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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.131 n.6 Santiago jun. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872003000600009 

Prevalencia al nacimiento
de aberraciones cromosómicas en el
Hospital Clínico de la Universidad
de Chile. Período 1990-2001

Julio Nazer H1, Mónica Antolini T2a, María Eugenia
Juárez H3b, Lucía Cifuentes O4, María Eugenia Hubner
G1, Andrea Pardo V2c, Silvia Castillo T5.

Frequency of chromosomal
aberrations at birth in a
University Clinical Hospital

Background: A cytogenetical study should be performed to every newborn with malformations. If a chromosomal aberration is found, parents must be studied to give an adequate genetic advise. Aim: To study the frequency of chromosomal aberrations in newborns with malformations. Patients and methods: In the Clinical Hospital of the University of Chile all malformations in newborns are registered, as part of the Collaborative Latin American Study of Congenital Malformations (ECLAMC). The frequency of chromosomal aberrations, determined by cytogenetical studies, was determined in newborns with malformations. Results: In the study period, there were 32,214 births. Of these, 2,268 live newborns and 43 stillbirths had malformations. Ninety nine children with malformations had chromosomal aberrations (4.3%). Trisomy 21 was the most common aberration with a rate of 23/10,000 births, followed by trisomy 18 with a rate of 4/10,000 and trisomy 18 with a rate of 1.2/10,000. Ninety four percent of these children were born alive and 16.1% died before discharge from the hospital. The masculinity indexes for Down syndrome and for trisomy 18 were 0.38 and 0.61 respectively. Conclusions: A higher frequency of female gender for trisomy 21 and male gender for trisomy 18 has not been reported previously (Rev Méd Chile 2003; 131: 651-658).

(Key Words: Abnormalities; Chromosome aberrations; Chromosomes, human; Down syndrome; Trisomy)

Recibido el 24 de octubre, 2002. Aceptado en versión corregida el 13 de mayo, 2003.
1Unidad de Neonatología, Hospital Clínico Universidad de Chile. 2Facultad de Medicina,
Universidad de Chile. 3Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes. 4Instituto de
Ciencias Biomédicas, Universidad de Chile. 5Sección de Genética, Departamento de
Medicina, Hospital Clínico Universidad de Chile.
aInterno de Medicina, Facultad de Medicina. Universidad de Chile.
bInterno de Medicina, Facultad de Medicina. Universidad de Los Andes.
cBecaria de Genética Clínica, Sección de Genética, Departamento Medicina, Hospital Clínico
Universidad de Chile.

Las técnicas de citogenética actuales permiten la identificación de la mayoría de las aberraciones cromosómicas, tanto estructurales como numéricas y con la citogenética molecular es posible identificar genes responsables de enfermedades específicas.

Es una norma que el estudio citogenético debe hacerse a todo recién nacido (RN) que presente dos o más defectos estructurales mayores, a aquéllos que tengan varios defectos o alteraciones morfológicas menores, a los con sexo ambiguo y a aquéllos que fallecen en el período perinatal sin diagnóstico o causa conocida1.

Al encontrar alteraciones estructurales cromosómicas en el RN, es necesario estudiar también a los padres en busca de portadores de translocaciones balanceadas y así poder dar un consejo genético adecuado.

Se estima que la prevalencia al nacimiento de aberraciones cromosómicas es de alrededor de 1%, siendo muy parecida la proporción entre las anomalías estructurales y numéricas. De ellas, las trisomías de los autosomas son las más frecuentes. Alrededor de 70% de las trisomías son trisomía 21 con una frecuencia en la literatura de 1 en 660 RNV, la trisomía 18, 1 en 8.000 RNV y la trisomía 13, 1 en 20.000 RNV2-4.

La mayoría de los pacientes con anomalías cromosómicas presentan al nacimiento múltiples dismorfias y malformaciones. De éstas, algunas son más características o sugerentes de una anomalía determinada. Sin embargo, la variabilidad del fenotipo y la severidad de sus manifestaciones es tan amplia como las posibilidades de reordenamientos y alteraciones cromosómicas. Es el conjunto de dismorfias y malformaciones y, muchas veces, un compromiso neurológico evidente, lo que hace sospechar el diagnóstico. Además, el grado de severidad de expresión de estas alteraciones tiene gran variabilidad, según el cromosoma afectado, la pérdida o ganancia de material genético y el contexto del resto del material hereditario en que se manifieste.

