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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.134 n.10 Santiago oct. 2006

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872006001000006 

 

Rev Méd Chile 2006; 134: 1249-1257

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

Utilidad de la terapia trombolítica con estreptokinasa a dosis baja en infarto agudo del miocardio

Usefulness of thrombolytic therapy with low doses of streptokinase in acute myocardial infarction

 

Carlos Raffo G1, Jorge Bartolucci J1, Ramón Corbalán H2, Mauricio Aninat H1, Humberto Torres H1, Juan Carlos Prieto D3, Fernando Lanas Z4, Eduardo Chávez S5, Francisco Cumsille Ga, Carolina Nazzal Nb, y Grupo de Estudio Multicéntrico del Infarto (GEMI)*

1Hospital Dr. Gustavo Fricke, Viña del Mar. 2Hospital Clínico Universidad Católica de Chile. 3Hospital Clínico Universidad de Chile. 4Hospital Regional de Temuco. 5Asistencia Pública de Santiago.
aDoctor en Bioestadística
bEnfermera

Dirección para correspondencia


Background: The optimal dose of Streptokinase in the treatment of acute myocardial infarction is not well established. Apparently, the thrombolytic efficacy would not increase with doses over 750.000 units. Aim: To compare the effectiveness and safety of treatment with low doses of Streptokinase, ranging from 500.000 to 750.000 units, in patients with ST elevation acute myocardial infarction. Patients and methods: From September 1993 to September 1998, the GEMI register of patients with acute myocardial infarction, was carried out in 37 hospitals, incorporating 4,938 patients. Of these, 1,631 patients received streptokinase. According to the administered dose of Streptokinase, patients were divided in two groups: 1,465 patients who received 1.5 millions U in 60 minutes (classical therapy group), and 166 patients with ischemic chest discomfort and either ST-segment elevation or left bundle-branch block on the electrocardiogram, who received 500.000 to 750.000 U streptokinase administered in no more than 30 minutes, with heparin, within 0 to 6 hours of symptom onset. Successful reperfusion, mortality, complications, and hospital outcome was evaluated in both groups. Results: The low dose group of patients had a better reperfusion criteria profile. No differences between groups were observed in patient evolution, mortality, maximum Killip classification, post myocardial infarction heart failure, ischemic complications, arrhythmias or mechanical complications. Conclusions: These results suggest that streptokinase in low doses is at least as effective as classical therapy, in the treatment of ST elevation acute myocardial infarction.

(Key words: Myocardial infarction; Streptokinase; Thrombolytic therapy)


La terapia trombolítica ha tenido gran impacto en el manejo del infarto agudo del miocardio (IAM), en especial al reducir la mortalidad1, con una reducción de 20% a 25% del riesgo relativo a los 30 días, equivalente a 7-8% del riesgo absoluto en los diversos estudios clínicos2. En la actualidad, el grado de reperfusión (TIMI 2-3) de la arteria afectada y la precocidad3 con la cual se logra la reperfusión, guardan una estrecha relación con la sobrevida de los pacientes, calculando que se requieren 20 arterias abiertas para salvar una vida4, a este respecto los activadores del plasminógeno tisular (t-PA), en sus diversas formas, han superado a la estreptokinasa (SK)2, excepto cuando ésta se utiliza en asociación con heparina, pero el riesgo de hemorragia intracraneana (HIC) hace prohibitivo su uso5. Uno de los grandes problemas del empleo de los t-PA en los países menos desarrollados es su alto costo, situación que impide su uso frecuente en gran parte de Sudamérica, incluso, la terapia con SK no está disponible en muchos de los centros hospitalarios de nuestro país. La SK se utilizó inicialmente por vía intracoronaria en dosis baja (200.000 a 250.000 U) y, posteriormente, por vía endovenosa sistémica en dosis mayores; el concepto de la terapia a «altas dosis y breve duración» se inició con 500.000 a 1.000.000 U de SK en 30 a 60 min6. La dosis óptima de SK endovenosa no ha sido hasta ahora bien definida, pero los trabajos más relevantes han empleado dosis de 1.500.000 U7-9. La dosificación de la SK es compleja, dado que, por ser un activador indirecto del sistema fibrinolítico, requiere de una adecuada relación entre la SK unida a plasminógeno y el plasminógeno libre, susceptible de ser activado a plasmina10. Aparentemente, no se lograría un incremento de la eficacia trombolítica con dosis superiores a 750.000 U11. En un estudio clínico previo, en un grupo pequeño de pacientes, utilizando dosis de 500.000 U de SK, se demostró actividad fibrinolítica intensa en 60% de los casos12.

