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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.134 no.4 Santiago Apr. 2006

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872006000400015 

Rev Méd Chile 2006; 134: 499-515

Artículo de Revisión

 

Famacogénica del cáncer: Estudio de variaciones genéticamente determinadas en la susceptibilidad a cáncer por exposición a xenobióticos

Cancer pharmacogenetics: Study of genetically determined variations on cancer susceptibility due to xenobiotic exposure

 

Luis Quiñones1a, Kuen Lee1, Nelson Varela F1b, Mario Escala1, Karen García1c, Loreto Godoy1c, Andrés Castro1c, Jorge Soto1d, Iván Saavedra2e, Dante Cáceres3f.

1Laboratorio de Carcinogénesis Química y Farmacogenética, Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile. 2Laboratorio de Farmacocinética y Biodisponibilidad, Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. 3División de Epidemiología, Escuela de Salud Pública, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile.
aBioquímico, PhD
bTecnólogo Médico, MSc
cEstudiante de Medicina
dBioquímico, Químico Farmacéutico
eQuímico Farmacéutico
fMédico Veterinario MPH

Dirección para correspondencia


Pharmacogenetics is the study of genetically determined variations in the response to drugs and toxic agents, and their implications on disease. Recently, the discipline has acquired great relevancy due to the development of non-invasive molecular techniques that identify genetic variants in human beings. There is also a need to explain the individual differences in susceptibility to drug actions and disease risk. Genetic variants can modify the magnitude of a pharmacologic effect, toxicity threshold, secondary effects and drug interactions. There are approximately thirty families of drug-metabolizing enzymes with genetic variants that cause functional alterations and variations in pharmacologic activity. We summarize the general knowledge about genetic variants of biotransformation enzymes, their relationship with cancer risk and the role of ethnicity. Cancer pharmacogenetics is another promising and exciting research area that will explain why people with an almost identical group of genes, have a different susceptibility to cancer, whose etiology has genetic and environmental components.

(Key words: Neoplastic processes; Pharmacogenetics; Toxicogenetics; Xenobiotics)


La farmacogenética, disciplina que estudia las variaciones genéticamente determinadas en respuesta a agentes externos (xenobióticos), tales como drogas, compuestos tóxicos y contaminantes ambientales, y sus implicancias en la aparición de enfermedades, ha adquirido gran relevancia en la investigación farmacológica1. Esto se debe a dos hechos fundamentales: el desarrollo de técnicas no invasivas que permiten identificar con gran eficiencia polimorfismos genéticos en seres humanos y la necesidad de encontrar una explicación a las variaciones en la respuesta a la acción de drogas y al riesgo diferenciado a patologías.

Los estudios farmacogenéticos están dirigidos a identificar genes o productos génicos asociados con enfermedades y, en particular, variantes alélicas en enzimas de biotransformación que alteran la respuesta individual a fármacos. Estas variantes pueden modificar la magnitud del efecto farmacológico, el umbral de toxicidad, la efectividad de la droga, los efectos secundarios e interacciones droga-droga. Es importante entonces, definir perfiles farmacogenéticos de pacientes para determinar posologías adecuadas, evitar reacciones adversas y desarrollar nuevas drogas según el perfil genético-metabólico de los pacientes.

Los estudios farmacogenéticos son útiles en medicina preventiva y clínica, particularmente en el cáncer, enfermedad que necesita de un diagnóstico preciso de factores de riesgo y de información acerca de resistencia y sensibilidad a drogas quimioterapéuticas.

Se conoce, en humanos, cerca de 30 familias de enzimas metabolizadoras de drogas, que presentan polimorfismo (ocurrencia de alelos múltiples en un locus donde al menos dos alelos aparecen con una frecuencia mayor a 1% en la población general)2. Estos alelos suelen ser responsables de alteraciones funcionales3 y, además, proporcionan una base genética para explicar la susceptibilidad individual a ciertas patologías4-8. Muchas de estas variaciones fueron identificadas en pacientes o voluntarios que presentaron reacciones adversas a dosis normales de drogas.

