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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.133 n.11 Santiago nov. 2005

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872005001100011 

 

Rev Méd Chile 2005; 133: 1349-1354

 

CASO CLÍNICO

Eficacia de la asociación rituximab-vindesina en el tratamiento de un caso de púrpura trombótico-trombopénico (PTT) adquirido idiopático refractario

Successful treatment of idiopathic acquired refractory thrombotic thrombocytopenic purpura with an association of rituximab-vindesine. Report of one case

 

Mario Ojeda-Uribe1, Annick Brunot1, Monique Issler2.

1Département d'Hématologie, Service d'Hématologie Clinique. 2Laboratoire d'Hématologie, Hôpital E. Muller, Mulhouse, France.

Correspondencia a :


We report a 23 years old female who presented a second episode of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). She was treated with fresh frozen plasma infusions and 14 plasma exchange (PE) sessions without response. Therefore a second-line therapy was started, associating a weekly cycle administration of vindesine (Vds) 2 mg/m2 and rituximab (R) 375 mg/m2. Five cycles of this association plus one cycle of R exclusively, were administered. After the third course, biological signs of improvement were observed and complete normalization of blood cell counts and other specific parameters was seen after 8 weeks. From the beginning of her second relapse we detected a severe deficit (<5%) in von Willebrand-cleaving factor (ADAMTS13) associated to the presence of ADAMTS13 inhibitors. The combined treatment induced an improvement in ADAMTS13 values without detectable inhibitors. After 21 months of follow-up the patient was well, without signs of relapse but ADAMTS13 values were still under normal, which may be an unfavorable prognostic factor. PE is the treatment of choice for acquired idiopathic TTP, but for refractory cases or TTP cases with severe ADAMTS13 values/high inhibitor titers, PE associated to an immunosuppressive treatment should be considered.

(Key Words: ADAMTS13 protein, human; Metalloendopeptidases; Purpura, thrombotic thrombocytopenic; Rituximab; Vindesine)


 

El púrpura trombótico trombopénico (PTT) es una enfermedad multisistémica grave, infrecuente, caracterizada por el desarrollo en arteriolas y capilares de trombos hialinos ricos en factor de von Willebrand (vWF) y plaquetas. Se manifiesta clínicamente con trombopenia grave, anemia hemolítica microangiopática, acompañada característicamente de esquizocitos. De forma variable, pueden observarse alteraciones neurológicas, renales y de otros órganos1-3. Los niveles de deshidrogenasa láctica (LDH) son elevados, como consecuencia de la hemólisis e isquemia de los tejidos afectados. Su estudio fisiopatológico permitió identificar, hace dos décadas, la presencia excesiva en la circulación sanguínea de multímeros de vWF de gran tamaño (multímeros ULVWF)4, que pueden generar fenómenos microtrombóticos plaquetarios2. La existencia de multímeros ULVWF en exceso, ha podido explicarse recientemente por su insuficiente degradación enzimática, debido a un déficit en la actividad de ADAMTS13, enzima metaloproteasa responsable de esta degradación5-7. Esta enzima corresponde al número 13 de la familia de enzimas ADAMTS, de las que se conocen hasta ahora 19 tipos8. Mutaciones de genes ligados a ADAMTS13 son responsables del PTT hereditario9. Las formas adquiridas de PTT han sido atribuidas a autoanticuerpos IgG anti-ADAMTS135,6, aunque los mecanismos que gatillan la presentación y la evolución del PTT adquirido no están completamente elucidados2,9,10.

