SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.131 número6Tratamiento endovascular del aneurisma de aorta torácica descendenteInfección por virus de inmunodeficiencia humana en la embarazada: Importancia del conocimiento de la infección en el embarazo y factores de riesgo en la transmisión perinatal índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.131 n.6 Santiago jun. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872003000600006 

Comparación farmacocinética
de Sinemetây Grifoparkinâ
(levodopa/carbidopa 250/25 mg)
en pacientes con enfermedad de
Parkinson avanzada:
un estudio con dosis única

Pedro Chaná C1, Angélica Fierro H2a, Miguel Reyes-Parada2b, Patricio Sáez-Briones2b.

Pharmacokinetic comparison
of Sinemetâand Grifoparkinâ
(levodopa/carbidopa) in Parkinson's
disease: a single dose study

Background: There are doubts wether generic medications have the same bioavailability and efficacy compared with the original drugs developed by pharmaceutical companies with research capabilities. Aim: To compare the pharmacokinetics and clinical (motor) responses of Sinemetâ and Grifoparkinâ(generic carbidopa/levodopa 250/25 mg) in patients with advanced Parkinson's disease. Patients and methods: Patients were randomly assigned to Sinemetâ (15 patients 62±12 years old; mean disease duration 11±7 years) or Grifoparkinâ (15 patients, 64±11 years old; mean disease duration 12±4 years) groups. Medication and food were withheld 12 h before the study. Fifteen blood samples were collected (starting 9 AM) immediately before (sample 1, t=0 min) and after (samples 2-15, t=20-360 min) oral administration of a single dose of Sinemetâ or Grifoparkinâ, and plasmatic L-DOPA was quantified using HPLC with electrochemical detection. Additionally, each patient was clinically evaluated every 20 minutes, using the tapping test and the unified Parkinson's disease scale Hoehn & Yarh. Results: Tmax (time at which the maximal L-DOPA concentration was reached) were 69±12 min and 64±11 min for Sinemetâ and Grifoparkinâ respectively (NS). Cmax (maximal L-DOPA concentration reached) was 3161±345 ng/ml for Sinemetâ and 3274±520 ng/ml for Grifoparkinâ (NS). Thet1/2 (half life time), CL (clearance) and volume of distribution (Vd) values calculated were 159±32 min, 51.7±5.1 1/h and 3.6±1.2 l/kg for Sinemetâ and 161±48 min, 58.7±8 l/h and 3.0±0.7 l/kg for Grifoparkinâ (NS). UPDRS-III value for the best "on state" and for the worst "off state" were 23±11 and 50±19 for Sinemetâ and 20±7 and 46±13 for Grifoparkinâ respectively (NS). Conclusion: the results obtained showed that both drugs are bioequivalent in patients with advanced Parkinson's disease (Rev Méd Chile 2003; 131: 623-631).

(Key Words: Antiparkinson agents; Carbidopa; Levodopa; Pharmacokinetics; Parkinson's disease)

Recibido el 20 de agosto, 2002. Aceptado en versión corregida el 5 de mayo, 2003.
Trabajo financiado por Laboratorio Chile S.A. a través de una donación a la Universidad
de Santiago de Chile.
1Unidad de Movimientos Anormales, Servicio de Neurología y Neurocirugía, Hospital DIPRECA.
2Area de Neurociencias, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Santiago de Chile.
aQuímico.
bPhD.

La Enfermedad de Parkinson (EP) constituye la segunda enfermedad neurodegenerativa más común, después de la enfermedad de Alzheimer, y como es sabido afecta fundamentalmente a la población de la tercera edad1-3. Desde el punto de vista neuropatológico, la principal característica de la EP es la degeneración (y muerte) de la pars compacta de la substantia nigra (y eventualmente del locus coeruleus) con la presencia de cuerpos de Lewy en las neuronas remanentes. Bioquímicamente, la pérdida de dopamina (principal neurotransmisor de la vía nigroestriatal) a nivel del cuerpo estriado es el evento más relevante de la EP y es a lo que se atribuye la mayoría de sus manifestaciones clínicas1,4. La constatación de este hecho5, fue el descubrimiento clave que llevó al desarrollo y éxito de la terapia con levodopa (L-DOPA)1.

