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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.131 n.3 Santiago mar. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872003000300007 

Rev Méd Chile 2003; 131: 291-298

Síndromes linfoproliferativos
crónicos en Chile.
Estudio prospectivo de 132 casos

María Elena Cabrera C1, Neda Marinov M1a,
Carolina Guerra C1b, Ricardo Morilla2, Estella Matutes2.

Chronic lymphoproliferative
disorders in Chile.
A prospective study in 132 patients

Background: Chronic lymphoproliferative disorders include a variety of diseases which are often a diagnostic problem for clinical hematologists. Aim: To study prospectively the distribution and incidence of chronic lymphoproliferative disorders in Chile and compare them with those of other Western, Latin American and Oriental countries. Patients and methods: A group of 132 patients were studied in a 36 months period (1999-2001), with a panel of monoclonal antibodies. A score for chronic lymphocytic leukemia was employed to differentiate it from other B-cell disorders. Results: The median age was 63 years old (range 32-94). Most patients had B-cell tumors (109) and the rest (23), T-cell tumors (82% vs 18%). Forty five percent of patients with B-cell tumors had a chronic lymphocytic leukemia (CLL), while the others were disseminated lymphomas. The incidence of T-cell tumors was slightly higher than that of other Western countries. Noteworthy is that the most common of these disorders was adult T cell leukemia/lymphoma (ATLL), in concordance with the high HTLV-1 seroprevalence in Chile. Conclusions: A morphologic, immunophenotypic and pathological study in a large number of patients with chronic lymphoproliferative disorders in Chile, shows a relatively low incidence of CLL when compared to other chronic B-cell tumors and a high representation of ATLL associated to HTLV-1 infection, compared with other Western countries. The lower incidence of CLL in our study might be due to patient's selection and/or underdiagnosis of this disease as a substantial proportion of CLL are asymptomatic (Rev Méd Chile 2003; 131: 291-8).
(Key Words: Leukemia-Lymphoma, T-cell, acute, HTLV-1-associated; Lymphoma, B-cell; Lymphoproliferative disorders; Lymphoma, T-cell)

Recibido el 26 de agosto, 2002. Aceptado en versión corregida el 18 de diciembre, 2002.
1 Departamento de Medicina, Campus Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de
Chile, Servicio de Medicina, Hospital del Salvador, Santiago.
2 Academic Department of Haematology and Cytogenetics, Royal Marsden Hospital,
Londres, Inglaterra.
a Tecnólogo Médico
b Médico en formación en Hematología
Proyecto CONICYT/Royal Society, Folio 1998/02/061. Instituto de Estudios Médicos
Avanzados (IEMA), Rancagua 851, Santiago, contribuyó al financiamiento parcial de reactivos.

Los síndromes linfoproliferativos crónicos (SLPC) incluyen una variedad de enfermedades que plantean con frecuencia problemas diagnósticos en la práctica hematológica. El diagnóstico preciso de los mismos requiere considerar en conjunto las manifestaciones clínicas, la morfología y el inmunofenotipo, aunque en algunos casos es necesario además realizar estudio citogenético y molecular, para un diagnóstico correcto de la enfermedad. La clasificación morfológica de los SLPC propuesta por el French-American-British Cooperative Group (FAB)1 y más recientemente por la OMS2 así como los avances en el estudio del inmunofenotipo y moleculares, han sido de gran utilidad para definir las diferentes entidades y, en consecuencia, orientar una terapéutica más adecuada.

La incidencia de las neoplasias linfoides varía en diferentes áreas geográficas3,4. Así la leucemia linfática crónica (LLC) de origen B y el linfoma folicular (LF) son significativamente más frecuentes en los países europeos, Israel y Estados Unidos de Norteamérica (USA), con una frecuencia estimada de 3,4-5,4 por 100.000 habitantes5-8. Por el contrario, en países asiáticos como Japón y China, la incidencia de LLC se estima en alrededor de 0,01-0,5 por 100.000 habitantes9-11. La LLC es la leucemia crónica más frecuente del adulto en países occidentales y constituye el 30% de todas las leucemias en USA y Europa12. Por el contrario, en Japón la LLC representa sólo 2% de los casos y en China (Hong Kong) 12%. Respecto a Latinoamérica, algunos estudios parecen indicar que la LLC es poco frecuente en México, especialmente en mestizos mexicanos. La LLC se diagnosticó sólo en 9% de los casos de leucemia del adulto y en 5% de los pacientes de raza mestiza13. Del mismo modo, su incidencia es significativamente menor en la población blanca hispana residente en Florida, comparada a la de blancos no hispanos14. En la actualidad, no se dispone de datos en cuanto a incidencia y prevalencia de la LLC en otros países latinoamericanos tales como Brasil, Argentina o Chile. Un estudio preliminar en nuestro país basado en 36 pacientes afectos de un SLPC15, mostró que 72% de casos correspondieron a neoplasias de estirpe B y la LLC representó sólo un tercio de los casos estudiados. En este estudio fue llamativa la incidencia elevada de neoplasias de estirpe T en relación a las de estirpe B (28 vs 72%), en especial la leucemia/linfoma T del adulto (LLTA) asociada al retrovirus HTLV-1, que constituyó 40% de las neoplasias T, en concordancia con el conocimiento que la infección por HTLV-1 es prevalente en Chile16,17.