Caso clínico

Reportamos el caso de una mujer de 23 años de edad, sin antecedentes médicos ni quirúrgicos, soltera, nulípara, sin tratamiento medicamentoso en curso ni anticoncepción hormonal. El año 2002 fue hospitalizada por primera vez, por la aparición en pocos días de palidez, disnea y petequias en las extremidades. Se formuló el diagnóstico de PTT e indicó un tratamiento con perfusiones de plasma fresco congelado (PFC), seguido de sesiones de intercambio plasmático (PE), consiguiendo una regresión clínica y biológica del PTT. Siete meses después, un cuadro similar motivó una nueva hospitalización. Tal como durante el primer episodio, el examen neurológico y la función renal eran normales. Los parámetros hematológicos orientaban a una recaída del PTT: anemia grave normocroma normocitaria, regenerativa (reticulocitos >120x109/L), con signos hemolíticos, LDH >1.000 Ul/L (N <250 UI/L), bilirrubinemia libre >4 N (N <4 mmol/L), trombopenia grave, 6x109/L y una cifra de leucocitos normal. La prueba de Coombs directo fue negativa. El examen del frotis sanguíneo mostraba la presencia de esquizocitos, inicialmente >200/00. No habían signos clínicos ni biológicos de infección.

El tratamiento inicial consistió en la administración de transfusiones plaquetarias y concentrados eritrocitarios, asociados a perfusiones de PFC. En razón de su ineficacia, se iniciaron sesiones de PE con volúmenes de restitución de PFC variables entre 2.200 y 3.600 ml por sesión. En total, se realizaron 14 sesiones entre principios y fines de mayo, resultando igualmente ineficaces, por lo que enseguida fue instaurado un tratamiento de segunda línea.

Se administró vindesina (Vds) (Eldisine®, Laboratorio Lilly, France) 2 mg/m2/semana durante 5 semanas, asociado a rituximab (R) (Mabthera®, Laboratorios Roche, Basilea, Suiza) 375 mg/m2/semana durante 6 semanas (Figura 1). La última perfusión de R fue realizada a principios de julio. Los parámetros biológicos mejoraron progresivamente alcanzando valores normales en agosto de 2003 (Figura 1: A-D).


Evaluamos retrospectivamente la actividad plasmática de ADAMTS13 y la presencia o no de inhibidores mediante técnicas descritas previamente, efectuadas en un laboratorio de referencia11. En relación con los inhibidores, su presencia fue considerada simplemente como positiva (P) o negativa (N) en función del título observado (Figura 2). Las mediciones fueron realizadas al momento de la recaída, durante la fase terapéutica con PE, después del tratamiento asociado rituximab-vindesina (R-Vds) y controles más tardíos. En la Figura 2, se observa que la actividad de ADAMTS13 era indetectable desde el inicio (Figura 2:t1), permaneciendo así a pesar de los PE (Figura 2:t2-8). Su aumento fue observado sólo después de la administración del tratamiento R-Vds (Figura 2:t9-11), pero sin alcanzar valores normales incluso 16 meses después de la remisión clínica. Paralelamente, al momento de la recaída y hasta antes del tratamiento R-Vds, se detectaba la presencia de inhibidores. Estos desaparecieron después del fin del tratamiento (Figura 2:t9-11) y no eran detectables en los últimos controles disponibles antes de la elaboración de este reporte. Al cabo de 21 meses desde el fin del tratamiento, la paciente se encuentra bien, asintomática, manteniéndose controles biológicos regulares.



Figura 2. Niveles de la actividad (%) de ADAMTS13 (—+—+—) y detección de la presencia (P) o no (N) de inhibidores anti-ADAMTS13 en el plasma de nuestra paciente durante la fase diagnóstica (t1), durante la fase terapéutica con PE (t2-t8) y a diversos intervalos de tiempo después de la administración de la asociación R-Vds (t9-t11).

