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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.134 n.12 Santiago dic. 2006

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872006001200010 

 

Rev Méd Chile 2006; 134: 1558-1561

Casos Clínicos

 

TRAPS, un síndrome autoinflamatorio. Casos cínicos

Tumor necrosis factor receptor associated periodic syndrome (TRAPS). Report of two cases

 

Manuel Alvarez-Lobos1, Bessie Hunter2, Colomba Cofré2, Carlos Benítez1, Eduardo Talesnik3, Mauricio Oyarzo4, Juan I Aróstegui5, Jordi Yagüe5.

1Departamento de Gastroenterología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago de Chile. 2Servicio de Gastroenterología, Hospital Luis Calvo Mackenna. 3Departamentos de Reumatología y 4Anatomía Patológica, Escuela de Medicina, P Universidad Católica de Chile. 5Departamento de Inmunología, Hospital Clínico de Barcelona, Barcelona, España.

Dirección para correspondencia


Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome (TRAPS) is an autoinflammatory disorder associated to a mutation of the Tumor Necrosis Factor Receptor 1 (TNFR1) whose clinical presentation consists on recurrent episodes of prolonged fever, abdominal pain, myalgias, migratory cutaneous erythema, conjunctivitis or periorbitary edema. The diagnosis is confirmed by genetic analysis of the TNFR1 gene. Its main complication is amyloidosis and the treatment is based on the use of corticosteroids or anti-TNF antibodies. We report a 17 year-old male and 23 year-old female with the syndrome. Both cases had heterozygous mutations of the TNFR1 gene, C30R in the first case and T50M in the second case.

(Key words: Amyloidosis; Cytogenetic analysis; Receptors, Tumor Necrosis Factor, type I)


Los síndromes autoinflamatorios son un grupo de enfermedades caracterizadas por episodios recurrentes de fiebre, inflamación en sitios localizados del organismo, ausencia de autoanticuerpos y tendencia a la agregación familiar. También se les denomina síndromes de fiebre periódica hereditaria y las dos entidades mejor caracterizadas son la fiebre mediterránea familiar y la hiperglobulinemia D, que presentan un patrón de herencia recesiva1,2. La observación de familias con fiebre recurrente, pero heredados en forma dominante condujo al descubrimiento de nuevos síndromes. En 1982 se describió una familia de origen nórdico con episodios de fiebre prolongada, dolor abdominal, mialgias, eritema cutáneo migratorio, conjuntivitis o edema periorbitario, que se denominó «fiebre hiberniana» en contraposición a la fiebre mediterránea3. En 1999 se descubrieron 6 mutaciones con cambio de aminoácidos (missense) en el gen que codifica el receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1), ubicado en el cromosoma 12p, en los miembros afectados de estas familias4. Este hallazgo permitió acuñar el acrónimo TRAPS, Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome, para destacar que en este síndrome existen mutaciones del TNFR1. Estos pacientes pueden desarrollar amiloidosis y no responden a la colchicina, pero sí a corticoides y a antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF)5,6. El TNFR1 (TNFR1A, p55) es uno de los dos receptores identificados del TNF. Es ampliamente reconocido su papel en procesos inflamatorios y apoptóticos y se encuentra expresado en la mayoría de las células del organismo6. El segundo receptor denominado TNFR2 (TNFR1B, p75) se encuentra codificado en el cromosoma 1p y se expresa en leucocitos y células endoteliales. Aunque presenta una alta homología en su dominio extracelular con el TNFR1 y puede estar implicado en procesos apoptóticos su papel en las reacciones inflamatorias no es claro6.

Desde la caracterización del TRAPS diversos casos se han descrito alrededor del mundo6,7, y en nuestro conocimiento no hay casos comunicados en Chile.

Caso 1. Hombre de 17 años, padres y hermana sanos. Desde los 4 meses de edad y cada 3 a 6 meses ha presentado episodios recurrentes de fiebre de 5 a 14 días de duración, con temperaturas de hasta 39°C. En estos episodios presentó compromiso de estado general, dolor abdominal difuso, náuseas y vómitos. En la piel de tronco y extremidades superiores apareció un eritema macular tipo aureola no pruriginoso, que migraba y crecía en forma centrífuga. Además refería mialgias en hombros, brazos y cuello. Previo al episodio el paciente presentaba un pródromo de molestias oculares y que posteriormente evoluciona a aumento de volumen palpebral unilateral o bilateral. Por este motivo tuvo incontables consultas médicas y numerosas hospitalizaciones. Entre los episodios, el paciente estuvo asintomático y realiza una vida normal.

