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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.131 n.1 Santiago ene. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872003000100016 

Rev Méd Chile 2003; 131: 95-110

Consenso sobre el diagnóstico
y tratamiento de la
pubertad precoz central

Hernán García B1, Ronald Youlton R2, Raquel Burrows A3,
Andreína Catanni O4.

A consensus report on the diagnosis
and treatment of early puberty

The beginning of puberty is marked by breast growth in girls and testicular enlargement in boys. These occur at the age of 10.5 ± 2.0 years in females and 11.5 ± 2.0 years in males. Recent but controversial publications suggest that these events are being observed at younger ages, at least in the USA. There are no studies demonstrating that this is true in Chile. For this reason we still consider that puberty is precocious when it occurs before 8.0 years in girls and before 9.0 years in boys. True or central precocious puberty (CPP) must be distinguished from peripheral or pseudoprecocious puberty (PPP), from premature telarche and from premature adrenarche. We suggest that the workup of a patient with premature development should include an LHRH test to demonstrate if the hypothalamic-pituitary axis is activated, plasma levels of sex steroids, bone age and pelvic ultrasound in girls. All children with CPP should have a CAT scan or MNR of the brain, since a lesion of the central nervous system is observed in 15% of the girls and 50% of the boys whith CPP. Additional studies are needed in cases of PPP. The aim of treating CPP is to avoid adult short stature that results from premature fusion of the epiphysis and to avoid eventual emotional and psychological stress. Treatment consists of monthly intramuscular injections of a depot preparation of LHRH analogs. Suppression of pituitary and gonadal activity produces regression of secondary sex characteristics and slowing down of growth velocity and bone maturation. The opportunity, duration of treatment and their effect on final stature are discussed (Rev Méd Chile 2003; 131: 95-110).
(Key Words: Gonadorelin; Hypothalamo-Hypophyseal System; Puberty; Puberty Preococious)

Recibido el 7 de octubre 2002. Aceptado el 26 de noviembre de 2002.
Trabajo solicitado a los autores por la rama de Endocrinología Pediátrica
de la Sociedad Chilena de Pediatría. La actual versión del manuscrito
está respaldada por dicha entidad.
1Instituto de Investigaciones Materno Infantiles Hospital San Borja-Arriarán y Clínica Santa María.
2Departamento de Genética, Hospital José Joaquín Aguirre y Clínica Las Condes.
3Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile.
4Departamento de Endocrinología Universidad Católica de Chile y Clínica Alemana. Santiago de Chile.

En la pubertad precoz central (PPC) existe una activación prematura del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG) que incrementa la producción de esteroides sexuales, los que a su vez estimulan la velocidad del crecimiento, el avance en la edad ósea y la aparición de los caracteres sexuales secundarios en ambos sexos. Sin tratamiento esta condición produce un adelanto de los eventos puberales y una fusión prematura de la placa de crecimiento con deterioro variable de la estatura final. Los análogos del factor liberador hipotalámico de gonadotropinas (LHRHa) son actualmente considerados como el tratamiento de elección en la PPC ya que anulan la pulsatilidad de la secreción del factor liberador hipotalámico (LHRH) y frenan la secreción de gonadotropinas (LH y FSH), consiguiendo disminuir o congelar los caracteres sexuales secundarios y frenar tanto la velocidad de crecimiento como el avance de la edad ósea, condición necesaria para evitar una pérdida progresiva de la estatura final.

Sin embargo la experiencia clínica demuestra, por una parte, que no todos los casos de PPC presentan deterioro de talla final y, por otra, que las expectativas iniciales del tratamiento con LHRHa con respecto a la talla final no se cumplen del todo, resultando una talla adulta menor a la que correspondería por antecedentes familiares en la mayoría de los pacientes que reciben tratamiento. Por ello la decisión del tratamiento es individual, y no todos los casos de PPC tienen indicación absoluta de ser tratados.