El descubrimiento de la L-DOPA, precursor natural de la dopamina, constituye el hito más importante en la terapéutica de la EP6. Su transformación tiene lugar en el sistema nervioso central por acción de la enzima dopadecarboxilasa. La asociación de L-DOPA con un inhibidor de la dopadecarboxilasa periférica (carbidopa o benserazida), aumenta la biodisponibilidad de dopamina cerebral y mejora sustancialmente la tolerancia de los pacientes al tratamiento. Esta combinación es actualmente la terapia más efectiva que se utiliza en el manejo de la EP7,8. La mayoría de los pacientes experimentan una mejoría de los síntomas motores con esta terapia, manteniéndolos estables a lo largo del día durante los primeros meses o años de tratamiento. Desafortunadamente, el éxito terapéutico inicial desaparece a los pocos años por el desarrollo de complicaciones motoras y mentales, que son una expresión del avance de la enfermedad9. La optimización de la terapia farmacológica demanda un alto costo, y contar con medicamentos económicamente convenientes y de demostrada efectividad resulta importante. Un parámetro utilizado para asegurar la calidad de estos fármacos es la evaluación de su biodisponibilidad, estudio que generalmente se realiza en personas sanas (10% de fluctuación sobre su peso ideal) a los que se les administra una dosis simple de L-DOPA. Una alternativa es llevar a cabo un estudio de equivalencia de una droga genérica respecto de una droga de referencia, para lo cual se implementa una randomización y cruce con la droga original10. Sin embargo, estas metodologías no permiten asegurar que el comportamiento de la droga sea similar en la situación del paciente parkinsoniano en las diferentes etapas de la enfermedad.

En el presente trabajo, se realizó un estudio comparativo de la farmacocinética y su correlación clínica entre Grifoparkinâ y un producto de referencia (Sinemetâ) en pacientes con EP avanzada, para lo cual los niveles plasmáticos de L-DOPA fueron determinados por cromatografía líquida de alto rendimiento con detección electroquímica (HPLC-ED), evaluando paralelamente la presencia de la sintomatología típica de la EP.

MATERIAL Y MÉTODO

El diseño del estudio fue de doble ciego, randomizado. Los criterios de inclusión fueron: pacientes con enfermedad de Parkinson según criterios de UK Bank11, con enfermedad avanzada con fluctuaciones motoras. Se excluyeron: pacientes con enfermedades cardiovasculares severas, enfermedades hepáticas severas y aquellos que no pudieran concurrir a la evaluación con 12 h sin tomar su medicación antiparkinsoniana.

Se administró un comprimido a cada voluntario, formando un grupo con el producto a evaluar y otro con el de referencia. Cada grupo incluyó a 15 voluntarios sin otras patologías y escogidos al azar, cuyos datos personales y antropométricos fueron registrados con anterioridad, al inicio del estudio. En todos los casos, se solicitó a cada voluntario su consentimiento por escrito para participar en este estudio y se siguieron normas éticas concordantes con la Declaración del Helsinki.

El procedimiento utilizado está basado en literatura reciente12. Los productos farmacéuticos fueron adquiridos en farmacias (a nivel local o internacional). Los comprimidos se extrajeron de sus envases y fueron rotulados en frascos color ámbar como producto A o producto B según correspondiera. Todos los estudios comenzaron a las 9 de la mañana, con el voluntario en ayunas y habiendo suspendido toda medicación antiparkinsoniana al menos 12 h antes. Adicionalmente, los pacientes fueron tratados con Domperidona (20 mg) la noche anterior y durante las 8 h del día de la prueba. Una vez ingresado, se instaló una bránula en el brazo del voluntario y se le administró (vía oral) un comprimido de 250 mg de L-DOPA asociado a 25 mg de carbidopa, fraccionado en dos, en 100 ml de agua. Se realizó toma de muestras y evaluación clínica cada 20 min durante las primeras 2 h (120 min) y luego cada 30 min hasta completar 6 h. Una vez extraída, cada muestra fue puesta inmediatamente en hielo seco. El plasma se obtuvo por centrifugación en un lapso no superior a las 4 h luego de tomada la muestra.

Evaluación clínica. La respuesta motora se evaluó mediante prueba de tapping en el lado más afectado. Esta prueba consiste en tocar dos puntos separados por una distancia de 30 cm con los dedos de la mano en un minuto y cuantificar el número de veces que el paciente es capaz de realizarlo. Las mediciones se realizaron cada 20 min durante la primeras 2 h y luego cada 30 min hasta completar la prueba. Se realizaron 2 valoraciones completas con escala unificada para evaluación de la EP (Hoehn y Yarh) y pruebas contra el tiempo, una previa a la administración de medicación (basal) y el considerado "mejor on" durante el efecto de la L-DOPA.