Discusión

Una insuficiente degradación de multímeros ULVWF, debido a un déficit severo en la actividad de ADAMTS13, inducida por auto-anticuerpos anti-ADAMTS13 permitiría confirmar, en la mayoría de los casos, la sospecha clínica de PTT adquirido idiopático5-7,12,13. Al momento del diagnóstico de PTT, en nuestra paciente se observó un déficit severo de ADAMTS13 y la presencia de inhibidores. A pesar del número limitado de controles realizados, estos marcadores fueron testimonio de la evolución clínica y de la respuesta terapéutica (Figura 2). Se ha descrito que un déficit severo (<5%) de ADAMTS13 y la presencia de inhibidores son patognomónicos de PTT adquirido idiopático5-7,12, pero en ciertos casos, la remisión clínica y biológica no se acompaña de valores normales de ADAMTS135,7,12, como pudimos observarlo en nuestra paciente, quien con parámetros biológicos normales, presentaba una actividad de ADAMTS13 de sólo 12%, pero sin detección de inhibidores (Figura 2). Además, incluso 16 meses después, estando asintomática y con parámetros hematológicos normales, la actividad de ADAMTS13 seguía baja. El significado preciso de esto no es claro y no podemos descartar que, el no alcanzar valores normales de ADAMTS13 pueda constituir un elemento pronóstico desfavorable en relación con las posibilidades de recaída. Debido a la asociación descrita entre el PTT y enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso diseminado14,15, controlamos periódicamente marcadores serológicos específicos, siendo siempre negativos. La actividad de ADAMTS13 puede disminuir, pero raramente a menos de 5% en pacientes con hepatopatías, neoplasias malignas, inflamaciones o alteraciones metabólicas crónicas. Las mujeres embarazadas con PTT también pueden presentar valores de ADAMTS13 <5%7,16, pero debe establecerse un diagnóstico diferencial con el síndrome HELLP, en el cual se observa además de hemólisis y trombopenia, alteraciones del perfil hepático y sólo leves o moderadas disminuciones de ADAMTS1317. Actualmente, la mayoría de los pacientes con PTT reciben PFC18 o benefician con PE como tratamiento inicial. Ambas terapéuticas aportan cantidades de ADAMTS13 y, adicionalmente, los PE permiten la extracción de multímeros ULVWF, de citoquinas y otros factores, así como auto-anticuerpos y complejos antígeno-anticuerpo específicos5,6. Se ha demostrado una mayor eficacia de PE en comparación con infusiones de PFC aisladas19. La determinación de la secuencia génica de ADAMTS13 abre posibilidades de producción de formas recombinantes para uso clínico8. Desde hace años, incluso sin el conocimiento actual de las bases fisiopatológicas, el tratamiento immunosupresor a base de corticoides o drogas como vincristina o ciclofosfamida, ha formado parte del arsenal terapéutico del PTT adquirido idiopático3,5,6,12,14,20. Además, puede incluirse en esta categoría la esplenectomía, la que disminuye el número de células productoras de inhibidores e hipotéticamente, altera los mecanismos de clearance de complejos ADAMTS13-inhibidores21. Informes recientes han demostrado la obtención de remisiones clínicas en casos de PTT refractarios tratados con anticuerpos monoclonales anti-CD2022,23. Esto parece sustentado por el estudio de la actividad anticuerpo contra ADAMTS13 que ha identificado clones de células B productoras de anticuerpos específicos anti-ADAMTS1324. En la mayoría de los casos reportados, se administraron dosis semanales de R similares a las del tratamiento de hemopatías linfoides B malignas (375 mg/m2) durante 2-8 semanas22-23,25. Nuestra paciente recibió 6 dosis de R y, como en otros casos, se trató de una biterapia22,23. Las remisiones observadas con R no son siempre permanentes y se han descrito recaídas, así como nuevas remisiones en pacientes retratados con R25,26. Lo que significa que el tratamiento con R debe considerarse, por el momento, sólo como una herramienta terapéutica adicional y a pesar de sus resultados favorables en algunos casos22-26, las indicaciones precisas en el tratamiento del PTT adquirido idiopático, de novo o refractario, deben ser objeto de protocolos bien diseñados. Fuera de ese marco, su utilización en casos terapéuticamente complicados puede verse limitada por su costo adicional. En nuestra paciente, el conjunto de PE asociado a la administración de productos sanguíneos lábiles durante el período de PE, representó una suma de 25 mil euros (12 mil euros correspondientes al PFC utilizado en las 14 sesiones de PE y 13 mil euros por los productos sanguíneos lábiles), sin lograr una respuesta clínica satisfactoria. Comparativamente, seis perfusiones de R significaron 12 mil euros. Surge la interrogante de si la utilización precoz de un tratamiento immunosupresor eficaz puede acompañarse, además de la remisión clínica esperada, de una disminución del costo global del tratamiento. Sin embargo, aunque la asociación de un déficit severo de ADAMTS13 y la presencia de inhibidores es altamente evocadora de PTT adquirido idiopático, se han implicado otros mecanismos en su patogenia, como la presencia de anticuerpos anti-glicoproteína IV (CD36), que alterarían la fijación de ADAMTS13 sobre la célula endotelial9,27, lesiones del endotelio28 o la presencia de moléculas plaquetarias inductoras de agregación29,30, lo que significa que desde el punto de vista clínico y en el estado actual de nuestros conocimientos, un manejo óptimo debe necesariamente considerar esta complejidad e ir más allá de la instauración de un tratamiento immunosupresor complementario2,10.