En este trabajo se resumen estudios en polimorfismos genéticos de las enzimas de biotransformación CYP1A1, CYP2E1 y GSTs (Tabla 1), su relación con el riesgo de cáncer y su distribución étnica. Restringimos la presente revisión a estas enzimas debido a nuestra experiencia en su estudio y a la magnitud de datos bibliográficos en relación con cáncer, en diferentes poblaciones.

ENZIMAS DE BIOTRANSFORMACIÓN Y SU ASOCIACIÓN CON CÁNCER

Una gran variedad de enzimas involucradas en el metabolismo de xenobióticos son polimórficas y han sido asociadas a susceptibilidad diferenciada a cáncer9-14. En la Tabla 1, se puede apreciar la gran cantidad de variantes alélicas conocidas para las enzimas CYP1A1, CYP2E1 y GSTs y sus efectos en la expresión final de la enzima. Cabe destacar la variante CYP1A1*2A, que no produce cambios en la proteína misma, pero incrementa la velocidad de transcripción al cambiar timina por citosina en la posición 3801 y que ha sido sindicada como una variante asociada a cáncer en chilenos15,16.


Las enzimas de biotransformación CYPs de fase I y GSTs de fase II, involucradas en la activación y desintoxicación de muchos carcinógenos potenciales, han sido extensamente estudiadas9,17,18. Aunque los resultados obtenidos han sido controvertidos, han demostrado profundas diferencias raciales en las frecuencias alélicas entre asiáticos, caucásicos, africanos e indígenas americanos19-23.

El CYP es el sistema metabolizador más importante, responsable de la oxidación de numerosos compuestos endógenos (endobióticos) y exógenos (xenobióticos). Está distribuido en muchos tejidos, siendo más abundante en hígado. Sobre la base de similitudes en secuencias aminoacídicas24, se clasifica en familias, subfamilias e isoformas. En humanos, se han identificado 18 familias CYP y 43 subfamilias. De éstas, han sido secuenciados 57 genes y 47 pseudogenes. La nomenclatura de estas enzimas y sus variantes es de amplio consenso y los nuevos acuerdos al respecto se actualizan constantemente (http//drnelson.utmem.edu/CytochromeP450.html).

Diversos estudios sugieren que las diferencias en los niveles basales de CYP constituyen una de las principales fuentes de variabilidad interindividual en la respuesta a xenobióticos25. En este contexto, se ha demostrado, mediante numerosos estudios, correlaciones entre diversas actividades del CYP y la generación de cáncer en diversos tejidos26-28. Aunque algunos investigadores no han encontrado correlación entre el genotipo y el fenotipo29,30, es posible postular el uso de algunas enzimas P450 como biomarcadores tumorales, particularmente en combinación con otros potenciales marcadores, tales como enzimas de fase II, antioncogenes, enzimas de reparación y genes de resistencia a drogas.

CYP1A1. El gen CYP1A1 humano, localizado en el cromosoma 15q22-24, codifica para una enzima de fase I, involucrada en la activación de precarcinógenos provenientes del humo del tabaco o de procesos de combustión incompleta, como el benzo(a)pireno (BaP). Este compuesto es metabolizado a un diol-epóxido mutagénico y carcinogénico (Figura 1)31,32 en un proceso de 3 etapas. En la primera, se produce la formación de un epóxido, entre las posiciones 7 y 8, por acción de CYP1A1, luego, este epóxido es hidrolizado por la enzima epóxido-hidrolasa y, finalmente, una nueva acción de CYP1A1 produce un nuevo epóxido en posición 9-10, el 7,8-diol-9,10 epóxido, metabolito reactivo del BaP. Este último, es capaz de formar aductos al unirse covalentemente al ADN a través de guanina y puede iniciar un proceso tumoral o ser desintoxicado por conjugación con glutatión (GSH) por acción de la enzima de fase II, glutatión transferasa M1 (GSTM1). La mayor actividad de CYP1A1, así como la ausencia de actividad GSTM1 han sido asociadas con riesgo aumentado de cáncer pulmonar33.