En algunos centros hospitalarios de nuestro país, en un intento de disminuir los costos de esta terapia, se ha realizado un protocolo basado en la utilización de SK en dosis de 500.000 a 750.000 U, administrada en 30 min y asociada a heparina de bajo peso molecular (HBPM). La asociación de HBPM a la terapia se basa en la evidencia de un aumento paradójico en la actividad de la trombina luego del uso de SK13, existiendo tendencia a la trombosis y a la reconstitución del coágulo coronario14, por tanto el empleo de heparina podría contribuir al éxito de la terapia trombolítica, debido a su efecto inhibidor de la trombina14.

Objetivo: comparar eficacia y seguridad del tratamiento trombolítico con estreptokinasa en baja dosis, equivalente a 500.000 U - 750.000 U, con la terapia clásica de 1.500.000 U en IAM con supradesnivel del segmento ST.

MATERIAL Y MÉTODO

En agosto de 1993 se puso en marcha en Chile el registro nacional del infarto agudo del miocardio, conocido como GEMI (Grupo de Estudio Multicéntrico del Infarto Miocárdico), participando en él 37 hospitales de todo el país, los que realizaron el registro y estudio prospectivo de los pacientes con IAM, de acuerdo a una ficha tipo, descrita en publicaciones anteriores.

El período de registro fue entre agosto de 1993 y diciembre de 1995, incorporando 2.957 pacientes; se efectuó un segundo período de registro durante los años 1997 y 1998, ingresando 1.981 pacientes. De la totalidad de estos pacientes, 1.631 recibieron terapia trombolítica con SK. Fueron incluidos los pacientes que ingresaron con el diagnóstico de IAM y que cumplían con, al menos, 2 de los siguientes criterios: a) dolor retroesternal prolongado (duración >30 min); b) elevación del segmento ST en 2 o más derivaciones contiguas del ECG; c) aumento característico de las enzimas creatinfosfoquinasas (CK) y de su fracción MB (CK-MB).

Todos los pacientes fueron trombolizados durante las primeras 6 h desde el inicio de los síntomas, debiendo cumplir los criterios clásicos para la trombolisis y no presentar contraindicaciones. Igualmente, todos recibieron una dosis oral, a masticar, de ácido acetilsalicílico (AAS) de 200 miligramos, previo al inicio de la terapia trombolítica. El grupo de terapia clásica o estreptokinasa a dosis estándar (SKDS) recibió 1,5 millones U en un período de 60 min y el grupo de baja dosis (SKBD) se trombolizó con 500.000 a 750.000 U de SK, a pasar en un período no superior a 30 min. En el grupo de SKBD se asoció a la trombolisis, en los primeros pacientes trombolizados (30%), el uso de heparina convencional a dosis plena, en ellos se llevó el PTTK a un valor equivalente al doble del valor normal, en los restantes pacientes se utilizó HBPM (Fragmin® 5.000 U cada 12 h o Fraxiparine® 0,6 MG cada 12 h). La utilización de heparina clásica o HBPM se continuó hasta las 72 h postrombolisis. Ambos grupos recibieron, además, terapia médica antianginosa y de remodelación, de acuerdo con las indicaciones de sus médicos tratantes. Las características clínicas con respecto a edad, sexo, factores de riesgo cardiovascular, localización del infarto y estado funcional según clasificación de Killip previo a la trombolisis de ambos grupos, se registraron de acuerdo con el protocolo previamente expuesto15.

Se consideraron como eventos cardiovasculares el desarrollo de Killip igual o mayor a III o insuficiencia cardíaca, arritmias supraventriculares (fibrilación auricular o flutter y enfermedad del nódulo sinusal), arritmias ventriculares (taquicardia ventricular, fibrilación ventricular), alteraciones de la conducción auriculoventricular (bloqueo auriculoventricular de 2° o 3er grado y desarrollo de nuevo bloqueo completo de rama izquierda), complicaciones mecánicas (ruptura ventricular, insuficiencia mitral, comunicación interventricular) y muerte de origen cardíaco.