En cuanto a los factores de riesgo de una mujer para tener hijos con aberraciones cromosómicas, además de la historia familiar, el más importante es la edad materna. Existe una correlación estrecha entre aumento de edad materna, y mayor frecuencia de trisomías, especialmente la trisomía 21 y 18 en RN, dada su mayor viabilidad. En el Hospital Clínico de la Universidad de Chile (HCUCH), cerca de 60% de los niños con síndrome de Down tienen madres de 35 años o más3. Sin embargo, esto no es lo habitualmente descrito y podría explicarse porque el promedio de edad materna es mayor, posiblemente por un sesgo de derivación de madres añosas a esta maternidad, al igual que otras derivaciones por diagnóstico prenatal de malformaciones múltiples.

En la actualidad algunos signos ecográficos permiten sospechar la presencia de anomalías cromosómicas en el feto y es posible realizar estudios citogenéticos antenatales en líquido amniótico, vellosidades coriales o sangre fetal5,6.

El objetivo de este trabajo es describir las tasas de prevalencia al nacimiento de las principales aberraciones cromosómicas diagnosticadas en nuestra maternidad, identificar los factores de riesgo para tener un hijo afectado con este tipo de anormalidades, incentivar su búsqueda prenatalmente, con el fin de preparar y apoyar a la madre y a su familia para enfrentar el nacimiento del niño afectado.

PACIENTES Y MÉTODO

El HCUCH lleva un registro, tipo caso-control, de todas las malformaciones congénitas diagnosticadas en los RN, tanto vivos (NV) como mortinatos (NM) y que pesen 500 g o más. A los portadores de una o más anomalías congénitas se les completa una ficha, según el Manual Operacional del Estudio Colaborativo Latino Americano de Malformaciones Congénitas (ECLAMC)7, el control es el niño del mismo sexo, sin malformaciones, que nace a continuación.

Se examinaron todos los nacimientos ocurridos en la maternidad del HCUCH entre el 1 de enero de 1990 y el 30 de junio de 2001. La muestra disponible es de 32.214 nacimientos consecutivos. El grupo control lo constituyen 444 recién nacidos sin malformaciones, seleccionados al azar de entre los controles del registro del ECLAMC, entre septiembre de 1982 y diciembre de 2001. En este grupo se mantuvo el porcentaje promedio de madres adolescentes (9,1%), de ese período.

Presentamos las frecuencias encontradas de todas las aberraciones cromosómicas diagnosticadas en la maternidad, con estudio citogenético, durante la estadía habitual de los RN. Calculamos esta frecuencia en RN vivos, mortinatos y global (NV+NM). Se comparan las características demográficas de estos recién nacidos con un grupo control de recién nacidos sanos publicados en trabajos previos nuestros y con lo publicado por el ECLAMC para todo el Registro. Las comparaciones estadísticas entre casos y controles, en las variables cuantitativas se hicieron mediante la prueba t de Student con la corrección de Bonferroni cuando se compararon más de dos grupos8. Las comparaciones de frecuencias con otros períodos y las comparaciones de antecedentes maternos con el grupo control se hicieron mediante la prueba de chi cuadrado.

RESULTADOS

Durante el período en estudio ocurrieron 32.214 nacimientos en la maternidad del HCUCH; de ellos 32.013 fueron nacidos vivos y 201 mortinatos (mortinatalidad 0,62%). En el total de nacimientos se encontraron 2.311 niños que presentaban una o más malformaciones, lo que corresponde a una prevalencia al nacimiento de 7,17%. De ellos 2.268 fueron NV (7,08%, 2.268/32.013) y 43 fueron NM (21,39%, 43/201) (Tabla 1).


En 99 RN malformados, se confirmó alguna aberración cromosómica (4,28%). Esto corresponde a una prevalencia al nacimiento de 0,3% (99/32.214). De ellos 93 eran NV (4,10%- 93/2.268) y 6 fueron NM (13,95% - 6/43) (Tabla 1).

De los 93 RNV con aberraciones cromosómicas, 15 fallecieron antes del alta (16,1%) lo que da una mortalidad general (NM + NV fallecidos) de 21,2%. Se les realizó estudio anatomopatológico a 8 niños (38%).

La Tabla 2 muestra la distribución por diagnósticos citogenéticos. El diagnóstico más frecuente fue síndrome de Down (22,87 por 10.000 nacimientos). De ellos 72 fueron trisomías libres (97,3%) y un caso de translocación: 46 XX, der (14,21) (q10; q10), +21.


El segundo diagnóstico en frecuencia fue trisomía 18, con una prevalencia al nacimiento de 4,03 por 10.000 nacimientos. La incidencia de la trisomía 13 fue de 1,24 por 10.000 nacimientos.

Hubo además un caso de cada uno de los siguientes diagnósticos:

46, XX, del (5) (p15) (síndrome "Cri du chat": pérdida de un segmento del brazo corto del cromosoma 5), triploidía: 69, XXY, translocación robertsoniana balanceada: 45, XX, der (13,15) (q10; q10); triple X 47, XXX y una trisomía parcial del brazo largo del cromosoma 18 con deleción parcial del brazo corto del cromosoma 10 (derivada de una translocación balanceada entre los cromosomas 10 y 18 en el padre).