Figura 1. Papel de CYP1A1 y GSTM1 en la bioactivación de benzo(a)pireno.

El gen CYP1A1 completo ha sido secuenciado34 y se ha informado de la existencia de varios alelos. De éstos, cuatro son los más estudiados: CYP1A1*2A, CYP1A1*2C, CYP1A1*3, específico de las poblaciones de origen africano35,36; y CYP1A1*4, encontrado en poblaciones alemanas, polacas y turcas37,38.

Según Hayashi et al (1991), CYP1A1*2A se encuentra estrechamente ligado con CYP1A1*2C en asiáticos, mientras que esta relación es débil en caucásicos, como se observó en una población de Finlandia39. En nuestros estudios, encontramos una relación en subgrupos de la población chilena, mostrando que la etnia juega un papel importante no sólo en la frecuencia de los alelos, sino también en la interacción entre ellos (datos no publicados). Este argumento es apoyado por estudios de Garte et al (1996), que muestran grandes diferencias interétnicas21, particularmente entre grupos africanos nativos36. Se observó similares resultados para subpoblaciones indias40 y grupos nativos de Brasil y Paraguay41. En contraste, se han informado diferencias no significativas entre poblaciones de Tanzania, Sudáfrica, Venda y Zimbawe para los alelos de CYP1A1, GSTM1, GSTP1 y GSTT142.

Un hallazgo interesante derivó de nuestros estudios, al observar una correlación entre el porcentaje de mezcla aborigen (araucanos o «mapuches») y españoles, y la frecuencia del alelo M1 (Msp1) del gen CYP1A1. Analizamos la frecuencia en diferentes subpoblaciones chilenas, incluyendo una población nativa pura y otra caucásica, como mezclas control. Se evaluó el porcentaje de mezcla a través del sistema ABO y del estrato socioeconómico, según la metodología de Valenzuela (1988)43. La Tabla 2 muestra un resumen de los diferentes estudios realizados en Chile y la correlación obtenida entre la frecuencia del alelo mutado y el porcentaje de mezcla aborigen. Interesantemente, la frecuencia para este alelo en mapuches (0,83) es la más alta informada en el mundo22. La asociación observada tiene un coeficiente de correlación de 0,927 (p <0,0001), lo que permite sugerir al alelo M1 como un posible marcador étnico.


Considerando el papel del CYP1A1 como activador carcinogénico, el efecto propuesto para el alelo M1 en su expresión44 y el consumo de tabaco en estas poblaciones45, se podría pensar en una alta incidencia de cáncer en los mapuches. Sin embargo, estos factores resultan insuficientes para determinar la incidencia, ya que no se tiene un panorama completo del equilibrio básico intoxicación/desintoxicación de compuestos carcinogénicos en esta población nativa, debido a la ausencia de estudios en otras enzimas de biotransformación. Así por ejemplo, no hay estudios en GSTM1, principal enzima desintoxicadora después de la activación de HAPs por CYP1A1.

CYP2E1. CYP2E1 es una enzima propuesta como posible marcador de cáncer debido a su actividad sobre varios xenobióticos carcinogénicos (benceno, estireno, anilina, etc.)46-51. La Figura 2 esquematiza, como a través de su actividad metabólica, CYP2E1 participa en procesos carcinogénicos. Al respecto, es interesante observar su amplio espectro de acción (diferencia fundamental con CYP1A1), debido principalmente a su capacidad de metabolizar compuestos como el 1,3-butadieno, alqueno de bajo peso molecular derivado del petróleo utilizado en la fabricación de caucho y plásticos, y nitrosaminas alquiladas derivadas de la combustión del tabaco. El 1,3-butadieno, por acción de CYP2E1, es transformado en monóxido de butadieno, derivado carcinogénico capaz de unirse a ADN e iniciar un proceso tumoral52 y que ha sido asociado con el aumento en la incidencia de variados tipos de cáncer53-55. Por su parte, las nitrosaminas alquiladas pueden ser activadas por CYP2E1 para formar O6-metil guanina, conocida estructura precarcinogénica, cuya acción puede revertirse por la enzima O6-me-G transferasa.