La reperfusión clínica se evaluó basándose en 3 parámetros y 4 puntos, como previamente hemos descrito16:

1. Parámetro dolor: regresión del dolor de al menos 50% durante los primeros 90 min, en una escala del 1 al 10.
2. Parámetro electrocardiograma (EKG): regresión del supradesnivel de ST de al menos 50%, durante los primeros 90 min, o aparición de onda T negativa en las primeras 24 h.
3. Parámetro enzimas: alza enzimática máxima de CK-Mb durante las primeras 12 h.

Se tipificaron como eventos adversos de la trombolisis el desarrollo de accidente cerebrovascular (AVE), hipotensión y reacciones alérgicas.

Se definieron como puntos finales muerte y reinfarto, dado a que éstos no se prestan a diagnósticos equívocos o dependientes del observador.

Estadística. Se utilizó la prueba de Chi cuadrado para el estudio de las diferencias de las características demográficas y clínicas, así como también para el análisis de los criterios de reperfusión y evolución intrahospitalaria de ambas dosis de SK. Para la comparación de los promedios de edad en ambos grupos, se utilizó la prueba t de Student. Un valor de p <0,05 fue considerado significativo.

El análisis de los datos se realizó mediante el programa estadístico SAS (Statistical Analysis System).

RESULTADOS

El grupo de terapia clásica SKDS (G1) correspondió a 1.465 pacientes y el grupo de SKBD (G2) a 166 pacientes. Las características clínicas con respecto a edad, sexo, factores de riesgo cardiovascular, localización del infarto y Killip previo a la trombolisis de ambos grupos, se muestran en la Tabla 1. En ella podemos observar que ambos grupos previos a la trombolisis son bastante comparables, no existiendo diferencias estadísticamente significativas en los datos estudiados, salvo un mayor porcentaje de HTA (Figura 2), en el grupo de pacientes de SKBD (G1: 40,14 v/s G2: 50,6 p <0,01) y de obesidad en los pacientes de SKDS (G1: 22,59 vs. G2: 11,45 p<0,01). Al considerar el grupo de mayor riesgo post-IAM, que corresponde a los pacientes mayores, entre 65 y 75 años, observamos también que ambos grupos son semejantes (Figura 1).


  Figura 1. Distribución porcentual por edad.

Al analizar los criterios de reperfusión (Tabla 2) queda en evidencia que existió un mayor porcentaje de criterios aislados a favor del grupo de baja dosis, con excepción del alza precoz de CK-MB, donde fueron semejantes. Al analizar el número de criterios presentados en cada paciente, sólo para la suma de dos criterios fue superior el porcentaje en el G1 (28,25 vs 17,52, p <0,01), en todas las otras combinaciones el porcentaje fue mayor en el G2, pero sin alcanzar significación estadística.


Al agruparlos con 1 ó 2 criterios y 3 ó 4 criterios de reperfusión, se evidencia que el grupo G2 presentó un franco predominio de tres o más criterios de reperfusión (73,13% v/s: 51,01%, p <0,0001). El nivel de corte de 3 o más criterios se correlacionó con un mejor resultado de reperfusión, como previamente nuestro grupo lo ha demostrado16.


  Figura 2. Factores de riesgo cardiovascular.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas para muerte y re-infarto, eventos que no están sujetos a la subjetividad de la interpretación clínica, a diferencia de lo que podría ocurrir con el angor posinfarto. Aunque existió una leve tendencia a menor mortalidad en el grupo dos (G1: 11,26 v/s G2: 9,64), ésta no fue estadísticamente significativa. Del mismo modo no se encontraron entre ambos grupos diferencias respecto a las complicaciones isquémicas, eléctricas o mecánicas (Tabla 3; Figura 3), con la sola excepción de un mayor porcentaje de complejos ventriculares prematuros frecuentes en el G1.


  Figura 3. Complicaciones postrombolisis.