La PPC muestra características clínicas muy variables, tanto en la edad de comienzo como en la rapidez de los cambios observados, pudiendo corresponder clínicamente a pubertad precoz de evolución lenta1 o rápidamente progresiva2, siendo el tratamiento más necesario en esta última. La PPC debe distinguirse de la pubertad precoz periférica, que es independiente de gonadotropinas, en la cual al menos inicialmente no ocurre activación del eje HHG.

El éxito del tratamiento depende de un adecuado diagnóstico del tipo de pubertad precoz (evolución lenta o rápida); de la duración del tratamiento como de la edad para iniciarlo e interrumpirlo3.

El objetivo de este consenso ha sido reunir criterios comunes para el diagnóstico y tratamiento de la pubertad precoz central entre los especialistas en endocrinología infantil, de la Sociedad Chilena de Pediatría. En especial pretendemos definir los elementos más importantes en el diagnóstico así como los criterios, oportunidad y duración del tratamiento.

Definiciones

Pubertad precoz central: Aparición armónica de caracteres sexuales secundarios, desarrollo testicular en el varón y desarrollo mamario en la mujer junto a un aumento de la velocidad de crecimiento (al menos en el sexo femenino) antes de los 8 años de edad en la mujer y de los 9 años en el varón. También se considera pubertad precoz femenina el presentar menarquia antes de los 9 años siempre que ya exista cierto grado de desarrollo mamario. En la mujer el primer signo puberal es el desarrollo mamario en más del 90% de los casos y en el varón el primer signo puberal es el crecimiento testicular. El desarrollo del vello pubiano puede ser el primer signo puberal en las mujeres, aunque al igual que en los varones puede tratarse sólo de una adrenarquia aislada.

Debe considerarse que el tejido mamario también puede crecer en las PP periféricas y que los tumores productores de gonadotropina coriónica (beta hCG) pueden provocar cierto grado de crecimiento testicular en el varón.

Esta definición se basa en los trabajos publicados por Marshall y Tanner en la década del 704,5, en los cuales se establece un inicio puberal promedio a los 10,5 años en las mujeres y 11,5 años en hombres, a lo que se aplica 2 DE (2,5 años) para establecer el límite inferior. La PPC es dependiente de gonadotropinas, e implica la activación del eje HHG o gonadarquia. Algunos casos de pubertad precoz periférica (sin activación del eje HHG) producida por enfermedades como la hiperplasia suprarrenal virilizante o el síndrome de McCune-Albright, pueden inducir una PPC después de algunos años, especialmente si su tratamiento ha sido inadecuado6.

Otras causas menos frecuentes de PPC incluyen el hipotiroidismo de larga data, y los trastornos a nivel del sistema nervioso central como hidrocefalia, neurofibromas y tumores como los hamartomas, pinealomas, o la irradiación cerebral.

La PPC es mucho más frecuente en el sexo femenino, siendo en ellas generalmente idiopática. En varones un porcentaje importante de los casos es secundario a patología del sistema nervioso central.