Figura 2. Participación de CYP2E1 en el metabolismo de compuestos carcinogénicos.

La enzima también tiene actividad sobre etanol, acetona, acetol, dietiléter, p-nitrofenol y clorzoxazona56-60. La actividad del CYP2E1 es inhibida por compuestos como isotiocianatos, disulfiram y clormetilazol61-63 y se induce por etanol e isoniazida64. Su actividad se modula también por condiciones como obesidad, ayuno, diabetes y disfunción hepática65,66.

La regulación de la expresión del CYP2E1 es compleja, involucra eventos transcripcionales, postrancripcionales y postraduccionales, sobre los cuales juegan un papel importante los polimorfismos67 y factores medioambientales, afectando la variación interindividual o poblacional. En el gen CYP2E1 se han descrito tres mutaciones puntuales, RsaI y PstI que se encuentran ligadas y Dra1 que causarían una sobreexpresión del gen68,69.

Glutatión S-transferasas (GSTs). La glutatión S-transferasa humana es una familia de multigenes de enzimas diméricas solubles18, que incluyen las tipo alfa (a), mu (µ), pi (p)70, zeta (z)71, sigma (s)72, kappa (k)73, omega (w)74 y theta (t)75, con amplia distribución subcelular y sobreposición parcial de especificidades76. Su principal función es desintoxicar compuestos contaminantes, carcinógenos y mutágenos, por conjugación con glutatión (GSH). También, juegan un papel en la protección de tejidos contra especies reactivas de oxígeno (ROS)77 e hidroperóxidos lipídicos durante el estrés oxidativo78. Ocasionalmente, su actividad lleva a la producción de metabolitos más tóxicos11. Diferentes GSTs tienen distintas especificidades de sustrato, aunque algunos sustratos son metabolizados por varias GSTs70,79.

Cinco genes GST humanos polimórficos (a, µ, p, t, z) son investigados como marcadores de riesgo a cáncer18,80. Diferencias individuales en la desintoxicación de compuestos reactivos vía GST son frecuentemente el resultado de la deleción de sus genes.

La familia GSTA (a) incluye GSTA1, GSTA2, GSTA3 y GSTA4. La secuencia del gen GSTA1, principal glutatión S-transferasa hepática humana, se ha estudiado recientemente, encontrándose 5 alelos diferentes (*A1, *A2, *A3, *B1, *B2) que no afectan la actividad o expresión de la GSTA180.

GSTM1 (µ) es una isoenzima que desintoxica metabolitos de HAPs81 (Figura 1). Esta enzima tiene una actividad deficiente en aproximadamente 50% de la población caucásica82. Se ha demostrado que la pérdida de esta actividad desintoxicante se debe a la herencia de una deleción homocigota del gen83, la cual varía con la etnia84. La expresión de estos alelos delecionados parece ser diferencialmente regulada85 y tiene consecuencias clínicas que explican el riesgo diferencial a varias patologías, incluyendo cáncer.

En la familia GSTT (t) se han identificado dos genes, localizados en el cromosoma 22 (q11.2), GSTT1 y GSTT286,87. Los principales substratos de GSTT1 son diclorometano, óxido de etileno, 1,3-butadieno y etano, contenidos en el humo del cigarrillo88. Además, GSTT1, GSTM1 y probablemente GSTA1, están involucradas en el metabolismo de hidroperóxidos lipídicos, evidencia indirecta de su participación en enfermedades asociadas a estrés oxidativo78,89. El genotipo GSTT1 nulo (ausencia de actividad) se presenta en aproximadamente 38% de la población británica90.

GSTP1 (p) al igual que GSTM1, es muy activa en la desintoxicación de metabolitos de HAPs91. El gen ha sido localizado en el cromosoma 11q13, cerca de algunos proto-oncogenes92.