Determinación de L-DOPA plasmática13. Las muestras de sangre fueron colectadas en tubos fríos que contenían 100 µl de una solución de metabisulfito de potasio (150 mg/ml) y 100 µl de EDTA al 1%. Posteriormente, fueron centrifugadas por 10 min a 2000 x g a 4°C. Se separó el plasma y se agregaron 4 ml de sobrenadante a un tubo que contenía 500 µl de ácido ascórbico (20 mg/ml). Se agitó vigorosamente durante 30 s y 1 ml del plasma estabilizado se agregó a un tubo de polipropileno que contenía alúmina (75 mg) y 100 µl de dihidroxibenzilamina (estándar interno, 1 mg/ml). Se agitó nuevamente y se agregó 1 ml de buffer Tris/HCl 1,5 M pH 8,6. Luego se agitó la muestra en un agitador recíproco durante 30 min y se hizo una extracción utilizando 900 µl de HClO4 0,2 M. Finalmente, las muestras fueron centrifugadas a 5000 x g durante 2 min y 50 µl del sobrenadante fueron inyectados en un sistema HPLC-ED.

Condiciones cromatográficas. Se utilizó una columna de fase reversa C18 (5 µm, 220 mm x 4,6 mm, Altech) y una fase móvil acuosa que contenía octilsulfato de sodio 0,6 mM, acetonitrilo 4%, tetrahidrofurano 1,6% y ácido cítrico 0,15 M pH 3,0. El flujo de la fase móvil fue de 1 ml/min y el detector se ajustó a 0,75 V.

Análisis y procesamiento estadístico. El estudio se realizó según los criterios establecidos en "Guidance for Industry Average, Population, and Individual Approaches to Establishing Bioequivalence" FDA 1999. Las muestras para determinar la concentración plasmática de L-DOPA en cada paciente se analizaron en duplicado. Cada valor de concentración fue corregido por la "recuperación" (recovery) calculada a partir de un estándar interno de concentración conocida. Los cálculos farmacocinéticos se realizaron a partir de una regresión lineal de la curva semilogarítmica de concentraciones plasmáticas en la fase de eliminación versus el tiempo. Los parámetros calculados fueron volumen de distribución (Vd), área bajo la curva (ABC), vida media (t1/2 e), tiempo a la concentración máxima (tmáx), concentración máxima (Cmáx) y depuración (CL). En todos los casos, los datos mostrados corresponden a la media ± EEM. Las comparaciones entre los parámetros de ambos fármacos se llevaron a cabo mediante la prueba t de Student (p <0,05).

RESULTADOS

En la Tabla 1 se resumen los antecedentes clínicos de los pacientes evaluados y sus respectivos datos antropométricos. En la Figura 1 se muestran las curvas promedio de concentraciones plasmáticas de L-DOPA para Sinemetâ y Grifoparkinâ. No se observaron diferencias significativas entre ambas preparaciones para ninguno de los parámetros farmacocinéticos considerados (Tabla 2). Así mismo, no hubo diferencias significativas entre Sinemetâ y Grifoparkinâ en lo que respecta a la evolución motora, tanto antes de la administración de los fármacos (basal), como al momento del máximo efecto (Tabla 3). En general, la medicación fue bien tolerada, no registrándose eventos adversos de importancia.




DISCUSIÓN

L-DOPA sigue siendo considerada la droga más efectiva para el tratamiento de la EP. Desafortunadamente, su uso prolongado genera una disminución de su eficacia, con la aparición de severas alteraciones motoras. Las evidencias actuales muestran claramente que la EP es una patología que evoluciona no sólo desde una perspectiva neuropatológica y farmacodinámica (pérdida de terminales dopaminérgicos nigroestriatales, "up regulation" de receptores, etc.), sino también desde un punto de vista farmacocinético (alteraciones en la absorción, competencia por transporte, etc.)14. En este sentido, la medición de los niveles plasmáticos de L-DOPA y su correlación con la eficacia clínica, ha sido utilizada como estrategia para entender la pérdida de eficacia del tratamiento15. Las evidencias en la literatura16,17, sugieren que los niveles plasmáticos de L-DOPA se correlacionan mejor con la aparición de efectos terapéuticos y colaterales en las etapas más avanzadas de la enfermedad y, por tanto, variaciones en estos niveles tienen mayor incidencia en la respuesta clínica que las que se pueden esperar en los estadios iniciales de la patología15. En consecuencia, aun cuando el monitoreo de los niveles plasmáticos de L-DOPA y su relación con el efecto clínico puede no ser directo, éste sí resulta de gran utilidad particularmente en pacientes con EP avanzada ya que permite, entre otras cosas, distinguir entre alteraciones motoras producidas por bajos o altos niveles del medicamento y ajustar más adecuadamente las dosis, lo que es crítico dado que la ventana terapéutica en estos casos es mucho más estrecha.