El objetivo del presente estudio fue establecer la incidencia y distribución de los SLPC leucemizados en Chile, en base a un estudio prospectivo en un número significativo de pacientes y comparar la casuística con datos de países occidentales y orientales. Todos los casos se diagnosticaron y caracterizaron mediante un estudio completo, integrando la clínica, morfología, inmunofenotipo, histología y en casos indicados serología para HTLV-1. La caracterización biológica de estos procesos malignos es de gran utilidad para evaluar su pronóstico y definir de forma más selectiva la terapéutica adecuada.

PACIENTES

El estudio se realizó en el laboratorio de referencia del Hospital del Salvador. El análisis se realizó en sangre periférica o médula ósea en 126 casos, líquido ascítico (3 casos), bazo (2 casos) y líquido pleural (1 caso), diagnosticados en un período de 36 meses (enero 1999-diciembre 2001). La mayoría, 104 (79%), procedía de la Región Metropolitana, 11 de la V Región, 6 de la VII Región, 6 de la VIII Región y 5 de la X Región del país. La mayor parte (88%) fue derivada de hospitales públicos y el resto de clínicas privadas. Todos los pacientes eran chilenos de origen caucásico y solo uno de raza mapuche. Los antecedentes clínicos y extendidos celulares, fueron enviados simultáneamente con la muestra a estudiar. La edad media fue 63 años (rango 33-94) y la relación varón/mujer fue 1,3 (76/56 V/M). Todos los pacientes manifestaban un cuadro leucémico con células linfoides atípicas y todos tenían la médula ósea comprometida.

MÉTODO

1. Morfología/histología. El examen morfológico de frotis de sangre periférica y médula ósea teñidos con May Grumwald Giemsa se realizó en todos los pacientes y de cortes histológicos de médula ósea y/o tejido linfoide teñidos con hematoxilina eosina en 26. El análisis se llevó a cabo por dos de los autores (MEC, EM) y la clasificación de las diversas enfermedades se basó en los criterios FAB1 y de la OMS2.

2. Marcadores inmunológicos. El estudio inmunofenotípico se realizó por un método de inmunofluorescencia directa con un panel de anticuerpos monoclonales (Ac Mo) que detectan antígenos en linfocitos B y T. Para la detección de inmunoglobulina (Ig) de superficie se utilizaron anticuerpos policlonales marcados con fluoresceína que detectan cadenas ligeras kappa y lambda. El análisis se realizó mediante citometría de flujo en un FacScan (Becton Dickinson) analizando la reactividad con los Ac Mo en la ventana de la población linfoide. Un marcador se consideró positivo si un porcentaje superior a 30% de los linfocitos expresaba el antígeno. El sistema de puntuación para diferenciar la LLC de los otros procesos linfoproliferativos basado en la expresión de los marcadores CD5, CD23, FMC7, intensidad de Ig de superficie, CD79b y CD22, se aplicó en la mayoría de los casos de estirpe B17. Los controles de la reacción consistieron en la sustitución del Ac Mo por una Ig de ratón sin especificidad y con el mismo isotipo que el Ac Mo o bien la incubación directa de las células con el anticuerpo secundario marcado con fluoresceína. En 10 casos se realizó la técnica inmunocitoquímica de inmuno fosfatasa alcalina anti-fosfatasa alcalina (APAAP). El primer panel de anticuerpos utilizado incluyó: CD19, CD20, CD23, CD79b, CD10, HLA-DR, FMC7, anti-kappa, anti-lambda y CD5. Si la morfología sugería la presencia de células velludas, se analizaron los Ac Mo CD11c y CD25 y si el inmunofenotipo con el primer panel demostraba un origen T, se completó el estudio con otros Ac Mo anti-T: CD1a, CD2, CD3, CD4, CD8, CD7, CD25 y TdT.