Susceptibilidad étnica a cáncer y polimorfismos metabólicos. Varios polimorfismos metabólicos se encontrarían diferencialmente asociados con un aumento en el riesgo a cáncer13,93, incluidos los de pulmón4, mama94,95, próstata15,96-98, estómago55 y colon99 en diferentes poblaciones. En la Tabla 3 se muestra un resumen de la información de la literatura en relación con los polimorfismos de los genes CYP1A1, CYP2E1, GSTs y cáncer pulmonar de acuerdo a la etnia. Los datos informados muestran una gran variabilidad en la frecuencia de estas variantes alélicas, que parece depender del perfil genético de las poblaciones estudiadas. Por otro lado, numerosos estudios no han encontrado asociaciones significativas entre estas variantes y la patología, por lo que resulta indispensable realizar más investigaciones en este aspecto, con mayor número de individuos y mejor caracterización étnica, de modo de establecer la efectiva utilidad de estos potenciales biomarcadores de susceptibilidad a cáncer.


Recientemente, Neber y Roe han revisado algunos aspectos de las diferencias genéticas en toxicidad y cáncer, indicando que el polimorfismo MspI de CYP1A1 puede explicar la predisposición genética a riesgo de cáncer por causas medioambientales sólo en japoneses y no en otras etnias93. Discrepamos de esta aseveración, pues hemos demostrado una correlación positiva entre el polimorfismo Msp1 con cáncer pulmonar y prostático en la población chilena4,15.

Por otra parte, personas que poseen genotipos nulos de GSTµ (GSTM1*0) y GST000 (GSTT1*0) no son capaces de desintoxicar varios metabolitos carcinogénicos, presentando un riesgo incrementado en algunos tipos de cánceres8. En el caso de GST000 esto es contradictorio, debido a la capacidad de esta enzima de activar algunas substancias a compuestos tóxicos, incluidos varios solventes100.

El alelo M1 de CYP1A1, combinado con GSTM1 nulo, se ha asociado con un mayor riesgo a desarrollar cáncer pulmonar entre japoneses, chilenos y caucásicos4,101,102, sin embargo, otros estudios no han encontrado asociación103-105.

La asociación de polimorfismos en CYP2E1 con cáncer aún no es clara y los resultados son controvertidos. Existen estudios que no muestran asociación en poblaciones de Japón106, Estados Unidos107, Brasil108, Finlandia39 y Chile4 y otros que han encontrado correlaciones en chinos, suecos y coreanos109-113.

DISCUSIÓN

El Proyecto Genoma Humano ha puesto de manifiesto que los genomas de dos personas distintas coinciden en 99,9% de sus bases nitrogenadas. En otras palabras, la variación en 0,1% del genoma es lo que diferencia genéticamente a dos personas. Así, mediante la comparación de los genomas de diferentes individuos, se podrá establecer la predisposición genética a ciertas enfermedades e identificar mutaciones y variantes que puedan explicar las diferencias entre las respuestas individuales ante las enfermedades y los tratamientos114.

En la terapia frente a una enfermedad, el médico debe observar atentamente la variabilidad interindividual, la cual va intrínsecamente ligada a las características genéticas del sujeto y está modulada por factores fisiológicos, patológicos y ambientales.

En particular, la susceptibilidad individual a cáncer está dada por la combinación entre las características genéticas y la exposición a carcinógenos químicos93. Diferencias genéticas en la regulación, expresión y actividad de las enzimas de fase I y II del metabolismo de xenobióticos, pueden ser factores cruciales para definir esta susceptibilidad, debido a la producción de mayor o menor cantidad de metabolitos115.

Las investigaciones hasta ahora realizadas, muestran que genotipos o alelos asociados en un estudio con un proceso tumoral, en otro no lo están. Esta diferencia se podría explicar, por tres razones: 1) diferencias étnicas, que pueden producir variación en la expresión de enzimas que activan o inactivan carcinógenos medioambientales116, 2) falta de asociación debido al análisis de grupos muy pequeños o pruebas estadísticas inadecuadas para analizar bajas frecuencias en poblaciones117-119, y 3) ligamiento de polimorfismos, que pueden explicar más acertadamente la susceptibilidad a cáncer97,98.