El 97,3% de los RN con síndrome de Down diagnosticados, nacieron vivos y sólo 2,7% fueron mortinatos. El 62,2% fueron de sexo femenino (índice de masculinidad 0,38) (Tabla 3).

El 77% de los niños con trisomía 18 nacieron vivos y 23% fueron mortinatos; en este grupo predominaron los niños de sexo masculino (61,5%) (índice de masculinidad 0,61) (Tabla 3). Uno de los niños con trisomía 18 era de sexo ambiguo.


57,4% de los RN portadores de aberraciones cromosómicas eran de sexo femenino, 41,5% de sexo masculino y 1,1% de sexo ambiguo (Tabla 3).

El promedio de peso de los casos fue 2.598 g, rango 510 a 3.940 g. En los controles el promedio de peso de nacimiento fue 3.289 g, con rango entre 500 y 5.370 g (t = 10,37; p <0,00001).

El promedio de edad materna fue 33,6 años, con rango entre 20 y 50 años. El promedio en los controles fue 26,6 años, con rango entre 13 y 46 años (t= 8,3; p <0,00001). El promedio de edad gestacional fue 36,6 semanas, con rango entre 23 y 43 semanas. En el grupo control fue 37,6 semanas (t= 3,2; p= 0,0007), con rango entre 29 y 41 semanas (Tabla 3).

La Tabla 4 muestra la distribución de los niños afectados agrupados en tres categorías: adecuados (AEG), pequeños (PEG) y grandes para la edad gestacional (GEG). Se encontró que 49 de 74 (66,2%) recién nacidos con síndrome de Down eran adecuados o grandes para la edad gestacional. Dos de los tres niños con trisomía 13 fueron PEG y uno AEG, mientras que todos los niños con trisomía 18 eran PEG. La distribución de los recién nacidos controles fue de 87,2% AEG, 7,2% PEG y 5,5% GEG.


En todos los niños con aberraciones cromosómicas, se encontró más de una malformación, siendo la cardiopatía congénita la más frecuente (41,8%). Otras malformaciones asociadas se muestran en la Tabla 5. El 41,9% de los recién nacidos con síndrome de Down, tenían cardiopatía.


Entre los antecedentes familiares de los niños afectados, el 5,4% de los niños con síndrome de Down tenían el antecedente familiar de la misma cromosomopatía y en 6,8% existía el antecedente de retardo mental en algún familiar (Tabla 6). Entre los controles, 1,35% tenía el antecedente de otro familiar con síndrome de Down y no había casos de retardo mental.


En la Tabla 7 se muestran los antecedentes maternos de los niños con aberraciones cromosómicas. En 36,36% de los casos estaba el antecedente materno de haber presentado alguna enfermedad aguda durante el primer trimestre del embarazo. Entre las madres de los controles este antecedente sólo estaba en 11,26% (p <0,0000001; OR: 4,5 IC 95%: 2,64-7,69) y 23,23% de las madres eran portadoras de alguna enfermedad crónica, contra 3,15% en los controles (p <0,0000001; OR: 9,3 IC 95%: 4,35-20,03). El 76,76% de ellas había consumido algún medicamento. Entre las madres de los controles sólo el 27,25%, (p <0,0001) refería el antecedente.


En cuanto a la escolaridad materna, 26,3% tenían educación profesional, 53,5% tenían escolaridad secundaria, 10,1% escolaridad primaria y 5% de las madres no habían asistido nunca a la escuela. La escolaridad paterna da resultados parecidos, pero sólo 2% no fue a la escuela, aunque refieren saber leer.

DISCUSIÓN

Es muy difícil comparar las frecuencias encontradas de aberraciones cromosómicas en RN en el HCUCH, con otras descritas en otros hospitales chilenos o de otros países, ya que es variable y restringido el acceso al estudio citogenético y la sospecha clínica, especialmente en prematuros, es compleja. En Chile no tenemos estas cifras y en el ECLAMC las frecuencias son muy bajas para ser confiables. Por estas mismas razones el International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems nunca ha publicado estas tasas. Usar frecuencias de la literatura médica, también es problemático, ya que es necesario ajustarlas por edad materna media de la población.

Es importante consignar que, aunque las indicaciones habituales de estudio citogenético están cubiertas en el registro ECLAMC, la prevalencia real de anomalías cromosómicas en esta muestra no está fielmente representada, ya que las alteraciones estructurales balanceadas y aneuploidias de cromosomas sexuales sin repercusión fenotípica no pudieron ser sospechadas y ellas, al menos, podrían duplicar la frecuencia encontrada.