RESULTADOS

La distribución de los casos con un SLPC de origen B y de origen T, se describe en la Tabla 1. La mayoría, 82%, mostró un inmunofenotipo B, mientras que 18%, un inmunofenotipo T (109 vs 23 casos). Considerando los SLPC de origen B, 55% (60) correspondió a una LLC y 38% (42) a linfomas leucemizados, en su mayoría linfoma folicular (LF) y linfoma del manto (LCM).

Dentro del grupo de SLPC de origen T, destacó la elevada frecuencia de la LLTA, asociada al virus HTLV-1, correspondiendo a 48% de las neoplasias T (11 casos).

Síndromes linfoproliferativos B (109 casos)

Las características clínicas y los marcadores del inmunofenotipo se presentan en las Tablas 2 y 3 respectivamente.

1. Leucemia linfática crónica (LLC) (60 casos)

Más de la mitad de los casos, 34 casos (57%) se presentó en estadio clínico temprano, A de Binet, 15 casos (25%) en estadio B y 11 casos (18%) en estadio C de Binet. La citología de sangre periférica mostró una LLC típica en 48 (80%) y en 12 (20%) rasgos atípicos, considerando los últimos, aquellos casos con >10% de prolinfocitos (LLC/LP) (5 pacientes) o >15% de linfocitos con núcleo hendido y/o con rasgos linfoplasmocitoides (7 pacientes). La biopsia medular en 13 casos, demostró una infiltración difusa en 6, nodular en 4 e intersticial en 3.

La intensidad de la Ig de superficie fue débil en todos los casos en que se observó la presencia de cadena ligera, en 16 casos no fue detectable. De acuerdo al sistema de puntuación de LLC17, el estudio de inmunofenotipo demostró una puntuación ("score") de 4-5 en 93% de los casos, a los que se aplicó un panel completo de marcadores inmunofenotípicos. En los 3 casos restantes el score fue 3, pero todos tenían una morfología celular típica de LLC.

2. Linfomas B con expresión leucémica (42 casos)

Considerando los 109 casos de SLPC de origen B, 42 (38%) correspondió a linfomas leucemizados. Las características clínicas se presentan en la Tabla 2. El examen morfológico e inmunofenotípico permitió clasificar estos linfomas en:

a) Linfoma folicular (13 casos)

En este grupo se observó un predominio de mujeres. Los linfocitos circulantes poseían un tamaño pequeño, citoplasma escaso y un núcleo con una hendidura profunda asemejando "granos de café". La biopsia ósea realizada en 6 pacientes mostró una infiltración paratrabecular (3 casos), paratrabecular y difusa (2) y nodular (1).

b) Linfoma de células del manto (8 casos)

Hubo un predominio de varones. Un paciente mostró infiltración de tubo digestivo (estómago y duodeno). La morfología de los linfocitos circulantes fue heterogénea, con predominio de células de tamaño mediano con hendiduras nucleares frecuentes, asimétricas, ocasionalmente con nucleolos pequeños. La biopsia ganglionar mostró un patrón nodular en 3 pacientes y difuso en 1, con presencia de ciclina D1 por inmunohistoquímica en los 4 casos estudiados.

c) Linfoma esplénico de células vellosas (8 casos)

La mitad de los pacientes presentó esplenomegalia, solo uno hepatomegalia y ninguno de ellos adenopatías periféricas. La morfología en sangre periférica mostraba en todos ellos la presencia de linfocitos pequeños, con cromatina nuclear densa, citoplasma ligeramente basófilo, con vellosidades finas especialmente localizadas en los polos. La Ig fue intensa en todos los casos.

d) Linfomas B misceláneos (13 casos)

Dos de los pacientes con linfoma linfoplasmocitario, tenían un aumento de IgM, de 450 y 900 mg/dl. Un paciente con linfoma de células pequeñas incluía un MALT con compromiso de glándulas lacrimales y salivales. Un paciente con linfoma de Burkitt se manifestó como linfoma primario de sistema nervioso central, que se diseminó a la médula ósea 6 meses después y el otro, VIH (+) se manifestó con compromiso peritoneal. Las células de los dos pacientes con linfoma de Burkitt mostraron una morfología LLA-L3.

3. Tricoleucemia (5 casos)

Todos los pacientes eran varones con esplenomegalia, 2 tenían además hepatomegalia. El recuento leucocitario fue inferior a 8x109/l en todos ellos. La biopsia medular en un paciente mostró infiltración intersticial con un patrón típico de tricoleucemia, en "huevo frito o empedrado" y la histología del bazo una expansión de la pulpa roja, con atrofia de la pulpa blanca.