Por otro lado, el problema de definir apropiadamente la etnia dificulta la obtención de resultados consistentes. Por ejemplo, no es claro si noruegos y griegos representan un genotipo caucásico clásico, o en los asiáticos, cuál es el genotipo representativo. Esto también ocurre en aborígenes, debido a que no hay una metodología apropiada para definir genéticamente las poblaciones, dado el alto grado de mezcla interracial. Se observa un modelo similar en africanos, donde hay una alta diversidad genética.

Los resultados de asociación de variantes genéticas en enzimas de biotransformación y cáncer, son contradictorios. Aunque se ha observado que varios polimorfismos en enzimas metabólicas influencian la susceptibilidad a cáncer, no está claro, por qué un genotipo se asocia a un cáncer y no a otro. Al respecto, Wielandt y cols (2004), informaron diferencias significativas en la frecuencia de variantes genéticas en el gen resistencia múltiple a drogas (MDR1), lo que estaría explicado por diversidad étnica de la población chilena116.

Es indudable que dado el carácter multifactorial del cáncer, el análisis de una o dos variantes genéticas de enzimas asociadas al metabolismo de cancerígenos, no será suficiente como herramienta de evaluación de susceptibilidad. Es por ello que la farmacogenética persigue la búsqueda y evaluación de múltiples factores o biomarcadores que en su conjunto describan en mejor forma el potencial genético-metabólico individual frente a cancerígenos. En este contexto, paralelamente se estudian variantes alélicas de antioncogenes, enzimas de reparación y genes de resistencia a drogas116,120-127. Asimismo, otro aspecto de gran interés es el estudio de aquellas enzimas de biotransformación específicamente asociadas al metabolismo de los más de 100 agentes químicos utilizados en quimioterapia. Con estos estudios se busca explicar el porqué de una respuesta exacerbada o disminuida de los pacientes y, al mismo tiempo, dirigir la investigación clínica hacia la búsqueda de protocolos de quimioterapia individualizada. El conocimiento de los patrones de expresión de enzimas involucradas en el metabolismo y de proteínas de transporte de fármacos anticancerosos, permitirá predecir los efectos de éstos y diseñar esquemas de tratamiento que aumenten la eficiencia, disminuyan los efectos adversos y bajen los costos involucrados.

La farmacogenética tiene importantes implicancias clínicas puesto que un médico debe considerar, cuando prescribe un medicamento, que la capacidad inherente de eliminación de éste, varía entre pacientes. Un paciente con metabolismo rápido requerirá dosis más altas y más frecuentes para alcanzar concentraciones terapéuticas y un paciente con metabolismo lento, requerirá dosis más bajas y menos frecuentes para evitar toxicidad, sobre todo para medicamentos con estrecho margen de seguridad. Esto mismo ocurre frente a un agente carcinogénico y podría explicar el porqué de la aparición de la enfermedad en personas poco expuestas.

Las correlaciones entre variantes genéticas de enzimas de biotransformación, exposición medioambiental, respuesta a quimioterapia y susceptibilidad a cáncer, constituyen un área excitante y prometedora de investigación básico-clínica que permitirá una mejor comprensión de por qué individuos con un grupo de genes casi idénticos pueden ser variables en su respuesta a agentes tóxicos, farmacológicos y en la generación de numerosas patologías, en particular del cáncer.

 

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Agradecimientos

Los autores desean agradecer a la Srta. Jeannette Iturrieta G, por la recopilación de parte de la información incorporada en este manuscrito. A la Comisión Nacional de Investigación Científica y Tecnológica (CONICYT) por el apoyo a su investigación a través de los proyectos FONDECYT 2950034 y 3020043, al Departamento de Investigación de la Universidad de Chile a través del proyecto DID 1102-002 y a la Corporación Nacional del Cáncer (CONAC) por el apoyo financiero y médico-clínico.

 

Correspondencia a: Luis Quiñones Sepúlveda. Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Apartado Postal 70.000, Santiago 7, Chile. Fono: (562) 6786376. Fax: 7372783. E mail: lquinone@med.uchile.cl

Recibido el 24 de enero, 2005. Aceptado el 6 de septiembre, 2005.

Financiamiento: Proyecto FAI-MED-001-06