Referencias

1. Moschcowitz E. Hyaline thrombosis of the terminal arterioles and capillaries: a hitherto undescribed disease. Proc NY Pathol Soc 1924; 24: 21-4.         [ Links ]

2. Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med 2002; 347: 589-600.         [ Links ]

3. Rock GA. Management of thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2000; 109: 496-507.         [ Links ]

4. Moake JL, Rudy CK, Troll JH, Weinstein MJ, Colannino NM, Azocar J et al. Unusually large plasma factor VIII: von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1982; 307: 1432-5.         [ Links ]

5. Furlan M, Robles R, Galbusera M, Remuzi G, Kyrle PA, Brenner B et al. Von Willebrand factor cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 1998; 339: 1578-84.         [ Links ]

6. Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1998; 339: 1585-94.         [ Links ]

7. Bianchi V, Robles R, Alberio L, Furlan M, Lammle B. Von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS13) in thrombotic thrombocytopenic disorders: a severely deficient activity is specific for thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2002; 100: 710-3.         [ Links ]

8. Plaimauer B, Zimmermann K, Volkel D, Antoine G, Kerschbaumer R, Jenab P et al. Cloning, expression and functional characterization of the von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS 13). Blood 2002; 100: 3626-32.         [ Links ]

9. Levy GG, Nichols WC, Lian EC, Foroud T, McClintick JN, McGee BM et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature 2001; 413: 488-94.         [ Links ]

10. Kremer-Hovinga J, Studt JD, Lämmle B. The von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) and the diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Pathophysiol Haemost Thomb 2003/2004; 33: 417-21.         [ Links ]

11. Veyradier A, Obert B. Houllier A, Meyer D, Girma JP. Specific von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic microangiopathies: a study of 111 cases. Blood 2001; 98: 1765-72.         [ Links ]12. Mori Y, Wada H, Gabaza E, Minami N, Nobori T, Shiku H et al. Predicting response to plasma exchange in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura with measurement of vWF-cleaving protease activity. Transfusion 2002; 42: 572-80.         [ Links ]

13. Raife T, Atkinson B, Montgomery R, Vesely S, Friedman K. Severe deficiency of vWF-cleaving protease defines a distinct population of thrombotic microangiopathy patients. Transfusion 2004; 44: 146-50.         [ Links ]

14. George J, Vesely S, Terrell D. The Oklahoma Thrombotic Thrombocytopenic Purpura-Hemolytic Uremic Syndrome (TTP-HUS) Registry: A community perspective of patients with clinically diagnosed TTP-HUS. Seminars in Hematology 2004; 41: 60-7.         [ Links ]

15. Manadan AM, Harris C, Schwartz MH, Block JA. The frequency of thombotic trombocytopenic purpura in patients with systemic lupus erythematosus undergoing kidney biopsy. J Rheum 2003; 30: 1227-30.        [ Links ]