Desde el punto de vista de la evolución de la función ventricular izquierda postrombolisis, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos, tanto en el nivel máximo de Killip alcanzado, como en el posterior desarrollo de insuficiencia cardíaca clínica (Tabla 3), aunque un mayor porcentaje de pacientes del G1 presentó insuficiencia cardíaca sin resultar estadísticamente significativa (19,44 v/s 12,73)

No existieron tampoco diferencias en el número de pacientes con accidente cerebrovascular en ambos grupos, aunque cabría esperar que los pacientes del grupo dos respecto al grupo uno, hubieran tenido mayor riesgo hemorrágico, por tener un mayor porcentaje de pacientes mayores, mayor proporción de hipertensión arterial y la utilización de heparina asociada a la trombolisis.

El número de pacientes con complicaciones hemorrágicas mayores fue muy pequeño como para obtener conclusiones válidas. Igualmente, aunque estadísticamente (p <0,00006) el grupo dos tiene 7 veces menos hipotensión que el grupo uno, la escasa frecuencia de esta complicación (56 casos) nos hace dudar de su validez, a pesar de ello, la SKBD es aparentemente mejor tolerada que la SKDS, basado en el hecho de que un menor número de pacientes presentaron hipotensión.

DISCUSIÓN

Si bien hay una marcada diferencia numérica de pacientes entre ambos grupos (alta y baja dosis), ambos son semejantes respecto a sexo y porcentaje de pacientes con diabetes mellitus (Tabla 1), factores todos que pueden incidir en el pronóstico del IAM. Sin embargo, el grupo dos, correspondiente a SKBD, se encuentra en leve desventaja, por tener un mayor porcentaje de pacientes hipertensos (G1: 40,14 v/s G2: 50,60, p <0,01), un mayor porcentaje de mujeres (G1: 19,48 v/s G2: 25,30), aunque no significativo y una proporción discretamente mayor en el número de pacientes mayores (Tabla 1), lo que no es estadísticamente significativo, pero que sumado a los puntos anteriores, le confiere al G2 un relativo mayor riesgo de accidente cerebrovascular, como lo expone Simoons en su trabajo sobre el riesgo de presentar esta complicación17, riesgo que se incrementaría por el uso de heparina asociada a la SK5. Este «mayor riesgo teórico» no se observó en la práctica, este hecho nos plantea la duda de si existe un cierto grado de «protección» del accidente cerebrovascular, con la utilización de dosis menores de SK.

El presente trabajo sugiere que la terapia con baja dosis de SK, en asociación con heparina, es al menos tan efectiva como la terapia clásica, logrando un mejor perfil de reperfusión clínica, expresado por los criterios agrupados de reperfusión (Tabla 3), sin mayores complicaciones y con la consiguiente disminución de los costos. Estos resultados son concordantes con el trabajo de Tatu-Chitoiu, quien en un protocolo prospectivo randomizado con SK 750.000 U ev más enoxeparina en el manejo prehospitalario del IAM v/s SK heparina convencional, demostró una disminución de la mortalidad a 30 días (5,7% v/s 10% p <0,05), igualmente la reperfusión (no angiográfica) fue mejor en el grupo combinado SK-HBPM (81% v/s 57%)18. Otro factor que podría influir en los resultados es la velocidad de infusión, pues es conocido que la infusión rápida favorece la reperfusión, logrando porcentajes de reperfusión de 77% a 80% v/s 57% a 58% en el esquema clásico18,19, si bien estos resultados no han sido confirmados por otros autores20. En nuestros pacientes trombolizados con SKBD, ésta se infundió en menos de 30 min e inclusive, en la mayoría, en menos de 15 a 20 min, este hecho podría tener relación con la efectividad de la terapia empleada, que corresponde sólo a un tercio o la mitad de la dosis habituales. Esto nos explicaría, por otra parte, el mayor porcentaje de pacientes con más de 2 criterios de reperfusión en el G2 con respecto al G1. De igual forma, la utilización de HBPM en 70% de nuestros pacientes podría ser un factor que contribuyó al adecuado resultado de la terapia, lo que es concordante con los trabajos de Tatu-Chitoiu con respecto a la asociación de ambas terapias en la fase aguda poststreptokinasa, además de la efectividad de las HBPM en otras formas de presentación del episodio coronario agudo22,23, como su reconocida asociación en la terapia de fase tardía del IAM, al no aumentar la tasa de hemorragia mayor24. Con respecto a nuestro grupo, esta fue utilizada por más de cinco días postrombolisis.