Adicionalmente, esta estrategia ha permitido realizar estudios conducentes a la generación y evaluación de la bioequivalencia de nuevas preparaciones farmacéuticas. En este sentido, el uso de medicamentos genéricos ha permitido disminuir el costo del tratamiento, haciéndolo más accesible18. Sin embargo, es importante determinar si estos productos son seguros y efectivos, para lo cual generalmente se evalúa su equivalencia respecto de productos de referencia. En este caso, el producto de referencia Sinemetâ actualmente no está disponible en el mercado nacional, existiendo una amplia gama de genéricos.

Nuestra reglamentación vigente exige que exista una equivalencia farmacocinética in vitro, medida a través de parámetros como el contenido de producto, el tiempo de dilución, etc., lo que no asegura una bioequivalencia real19,20. En los últimos años, esencialmente impulsados por la globalización de los mercados y la búsqueda de poder de exportación, diversas compañías farmacéuticas que trabajan con genéricos han decidido unilateralmente validar sus productos ante la comunidad médica mediante estudios de bioequivalencia, estándar básico para demostrar calidad. En el caso de medicamentos que están dirigidos a pacientes geriátricos, como suelen ser los que presentan EP, es fundamental que al menos algunos de estos estudios consideren las características fisiológicas de esta población.

Los resultados obtenidos muestran una clara similitud entre los comportamientos farmacocinéticos de Grifoparkinâ y Sinemetâ, en una población de pacientes con EP avanzada. En lo que se refiere a los valores de las concentraciones plasmáticas medidas, los resultados en el presente estudio son concordantes con otros publicados anteriormente utilizando distintos modelos experimentales21-24.

Considerando que no se verificaron discrepancias en las concentraciones plasmáticas de L-DOPA, ni tampoco en el patrón temporal de las mismas luego de la administración de Grifoparkinâ o Sinemetâ a pacientes con EP avanzada, se puede concluir que ambos medicamentos son bioequivalentes.

REFERENCIAS

1. MIZUNO Y, HATTORI N, MATSUMINE H. Neurochemical and neurogenetic correlates of Parkinson´s disease. J Neurochem 1998; 71: 893-902.        [ Links ]

2. OLANOW CW, JENNER P, BEAL MF. Parkinson´s disease. Ann Neurol 1998; 44 Suppl 1: V-VI.        [ Links ]

3. POEWE WH, WENNING GK. The natural history of Parkinson´s disease. Ann Neurol 1998; 44 Suppl 1: S1-S9.        [ Links ]

4. MARSDEN CD. Parkinson´s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 672-81.        [ Links ]

5. EHRINGER H, HORNYKIEWICZ O. Verteilung von Noradrenalin und Dopamin (3-hidroxytyramin) im Gehirn des Menschen und ihr Verhalten bei Erkrankungen des extrapyramidalen Systems. Klin Wochenschr 1960; 38: 1236-9.        [ Links ]

6. LANG AE, LOZANO AM. Parkinson´s disease. Second of two parts. New Eng J Med 1998; 39: 1130-43.        [ Links ]

7. HELY MA, MORRIS JGL, REID WGJ. The Sydney multicenter study of Parkinson´s disease: a randomized prospective five years study comparing low dose bromocriptine with low dose levodopa-carbidopa J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 903-10.        [ Links ]

8. JANKOVIC J, MARSDEN D. Therapeutic strategies in Parkinson´s disease. En: Jankovic J, Tolosa E, eds. Parkinson´s Disease and Movement Disorders. Philadelphia: Lippincott/Williams & Wilkins, 1998; 67-103.        [ Links ]