16. Mannuci PM, Canciani MT, Forza I, Lussana F, Lattuada A, Rossi E. Changes in health and disease of the metalloprotease that cleaves von Willebrand factor. Blood 2001; 98: 2730-5.         [ Links ]

17. Lattuada A, Rossi E, Canzarossa C, Candolfi R, Mannucci PM. Mild to moderate reduction of a von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS13) in pregnant women with HELPP microangiopathic syndrome. Haematologica/Journal of Hematology 2003; 88: 1029-34.         [ Links ]

18. Byrnes JJ, Khurana M. Treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura with plasma. N Engl J Med 1977; 297: 1386-9.        [ Links ]

19. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG, Nair RC et al. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Group. N Engl J Med 1991; 325: 393-7.         [ Links ]

20. Moake JL, Rudy CK, Troll JH, Weinstein MJ, Colannino NM, Hong SL et al. Therapy for chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura with prednisone and azathioprine. Am J Hematol 1985; 20: 73-89.         [ Links ]

21. Aqui N, Stein S, Konkle B, Abrams CS, Strobl FJ. Role of splenectomy in patients with refractory or relapsed thrombotic thrombocytopenic purpura. J Clin Apheresis 2003; 18: 51-4.         [ Links ]

22. Yomtovian R, Niklinski W, Silver B, Sarode R, Tsai HM. Rituximab for chronic recurring thrombotic thrombocytopenic purpura: a case report and review of the literature. Br J Haematol 2004; 124: 787-95.         [ Links ]

23. Zheng X, Pallera A, Goodnough L, Sadler ES, Blinder MA. Remission of chronic thrombotic thrombocytopenic purpura after treatment with cyclophosphamide and rituximab. Ann Int Med 2003; 138: 105-8.         [ Links ]

24. Klaus C, Plaimaeur B, Studt JD, Dorner F, Lammle B, Mannuci PM et al. Epitope mapping of ADAMTS13 autoantibodies in acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2004; 103: 4514-9.         [ Links ]

25. Koulova L, Alexandrescu D, Dutcher JP, O'Boyle KP, Eapen S, Wiernik PH. Rituximab for the treatment of refractory idiopathic (ITP) and thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP): report of three cases. Am J Hematol 2005; 78: 49-54.         [ Links ]

26. Ahmad A, Aggarwal A, Sharma D, Dave HP, Kinsella V, Rick ME et al. Rituximab for treatment of refractory/relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). Am J Hematol 2004; 77: 171-6.        [ Links ]

27. Schultz DR, Arnold PI, Jy W, Valant PA, Gruber J, Ahn YS et al. Anti-CD36 antibodies in thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic disorders: identification of an 85 kD form of CD36 as a target antigen. Br J Hematol 1998; 103: 849-57.         [ Links ]

28. Mitra D, Jaffe EA, Weksler B, HaJiar KA, Soderland C, Laurence J. Thrombotic thrombocytopenic purpura an sporadic hemolytic uremic syndrome plasmas induce apoptosis in restricted lineages of human microvascular endothelial cells. Blood 1997; 89: 1224-34.         [ Links ]

29. Burns E, Zucker-Franklin D. Pathologic effects of plasma from patients with thrombotic thrombocytopenic purpura on platelets and cultured vascularendothelial cells. Blood 1982; 60: 1030-47.         [ Links ]

30. Siddiqui FA, Lian E. Novel platelet-agglutinating protein from a thrombotic thrombocytopenic purpura plasma. J Clin Invest 1985; 1330-7.         [ Links ]

Recibido el 21 de marzo, 2005. Aceptado el 4 de julio, 2005.

Correspondencia a: Dr. Mario Ojeda-Uribe M.D. Département d'Hématologie, Hôpital E. Muller 20 avenue du Dr Laënnec, 68070 Mulhouse Cedex, France. Phone: 33-3-8964 7755.
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