Durante los episodios destacaban leucocitosis (15.000 a 20.000/mm3, con hasta 10% de baciliformes), trombocitosis de hasta 750.000/mm3, anemia leve normocítica-normocrómica con hemoglobina de 10 a 12 g/dl, VHS de 40 a 60 mm/h y proteína C reactiva de 10 a 20 veces el valor normal. Múltiples estudios bacteriológicos y parasitarios, serología de autoinmunidad completa, complementemia, orina completa, enzimas musculares, test de sudor, inmunoglobulinas, estudios hormonales completos, cintigrama con leucocitos, endoscopias altas y bajas con biopsias y múltiples estudios radiológicos, todos fueron normales. A los 6 años de edad, se intervino por la sospecha de una hernia inguinal complicada, sin encontrarse una hernia en la zona inguinal pero sí un tejido nodular inflamatorio. A los 15 años fue operado por un cuadro de íleo intestinal. Se encontró un íleo mecánico por bridas. La biopsia de la serosa peritoneal y de epiplón mostró «fibrosis e inflamación crónica con hiperplasia mesotelial» (Figura 1). Entre los diagnósticos que fueron planteados estaban: artritis reumatoidea juvenil, enfermedad de Crohn y fiebre mediterránea familiar. Recibió múltiples tratamientos de antibióticos, analgésicos, antinflamatorios y colchicina con una respuesta sintomática sólo parcial.


Figura 1. Biopsia de muestra de epiplón tomada en cirugía por íleo mecánico por bridas. Se observa un tejido fibroadiposo vascularizado con fibrosis y proceso inflamatorio crónico en granulación (flecha). HE, 100X.

Caso 2. Mujer de 23 años, padres y hermanos sanos. Desde los 3 meses de edad y cada 3 a 6 meses presentaba episodios febriles de hasta 39°C de 7 a 20 días de duración, asociado a eritema macular en tronco y extremidades superiores no pruriginoso, en ocasiones palpables, mialgias intensas en relación a las zonas de eritema y edema palpebral uni o bilateral. En los episodios existía dolor abdominal y artralgias transitorias de grandes articulaciones.

En el laboratorio durante las crisis destacaba marcada leucocitosis de hasta 39.400, con neutrofilia y hasta 29% de baciliformes, VHS de hasta 135 mm/h, anemia normocítica normocrómica (hemoglobina de entre 9 y 13 g/dl), múltiples estudios bacteriológicos negativos, serología de autoinmunidad, función tiroidea, complemento, inmunoglobulinas incluida IgD, PPD y exámenes de orina, todos normales. Desde los 8 años de edad recibió prednisona por la sospecha de una artritis reumatoidea juvenil en dosis de hasta 60 mg/día, lo que disminuyó parcialmente la duración sintomática de estos cuadros. A los 12 años de edad, debido a un marcado dolor abdominal, se intervino por sospecha de apendicitis aguda. Los hallazgos operatorios fueron de un apéndice sano, pero abundante fibrina en toda la cavidad abdominal. A los 16 años de edad, en una colonoscopia se encontró un eritema ileal inespecífico cuya biopsia sugirió una enfermedad inflamatoria intestinal, la que posteriormente se descartó por consecutivos estudios endoscópicos y de imágenes específicos del intestino delgado.

Análisis genético. Se planteó un TRAPS en ambos casos y se solicitó un estudio genético a cada grupo familiar, el que fue aceptado mediante consentimiento escrito por ambas familias. Mediante técnica de secuenciación y siguiendo un protocolo previamente descrito4, se demostró que el paciente 1 era portador heterocigoto de la mutación missense C30R ubicada en el exón 2 y que la paciente 2 era portadora heterocigota de la mutación missense T50M dentro del exón 3 del gen del TNFR1. El resto de la familia en ambos casos no presentaba la mutación y el estudio de paternidad mediante segregación de haplotipos de HLA confirmó en ambos casos la paternidad de ambos padres.