9. RILEY DE, LANG AE. The spectrum of levodopa-related fluctuations in Parkinson´s disease. Neurol 1993; 43: 1459-64.        [ Links ]

10. SCHULTZ HU, STEINIJANS VW. Striving for standards in bioequivalence assessment: a review. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1992; 30 Suppl 1: S1-S6.        [ Links ]

11. HUGHES AJ, BEN-SHLOMO Y, DANIEL SE, LEES AJ. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson's disease?: a clinicopathologic study. Neurology 1992; 42: 1142-6.        [ Links ]

12. CONTIN M, RIVA R, MARTINELLI P, CORTELLI P, ALBANI F, BARUZZI A. A levodopa kinetic dynamic study of the rate of progression in Parkinson´s disease. Neurol 1998; 51: 1075-80.        [ Links ]

13. GOLDSTEIN DS, FEUERSTEIN G, IZZO JL, KOPING IJ, KEISER HR. Validity and reliability of liquid chromatography with electrochemical detection for measuring plasma levels of norepinephrine and epinephrine in man. Life Sci 1981; 28: 467-75.        [ Links ]

14. POEWE W, WENNING G. Levodopa in Parkinson´s disease: mechanisms of action and pathophysiology of late failure. En: Jankovic J, Tolosa E, eds. Parkinson´s Disease and Movement Disorders. Philadelphia: Lippincott/Williams & Wilkins, 1998; 177-90.        [ Links ]

15. FURLANUT M, FURLANUT JR M, BENETELLO P. Monitoring of L-DOPA concentrations in Parkinson´s disease. Pharmacol Res 2001; 43: 423-7.        [ Links ]

16. SAGE JI, MARK MH, MCHALE DN, SONSALLA PK, VITAGLIANO D. Benefits of monitoring plasma levodopa in Parkinson´s disease patients with drug-induced chorea. Ann Neurol 1991; 29: 623-8.        [ Links ]

17. HARDER S, BASS H. Concentration-response relationship of levodopa in patients at different stage of Parkinson´s disease. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 183-91.        [ Links ]

18. CHANÁ P, GALDAMES D. Accessibility to the specific pharmacotherapy for Parkinson disease, in Santiago de Chile. Rev Méd Chile 1998; 126: 1355-61.        [ Links ]

19. ZAPATER P, HORGA JF. Bio-equivalence and generic drugs. Studies of bio-equivalence. II. Special situations. Reflections on problems which may arise with drugs habitually used in neurology. Rev Neurol 2000; 30: 146-54.        [ Links ]

20. ZAPATER P, HORGA JF. Bioequivalence and generic drugs. I. Studies of bioequivalence, considering the theoretical basis, design and use. Rev Neurol 1999; 29: 1235-46.        [ Links ]

21. DETHY S, LAUTE MA, VAN BLERCOM N, DAMHAUT P, GOLDMAN S, HILDEBRAND J. Microdialysis-HPLC for plasma levodopa and metabolites monitoring parkinsonian patients. Clin Chem 1997; 43: 740-4.        [ Links ]

22. DUTTON J, COPELAND LG, PLAYFER JR, ROBERTS NB. Measuring L-DOPA in plasma and urine to monitor therapy of elderly patients with Parkinson disease treated with L-DOPA decarboxylase inhibitor. Clin Chem 1993; 39: 629-34.        [ Links ]

23. TOLOKÁN A, KLEBOVICH I, BALOGH-NEMES K, HORVAI G. Automated determination of levodopa and carbidopa in plasma by high-performance liquid chromatography-electrochemical detection using an on-line flow injection analysis sample pretreatment unit. J Chromatography B 1997; 698: 201-7.        [ Links ]

24. PAHWA R, MARJAMA J, MCGUIRE D, LYONS K, ZWIEBEL F, SILVERSTEIN P ET AL. Pharmacokinetic comparison of Sinemet and Atamet (generic carbidopa/levodopa): a single-dose study. Mov Disord 1996; 11: 427-30.        [ Links ]

Agradecimientos
Los autores expresan sus agradecimientos a las EU Mónica Alarcón y Gilda Mondaca por su excelente asistencia técnica y a la Prof. Dra. Silvia Sepúlveda-Boza por las facilidades otorgadas para la realización de este trabajo. Este trabajo fue financiado por Laboratorio Chile S.A.