4. Leucemia prolinfocítica B (2 casos)

Ambos casos correspondieron a mujeres mayores de 75 años. Ambas presentaban hepatoesplenomegalia, sin adenopatías. Los linfocitos eran de tamaño mediano, citoplasma abundante y un nucleolo único prominente en posición central.

Síndromes linfoproliferativos T (23 casos)

Las características clínicas y los marcadores del inmunofenotipo se presentan en las Tablas 4 y 5 respectivamente.

1. Leucemia linfoma T del adulto asociado a HTLV-1 (11 casos)

Un tercio presentó compromiso de la piel (4/7) y alrededor de la mitad de los casos adenopatías y hepatoesplenomegalia discretas (6/11). La hipercalcemia se observó en 4 casos. El frotis de sangre mostró la presencia de linfocitos de tamaño heterogéneo, algunos con citoplasma basófilo y núcleos polilobulados o en "flor". La biopsia ganglionar (3 casos) demostró infiltración difusa por células de tamaño pequeño (1), grande (1) y pleomórfico (1). La biopsia cutánea (3 casos) mostró en todos ellos una infiltración intensa de la epidermis y dermis por linfocitos atípicos con formación de microabscesos de Pautrier. Todos los pacientes poseían anticuerpos anti-HTLV-1 en el suero.

2. Linfoma no Hodgkin T maduro o post-tímico (6 casos)

Los 6 pacientes eran varones. En todos ellos destacó al diagnóstico hepatoesplenomegalia, adenopatías de pequeño volumen y una infiltración medular escasa. La morfología de las células fue variable en tamaño, oscilando de pequeño a mediano, un citoplasma escaso y un núcleo de cromatina reticular de aspecto blástico, con presencia en algunas células de pequeños nucleolos y hendiduras nucleares. La serología para el retrovirus HTLV-1 fue negativa en los 5 casos estudiados.

3. Leucemia de linfocitos granulares (3 casos)

El diagnóstico de LLG-T se realizó como hallazgo de laboratorio en los 3 casos. Uno de los pacientes tenía el antecedente de una artritis reumatoide de larga evolución y otro una neutropenia marcada (0,8x109/l neutrófilos). En todos ellos se documentó una discreta linfocitosis (4,1-4,4x109/l.) con linfocitos de mediano tamaño, citoplasma abundante, con gránulos azurófilos prominentes en 2 casos.

4. Linfomas cutáneos T (2 casos)

Este grupo incluyó a dos mujeres con síndrome de Sézary. Ambas presentaban una eritrodermia generalizada, sin adenopatías ni hepatoesplenomegalia. El frotis de sangre mostraba 24-38% de células de Sézary. La serología para HTLV-1 fue negativa en ambos casos.

5. Leucemia prolinfocítica T (1 caso)

Se trató de un varón con compromiso cutáneo, hepatoesplenomegalia, sin adenopatías. Los linfocitos eran pequeños de citoplasma basófilo, algunos vacuolados. La serología para HTLV-1 fue negativa.

DISCUSIÓN

Los síndromes linfoproliferativos crónicos representan una patología frecuente en nuestro país y su diagnóstico preciso es importante por las implicancias pronósticas y terapéuticas. Nuestro estudio demuestra que la incidencia y la distribución de los SLPC en Chile es diferente a la descrita en países occidentales y orientales. A diferencia de los países orientales, los SLPC de origen B son mayoritarios en Chile, como ocurre en occidente. Sin embargo, la LLC representó tan sólo la mitad de estas neoplasias. Su incidencia sería de 1,1x106 habitantes, inferior a la publicada en USA e Israel, con cifras que oscilan entre 4,3 y 5,4x106/año, pero mayor que la observada en Japón o China, que es de sólo 0,05-0,15x106/año. Esta menor frecuencia podría estar sesgada por 2 motivos: porque existió una menor derivación de pacientes de mayor nivel socioeconómico y/o porque un número importante de pacientes con LLC es asintomático. Aproximadamente 20-25% de la población chilena se atiende en el sistema privado de salud y en nuestro estudio sólo 12% fue derivado de esta área, donde se presenta con mayor frecuencia la LLC. Las características clínicas, sin embargo, fueron similares a las descritas en otros países en cuanto a edad media avanzada y predominio de estadios precoces. Esta observación coincide con la descripción en México y en pacientes de origen latino que viven en Norteamérica. No se dispone de datos sobre esta materia en otros países latinoamericanos, pero aparentemente la baja frecuencia de LLC en la población latina o amerindia es real y es posible que tenga un origen genético, aunque factores ambientales no pueden descartarse. Este origen podría hallarse relacionado con los ancestros orientales de la población nativa de América Latina, del mismo modo como se explicaría la alta prevalencia de infección por el retrovirus HTLV-1, en poblaciones amerindias chilenas. Sería interesante realizar un estudio en la IX y X Regiones de Chile, donde se concentra la mayor población indígena de nuestro país y compararla en el resto del país. La escasa prevalencia de LLC ha sido descrita también en Hong Kong, aunque en esta área no se describen casos de LLTA asociado al HTLV-1.