DISCUSIÓN

Hasta la fecha se han descrito aproximadamente 150 casos de TRAPS alrededor del mundo6-8 y éstos serían los primeros dos casos de pacientes chilenos publicados. Hasta la fecha se han identificado 20 mutaciones en el gen del TNFR1, en su mayoría tipo missense con cambio de aminoácidos que afectan residuos ubicados en el dominio extracelular del receptor6-8. El estudio genético realizado en nuestros pacientes confirmó el diagnóstico de TRAPS, con ambas mutaciones heterocigotas reconocidamente asociadas a TRAPS: la C30R y la T50M6-8. La mutación C30R por afectar a un residuo de cisteína presenta un mayor riesgo de amiloidosis (24%) en comparación con las otras (2%)7. Aunque no existían antecedentes familiares en nuestros casos, el estudio genético demostró que los pacientes eran los únicos portadores de la mutación y, mediante el estudio de paternidad de sus padres, se puede afirmar que en ambos casos las mutaciones son de novo.

La hipótesis etiopatogénica del TRAPS sugiere que la inactivación proteolítica del dominio extracelular del TNFR1 está disminuida, ya que las mutaciones afectan a los residuos del TNFR1 que interactúan con las enzimas que degradan el TNFR1 activado. Esto permitiría una activación sostenida del TNFR16,7.

El TRAPS afecta por igual a ambos sexos y se inicia en las primeras dos décadas de la vida6. Los episodios sintomáticos duran entre pocos días hasta varias semanas y la fiebre dura más de 5 días. Los períodos intercrisis son variables y oscilan entre 2 y 9 meses. En la piel aparece un exantema maculo-papular eritematoso, en tronco o extremidades y es migratorio en sentido centrífugo9. Adyacente a las zonas del eritema existen intensas mialgias, que en general son secundarias a una fasceítis6. La manifestación articular más frecuente es la artralgia de grandes y pequeñas articulaciones, siendo la artritis poco frecuente6. Más de 80% tiene síntomas oculares como edema palpebral o conjuntivitis uni o bilateral y algunos refieren un pródromo de molestias oculares6,8. Sobre 90% presenta dolor abdominal secundario a la peritonitis inflamatoria y ésta puede simular un abdomen agudo (caso 2) o un íleo intestinal por adherencias como consecuencia de las reiteradas serositis (caso 1)1,6,8. Es frecuente el antecedente de cirugías inguino-escrotal sin diagnóstico concluyente producto de la inflamación del mesotelio del conducto inguinal o de la túnica vaginalis escrotal (caso 1)1,6,8. En la Tabla 1 se enumeran los principales criterios clínicos diagnósticos.


Con excepción del análisis genético, no existen exámenes de laboratorio específicos de TRAPS. Durante los episodios existe una intensa reacción de fase aguda, con neutrofilia, desviación izquierda, trombocitosis, anemia, incremento de la proteína C reactiva, proteína sérica del amiloide y aumento de la eritrosedimentación. Puede existir un incremento policlonal de inmunoglobulinas y no se detectan autoanticuerpos. En los períodos asintomáticos estas alteraciones tienden a disminuir6.

El pronóstico de los pacientes con TRAPS está determinado por el desarrollo de amiloidosis, la que depende del tipo de mutación siendo las de mayor riesgo aquellas que afectan a residuos de cisteína. El riñón suele ser el primer órgano afectado y la proteinuria es el signo más precoz6,7.

La colchicina y los antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) no son eficaces en la prevención de los episodios inflamatorios ni en su tratamiento. Sin embargo, la colchicina potenciaría el efecto de los corticoides para controlar las crisis, y su uso en los periodos asintomáticos podría disminuir el riesgo de amiloidosis. Los AINEs pueden atenuar los síntomas. Los corticoides son efectivos en el tratamiento de los episodios agudos1,6. Recientemente se está aplicando agentes bloqueadores del TNF con buenos resultados tanto en la prevención como en el tratamiento de los episodios autoinflamatorios agudos10,11. En ambos casos presentados se están realizando las evaluaciones pertinentes, previo al inicio de una terapia con anti-TNF. Existen evidencias iniciales con otras terapias biológicas que podrían también ser efectivas en esta condición12.

 

REFERENCIAS

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Correspondencia a:Dr. Manuel Álvarez Lobos. Departamento de Gastroenterología, P. Universidad Católica de Chile. Marcoleta 367. Santiago de Chile. Fax: +56-2-6397780. E mail: alvarezl@med.puc.cl

Recibido el 25 de abril, 2006. Aceptado el 5 de junio, 2006.