ANEXO

Escala unificada para la valoración de la enfermedad de Parkinson.
"Unified Parkinson´s Disease Rating Scale (UPDRS)"

III. Exploración de aspectos motores (exploración)
   
  18. Lenguaje:
0= Normal.
1= Pérdida discreta de expresión, dicción y/o volumen.
2= Monótono; farfullado, pero comprensible; moderadamente alterado.
3= Muy alterado, difícil de comprender.
4= Ininteligible.
   
  19. Expresión Facial:
   
0= Normal.
1= Mínima hipomimia; podría ser una cara inexpresiva («cara de póker») normal.
2= Disminución discreta, pero claramente anormal, de la expresión facial.
3= Hipomimia moderada; labios separados la mayor parte del tiempo.
4= Cara «de máscara» o expresión fija con pérdida acusada o completa de la expresión facial; labios separados más de 6 mm.
   
  20. Temblor de reposo en MMSS:
   
0= Ausente.
1= Discreto e infrecuentemente presente.
2= Discreto en amplitud y persistente, o de amplitud moderada pero presente sólo de forma intermitente.
3= De amplitud moderada y presente la mayor parte del tiempo.
4= De gran amplitud y presente la mayor parte del tiempo.
   
  21. Temblor de reposo en MMII:
   
0= Ausente.
1= Discreto e infrecuentemente presente.
2= Discreto en amplitud y persistente, o de amplitud moderada pero presente sólo de forma intermitente.
3= De amplitud moderada y presente la mayor parte del tiempo.
4= De gran amplitud y presente la mayor parte del tiempo.
   
  22. Temblor de acción o postural de las manos:
   
0= Ausente.
1= Leve; presente con la acción.
2= De amplitud moderada; presente con acción.
3= De amplitud moderada al mantener la postura en el aire; así como con la acción.
4= De gran amplitud; interfiere la alimentación.
   
  23. Rigidez axial: (valorada según el movimiento pasivo de las grandes articulaciones, con el paciente relajado y sentado).
   
0= Ausente.
1= Discreta o detectable solamente cuando se activa por movimientos en espejo o de otro tipo.
2= Discreta a moderada.
3= Intensa pero se consigue con facilidad el movimiento en toda su amplitud.
4= Muy intensa; la amplitud del movimiento se logra con dificultad.
   
  24. Rigidez en MMSS: (valorada según el movimiento pasivo de las grandes articulaciones, con el paciente relajado y sentado. No considerar la rigidez «en rueda dentada»):
   
0= Ausente.
1= Discreta o detectable solamente cuando se activa por movimientos en espejo o de otro tipo.
2= Discreta a moderada.
3= Intensa, pero se consigue con facilidad el movimiento en toda su amplitud.
4= Muy intensa; la amplitud del movimiento se logra con dificultad.
   
  25. Rigidez en MMII: (valorada según el movimiento pasivo de las grandes articulaciones, con el paciente relajado y sentado. No considerar la rigidez «en rueda dentada»):
   
0= Ausente.
1= Discreta o detectable solamente cuando se activa por movimientos en espejo o de otro tipo.
2= Discreta a moderada.
3= Intensa, pero se consigue con facilidad el movimiento en toda su amplitud.
4= Muy intensa; la amplitud del movimiento se logra con dificultad.
   
 

26. Golpeteo de los dedos. (El paciente golpea el pulgar con el índice en rápida sucesión y con la mayor amplitud posible; realizar con cada mano por separado).

   
0= Normal (>15/5 segundos).
1= Enlentecimiento discreto y/o reducción de la amplitud (11-14/5 segundos).
2= Moderadamente alterado. Fatigoso de manera evidente y precoz. Puede haber detenciones ocasionales en el movimiento (7-10/5 segundos).
3= Muy alterado. Frecuentes titubeos al iniciar los movimientos o detenciones mientras se realiza el movimiento (3-6/5 segundos).
4= Apenas puede realizar la acción (0-2/5 segundos).
   
  27. Movimientos alternantes con las manos. (El paciente abre y cierra las manos rápida sucesión con la mayor amplitud posible).
   
0= Normal.
1= Discreto enlentecimiento y/o reducción de la amplitud.
2= Alteración moderada. Fatigoso de manera evidente y precoz. Puede haber detenciones ocasionales en el movimiento.
3= Muy alterados. Frecuentes titubeos al iniciar los movimientos o detenciones mientras se realizan los movimientos.
4= Apenas puede realizarlos.
   