En los pacientes con linfomas leucemizados, el análisis detallado de la morfología y el estudio inmunofenotípico con la aplicación del sistema de puntuación (score) para LLC18, fueron de gran utilidad para llegar a un diagnóstico definitivo. Asimismo fue importante correlacionar estos hallazgos con la histología tisular y de médula ósea en aquellos pacientes en los que se disponía de biopsia. El estudio inmunofenotípico demostró que 85% de los pacientes con linfomas diseminados manifestaban un score para la LLC que oscilaba entre 0-3, hallazgo que no se observa o es sumamente infrecuente en la LLC. El diagnóstico diferencial entre la LLC y ciertos linfomas de bajo grado como el linfoma esplénico de células vellosas fue importante, ya que estos últimos pacientes gozan de excelente pronóstico y la mayoría de los mismos no requieren tratamiento alguno, siendo la esplenectomía la mejor alternativa terapéutica19. Asimismo, fue importante realizar el diagnóstico correcto en pacientes con linfomas de células del manto leucemizado, debido al pronóstico significativamente peor de este linfoma, comparado con la LLC20,21. La sospecha de linfoma del manto se planteó inicialmente por la morfología y el inmunofenotipo B, CD5 positivo, con un score para la LLC de 0-122,23.

El diagnóstico de tricoleucemia no planteó dificultades en la mayoría de los casos, debido a que la morfología e inmunofenotipo en esta enfermedad son característicos. Sin embargo, en un paciente con neutropenia extrema, el diagnóstico se basó en la histología esplénica y el estudio de células frescas del bazo al llevar a efecto la esplenectomía. La biopsia de médula ósea, confirmó dicho diagnóstico.

La incidencia de neoplasias T en nuestro estudio fue 18%, una frecuencia superior a la que se observa en países occidentales24. Destacó dentro de este grupo una elevada incidencia de casos con LLTA asociada al virus HTLV-1, que confirma un estudio previo15. El diagnóstico de sospecha se basó en la morfología e inmunofenotipo T maduro de las células circulantes, CD4+, CD25+. Sin embargo, la confirmación de LLTA tuvo que basarse en el estudio serológico para HTLV-1, ya que linfomas pleomórficos T (HTLV-1 negativos) pueden manifestarse con un cuadro similar. También fue importante la determinación de CD1a y TdT, para diferenciar linfomas periféricos T y leucemia prolinfocítica T, de leucemia linfoblástica aguda, ya que ambas reacciones son positivas en esta última patología. En una revisión de la experiencia del Hospital Royal Marsden de las leucemias T maduras y los síndromes leucemia/linfoma T maduros25, la leucemia prolinfocítica T constituyó la patología más numerosa, infrecuente en nuestra casuística.

En conclusión, nuestro estudio prospectivo epidemiológico acerca de la incidencia y distribución de los SLPC con expresión leucémica y plenamente documentados mediante una variedad de estudios de laboratorio, demuestra que el patrón de prevalencia de estas neoplasias linfoides en Chile, es hasta cierto punto diferente al que se observa en países occidentales y orientales. Esencialmente demostramos que, de forma similar a los países occidentales, los SLPC de origen B son los más comunes, si bien el patrón de distribución fue diferente, con una menor frecuencia de LLC, debido a una selección de pacientes y/o a un subdiagnóstico. La incidencia de SLPC de origen T fue superior, aunque significativamente menor que la observada en países orientales como Japón. Dentro de estos últimos destacó la LLTA como la neoplasia más común, hecho que concuerda con el índice relativamente elevado de infección por HTLV-1 en nuestro país.

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Agradecimientos
A todos los médicos que enviaron muestras de sus pacientes y al Laboratorio IEMA por financiar parte de los reactivos.

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Correspondencia a: Dra. M Elena Cabrera C. Departamento de Medicina, Campus Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Servicio de Medicina, Hospital del Salvador, Santiago. Av. Salvador 364, Santiago. Fono: 3404347. E mail: mcabrera@mi-mail.cl