Podemos concluir de nuestro estudio, que la terapia con estreptokinasa a dosis baja, asociada a heparina de bajo peso molecular, es al menos tan efectiva como la terapia clásica y aparentemente mejor tolerada, produciendo adicionalmente un fuerte impacto en la reducción de los costos de la terapia trombolítica.

 

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Se agradece el esfuerzo y apoyo prestado por la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Chile, en el análisis estadístico.

*Centros participantes se enumeran al final de este trabajo.

Comité Coordinador GEMI: Bartolucci J, Corbalán R, Chávez E, Lamich R, Lanas F, Prieto JC. Enfermera Coordinadora: EU Carolina Nazzal. Análisis Estadístico: Francisco Cumsille (Doctor en Bioestadística). Investigadores por centro: Hospitales Regionales: Hospital Juan Noé, Arica: Iván Criollo, Mario Gatica. Hospital Regional Iquique: Virginia Araya, Ignacio Auger. Hospital Regional Antofagasta: Juan Cotorras. Clínica Antofagasta: Guillermo lllanes, EU Marcela Carmona. Hospital Regional de Copiapó: Mario Contreras, Walter Evans. Hospital Regional de La Serena: Claudio Bugueño. Hospital Regional de Coquimbo: Carlos Saldías, Hans González. Hospital Naval de Valparaíso: Fernando Cárdenas, Marcelo Opazo. Hospital Gustavo Fricke: Jorge Bartolucci, Carlos Raffo. Clínica Reñaca: Rienzi Díaz, Mónica Carvajal. Hospital Quilpué: Minerva Jara. Hospital San Felipe: José Pérez. Clínica Miraflores: Pedro Chadid, Jessica Berríos. Hospital Regional de Rancagua: Leopoldo Manríquez, Héctor Díaz. Hospital Regional de Talca: Enrique Mercadal, Patricio Vildósola. Hospital H. Martín de Chillán: Gonzalo Marín, Gustavo Yanine, EU América Yáñez. Hospital Angol: Brenda Flores, Patricia Rosales. Hospital Victoria: Margarita Figueroa. Hospital Naval de Talcahuano: Alejandro Dapelo. Hospital Regional de Temuco, Universidad de la Frontera: Fernando Lanas, Benjamín Stockins. Hospital Valdivia: Herminia Riquelme, Eduardo Garcés. Hospital Base Osorno: Sergio Potthoff, Guido Mutizabal, EU Cecilia Rivas. Hospital Puerto Varas: Cristián García. Hospital Regional de Puerto Montt: Luis F. del Campo, Jaime Venegas, Claudio Kenner. Hospital Coyhaique: Mauricio Tapia, Osvaldo Abarca, EU Hortensia Poblete. Hospital Regional de Punta Arenas: Guillermo Araneda, Bogdam Liberon. Hospitales Area Metropolitana: Hospital San Juan de Dios: Eleodoro Espinoza, Carmen Andrade. Hospital Salvador: Alvaro Puelma, Francisco Manzur, EU Elena Carreño. Hospital Dipreca: Milton Alcaíno, EU M Teresa Arrau. Hospital Clínico Universidad de Chile: Jorge Yovanovich, Felipe Ashwel, Juan Carlos Prieto. Asistencia Pública: Eduardo Chávez, Mario Ratkam, Marcela Argandoña. Hospital Barros Luco Trudeau: Ligia Gallardo, Rubén Lamich. Hospital Pontificia Universidad Católica: Pablo Castro, Mónica Acevedo, EU Juanita Rosales, Mariana Baeza. Hospital Fach: Rodrigo Hernández, EU: Elizabeth Cortés.

 

Correspondencia a: Dr. Jorge Bartolucci J. Jefatura de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, Clínica Santa María. Avenida Santa María 0500 3º piso, Santiago de Chile. E mail: jbartolucci@csm.cl

Dr. Carlos Raffo. Departamento de Vínculos, Sección de Cardiología, Servicio de Medicina, Hospital Clínico Dr. Gustavo Fricke. Álvarez 1532, Viña del Mar, Chile. E mail: docraffo@yahoo.com.

Recibido el 30 de diciembre, 2004. Aceptado el 11 de abril, 2006.