  28. Movimientos rápidos alternantes de MMSS. (Movimientos de pronación-supinación de las manos, en sentido vertical, con la mayor amplitud posible y simultáneamente con ambas manos).
   
0= Normal
1= Discreto enlentecimiento y/o reducción en amplitud.
2= Moderadamente alterados. Fatigoso de manera evidente y precoz. Puede haber ocasionales detenciones en el movimiento.
3= Muy alterados. Frecuentes titubeos al iniciar los movimientos o detenciones mientras se realizan los movimientos.
4= Apenas puede realizarlos.
   
  29. Agilidad con los MMII. (El paciente golpea con el talón en rápida sucesión levantando el pie entero del suelo; la amplitud del movimiento debe ser alrededor de 7,5 cm):
   
0= Normal.
1= Discreto enlentecimiento y/o reducción en amplitud.
2= Moderadamente alterada. Fatigosa de manera evidente y precoz. Puede haber ocasionales detenciones en el movimiento.
3= Muy alterada. Frecuentes titubeos al iniciar los movimientos o detenciones mientras se realiza el movimiento.
4= Apenas puede realizar la acción.
   
  30. Levantarse de la silla. (El paciente intenta levantarse de una silla de madera o metal de respaldo recto, con los brazos cruzados ante el pecho):
   
0= Normal.
1= Lento, o puede necesitar más de un intento.
2= Tiene que impulsarse con los brazos en la silla.
3= Tiende a caer hacia atrás y puede tener que intentarlo más de una vez, pero puede conseguirlo sin ayuda.
4=
Incapaz de levantarse sin ayuda.
   
  31. Postura:
   
0= Erecta normal.
1= Postura no muy erecta, discretamente encorvada; podía ser normal en una persona mayor.
2= Postura moderadamente encorvada, claramente anormal. Puede inclinarse discretamente a un lado.
3= Postura muy encorvada, con cifosis. Puede inclinarse moderadamente a un lado.
4= Flexión marcada con alteración postural extrema.
   
  32. Marcha:
   
0= Normal.
1= Camina lentamente; pueden arrastrar los pies, con paso cortos, pero sin festinación ni propulsión.
2= Camina con dificultad, pero no requiere ayuda o muy escasa. Puede haber festinación, pasos cortos o propulsionados.
3= Trastornos graves de la marcha que requieren ayuda.
4= No puede caminar, incluso con ayuda.
   
  33. Estabilidad postural. (Respuesta al desplazamiento súbito posterior producido por un tirón de los hombros mientras el paciente permanece en bipedestación con los ojos abiertos y los pies discretamente separados; el paciente está avisado).
   
0= Normal.
1= Retropulsión, pero se recupera sin ayuda.
2= Ausencia de respuesta postural; se caería si no le sujetara el examinador.
3= Muy inestable; tiende a perder el equilibrio espontáneamente.
4= Incapaz de permanecer en pie sin ayuda.
   
  34. Bradiquinesa e hipoquinesia. (Combina lentitud, titubeo, disminución del braceo, pequeña amplitud y pobreza de movimiento, en general).
0= No hay.
1= Mínima lentitud que da al movimiento un carácter deliberado; podría ser normal en algunas personas. Amplitud posiblemente reducida.
2= Lentitud y pobreza de movimientos, en grado leve, que es claramente anormal. Como alternativa, cierto grado de reducción en la amplitud.
3= Lentitud, pobreza o pequeña amplitud de movimientos moderada.
4= Lentitud, pobreza o pequeña amplitud de movimientos marcada.
   
  Puntuación total subescala III: /68.
   
  Clasificación por estadios de Hoehn y Yahr
   
0= No hay signos de enfermedad.
1.0= Enfermedad exclusivamente unilateral.
1.5= Afectación unilateral y axial.
2.0= Afectación bilateral sin alteración del equilibrio.
2.5= Afectación bilateral leve con recuperación en la prueba de retropulsión. (prueba del empujón)
3.0= Afectación bilateral leve a moderada; cierta inestabilidad postural, pero físicamente independiente.
4.0= Incapacidad grave; aún capaz de caminar o de permanecer en pie sin ayuda.
5.0=
Permanece en una silla de ruedas o encamado si no tiene ayuda.

Correspondencia a: Dr. Pedro Chaná. Universidad de Santiago de Chile, Belisario Prat 1597B. E mail: pedrochana@mi.cl