedad estable. Clínicamente el paciente presentó mejoría, con leve disminución de la hepatomegalia, sin anasarca, sólo con leve edema distal de extremidades inferiores, con regresión de hiperbilirrubinemia y mejoría de capacidad funcional. Mantuvo enfermedad estable en evaluaciones hasta 40 meses de seguimiento.

Los efectos adversos observados fueron grado 1 y 2: neutropenia transitoria, anemia, edema periorbitario y náuseas. Un paciente presentó dispepsia manejada con la administración de las cápsulas junto a los alimentos, con buena respuesta. Otro paciente presentó dermatitis grado 2, controlada con antihistamínicos, corticoides orales en bajas dosis y corticoides tópicos. No hubo otros efectos adversos.

DISCUSIÓN

Los pacientes con GIST debutan con enfermedad metastásica en 50% de los casos, con una sobrevida mediana de 20 meses5,12. En los 4 pacientes reportados no hubo muertes durante el periodo de seguimiento de 40 meses.

Imatinib presenta una alta tasa de respuesta en los pacientes con GIST, que puede evidenciarse en semanas si se evalúa por PET/CT y en meses al evaluarla por TAC; en nuestros pacientes se logró control de enfermedad en todos los casos y respuesta objetiva en 50%; estos resultados con-cuerdan con las tasas de respuesta publicadas13.

En estos pacientes utilizamos imatinib 400 mg/día, la dosis estándar en el tratamiento inicial de los GIST. Dosis de 800 mg muestran mejor sobrevida libre de progresión, pero no estadísticamente significativa al compararla a dosis de 400 mg13.

La duración óptima del tratamiento con imatinib no está definida13. En nuestra serie la dosis se mantuvo hasta la progresión, debido a que la interrupción del tratamiento después de un año presenta 21% de recaída14.

La terapia neoadyuvante se ha comunicado en casos y series clínicas. Aquellos pacientes con enfermedad estable previa a la cirugía tienen sobrevida global a 20 meses de 95%. En estos pacientes la enfermedad era irresecable y no se consideró su resecabilidad posterior a la respuesta con Imatinib.

La resistencia secundaria a imatinib se ha estudiado en pacientes con LMC. Los mecanismos involucrados son múltiples, los más importantes son mutaciones puntuales en el dominio kinasa de BCR-ABL16. En GIST se han detectado casos de resistencia a la terapia, debido a distintos sitios de mutación de exones del C-KIT y una variedad de delecciones y substituciones8,17.

El desarrollo de resistencia a imatinib es un potencial riesgo en los pacientes con GIST, pero surgen nuevas alternativas con fármacos como dasatinib, nilotinib y SU11248; los dos primeros disponibles para uso clínico en LMC18,19 y el tercero probado en líneas celulares y pacientes con GIST resistentes a imatinib20. Los pacientes con GIST irresecables y metastásicos no contaban con tratamiento sistémico efectivo; con el uso de Imatinib y los nuevos inhibidores de tlrosina kinasa se amplían las alternativas terapéuticas en esta enfermedad.

Los resultados publicados y lo observado en nuestra serie han establecido a imatinib como a una alternativa que cambia paradigmas de tratamientos sobre blancos moleculares específicos en oncología.

 

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Recibido el 29 de septiembre, 2006. Aceptado el 27 de febrero, 2007.

Correspondencia a: Dr. Manuel Alvarez Z. Centro de Cáncer, Pontificia Universidad Católica de Chile. Diagonal Paraguay 319, Santiago, Chile. Fono: 56-2-3546919. Fax: 56-2-2472327. E mail: malvarez@med.puc.cl