La única trisomía con frecuencias conocidas en Chile, en el ECLAMC y en el resto del mundo, es la trisomía 21. La tasa de incidencia al nacimiento de síndrome de Down en la maternidad del HCUCH ha experimentado un aumento progresivo3. En el período 1971-1977 la tasa fue 14,09 por 10.000 nacimientos, subió a 17,89 en el período 1982-1988, a 18,89 entre 1989-1994 y a 25,92 en el período 1995-1999. Las tasas globales de todos los hospitales del ECLAMC en Chile para el período 1982-1999, son 19,2 por 10.000 nacimientos, la del Hospital Clínico de 19,6 por 10.000, significativamente superiores a las del total del ECLAMC, 16,1 por 10.000 nacimientos en igual período (p <0,05)9,10. Estas frecuencias son también muy variables en los diferentes países11.

Las cifras que da la literatura médica de frecuencia de aberraciones cromosómicas al nacimiento varían entre 0,6 y 1,8% de los nacidos vivos. Esta detección es posible cuando se estudian todos los RN. La frecuencia encontrada por nosotros, fue 0,3%. Los porcentajes que se encuentran en productos de aborto espontáneo fluctúan entre 20 y 50%. Los datos que se tienen en nacidos vivos, mortinatos y abortos espontáneos permiten asegurar que entre 4 y 20% de todas las concepciones presentan alguna anomalía cromosómica y que aproximadamente 90% de ellas se abortan espontáneamente durante el primer trimestre del embarazo12,13.

Actualmente las técnicas citogenéticas permiten diagnosticar las anomalías cromosómicas con mayor precisión. A las técnicas convencionales de bandeo G, se les suman ahora otras de citogenética molecular como la hibridación in situ con fluorescencia (FISH), el painting, el bandeo y el múltiple FISH14. Debe efectuarse el estudio citogenético a todo recién nacido que presente dos o más anomalías congénitas severas o múltiples anomalías menores, a todo niño malformado que fallezca en el período neonatal y a todos los mortinatos que no tengan una causa conocida de su muerte (desprendimiento placentario, asfixia perinatal, etc). Al encontrar anomalías cromosómicas estructurales en los RN es necesario estudiar a los padres para identificar portadores de translocaciones balanceadas y poder proporcionar consejo genético.

En nuestra muestra encontramos que 4,3% de los RN malformados presentaban alguna anomalía cromosómica. Centeno Malfaz2 en una muestra de 33.562 RN encontró 5,4% de anomalías cromosómicas. Las tasas por diagnósticos encontradas en esa revisión fue menor que la nuestra: 17,77 por 10.000, contra 22,87 por 10.000 para trisomía 21; 1,8 por 10.000 contra 4,0 por 10.000 en trisomía 18 y 0,6 por 10.000 contra 1,2 por 10.000 en trisomía 13. Para síndrome de Turner fue igual, 0,9 por 10.000.

Otros autores también dan frecuencias menores4, 15 por 10.000 para trisomía 21, 1,25 y 0,5 por 10.000 para trisomía 18 y 13 respectivamente. Es posible que sea efecto de la interrupción de embarazos en que se detecta una aberración cromosómica precozmente.

Un hecho conocido es la influencia de la edad materna avanzada en la etiología de estas afecciones. En nuestros casos el promedio de la edad materna de los niños afectados fue 33,7 años, con un rango entre 20 y 50 años, mientras que el promedio de edad materna en los controles fue 26,6 años, diferencia que es significativa (t=8,3; p <0,00001).

Otro hallazgo importante fue que 40 de los 99 niños con anomalías cromosómicas (40,4%) fueron PEG, es decir que presentaban una restricción del crecimiento intrauterino. Sin embargo, sólo 31% de los RN con síndrome de Down eran PEG, 56,8% eran adecuados y 9,5% eran grandes para la edad gestacional (GEG).

Otro aspecto interesante de hacer notar es la distribución por sexos de la trisomía 21 y 18. Mientras en la primera predominan significativamente las mujeres, en la segunda lo hacen los varones, contrariamente a lo descrito en la literatura15.

La mayoría de los recién nacidos afectados nacieron vivos (94%), sólo 6% fueron mortinatos; pero 16,1% de los nacidos vivos fallecieron antes del alta hospitalaria. Ello da una mortalidad perinatal global de 21,2% en este grupo de patologías.

Es importante incentivar la búsqueda prenatal de alteraciones cromosómicas, con el fin de apoyar a la madre y a la familia y ayudar a enfrentar el nacimiento de un hijo afectado.

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Correspondencia a: Julio Nazer H. E-mail: julionazer@mi-mail.cl