La definición de PPC ha sido cuestionada a raíz de los resultados de recientes estudios epidemiológicos7, que examinando una población de más de 17.000 niñas de diferentes estados norteamericanos, describen una mayor incidencia de tejido mamario y/o vello pubiano en niñas menores, demostrando que 48% de las niñas de raza negra y 15% de las blancas tienen vello pubiano y/o botón mamario antes de los 8 años. En ellas la edad promedio de inicio del desarrollo mamario fue de 9,9 años en niñas blancas y 8,8 años en niñas negras. Este trabajo cuyos resultados han trascendido y preocupado a la opinión pública, ha llevado recientemente al Comité de la Sociedad de Endocrinología Pediátrica Norteamericana (Lawson-Wilkins) a recomendar realizar estudio y/o tratamiento solo en niñas blancas que inicien su pubertad antes de los 7 años y antes de los 6 años en raza negra8. A pesar de que este trabajo ha sido muy valorado por el gran número de pacientes de diferentes lugares y etnias que incluyó, tiene reparos metodológicos como el sesgo de reclutar población que asiste espontáneamente a consulta pediátrica. Es posible que muchas lo hayan hecho precisamente por el desarrollo mamario temprano; además no realizan estudio etiológico ni seguimiento de los casos, por lo que muchos de los cuales pudieran corresponder solo a telarquias transitorias. Una prueba de ello es que la menarquia en esta población ocurrió en promedio a los 12,8 años, sensiblemente similar a décadas anteriores. Una posible explicación a este fenómeno, se puede encontrar en la alta incidencia de obesidad de la población norteamericana9, factor que como se sabe puede estar involucrado en el desarrollo precoz, a través de un aumento de los niveles de leptina10. Así se confirma en un estudio realizado en la misma población, el cual demuestra inequívocamente una relación entre el desarrollo precoz y el índice de masa corporal de estas pacientes11.

A pesar que se tiene la impresión que similares cambios podrían estar ocurriendo en niñas chilenas y algunos estudios así parecen demostrarlo, éstos carecen de un número suficiente de pacientes que permitan tener conclusiones valederas12.

Por todo lo señalado, creemos que los nuevos criterios adoptados para la población femenina en Norteamérica no son universalmente aplicables en este momento, al menos en nuestro país, por lo que no nos parece justificado cambiar las edades límites previamente señaladas.

Respecto de la pubertad masculina, recientemente los mismos autores presentaron evidencia similar de adelanto en un estudio de una población de 2.100 niños en USA, siendo éste de mayor magnitud en la raza negra13; sin embargo no hay referencias que sugieran un adelanto en su presentación en nuestro medio.

Telarquia y pubarquia precoz: Estas dos entidades están muy relacionadas con la PPC, motivan frecuentes consultas pediátricas y constituyen el principal diagnóstico diferencial de la misma, por lo que se hace necesario referirse a ellas.

Telarquia precoz (TP): Es el crecimiento uni o bilateral de las glándulas mamarias femeninas antes de los 8 años en ausencia de otros signos puberales como vello pubiano, crecimiento acelerado o adelanto significativo de la edad ósea. La mayoría de los casos de TP se presentan antes de los 2 años de vida, y en algunos se trata de una persistencia del brote mamario neonatal. En nuestro país un estudio de incidencia realizado en 1993, reveló que 14,6% de las niñas sanas entre 6 a 36 meses examinadas en salas cunas y jardines infantiles de Santiago, tenían tejido mamario palpable14. Estudios de seguimiento15,16 revelan que más del 60% de las TP regresan espontáneamente después de un período de 1 año y medio (rango 2 meses a 5 años)17. Sin embargo, cuando la TP se inicia después de los 2 años de vida y cuando el volumen mamario es superior al grado 2 de Tanner, los porcentajes de regresión son menores y preocupa su posible evolución hacia una PPC18. De esta forma pueden distinguirse distintas formas de TP, algunas de aparición más temprano (antes de los 2 años de edad), de curso habitualmente benigno, que no lleva a la pubertad precoz y otras formas más tardías (mayores de 2 años), con mayor volumen mamario, las cuales pueden acompañarse de aumento de la edad ósea y/o de la velocidad del crecimiento. Estas últimas se han denominado telarquia intermedia19 o exagerada20, condición que debe estudiarse ya que puede ser la primera manifestación de una pubertad precoz. En conjunto la TP puede asociarse con PPC en aproximadamente 14% de los casos21,22. Esto puede ocurrir algunos años después que la TP ha desaparecido.

La TP puede ser también manifestación clínica del síndrome de McCune-Albright que no siempre se acompaña de manchas café con leche o lesiones óseas características23. En estos casos la TP suele ser de mayor tamaño, fluctuante y asociada a hiperpigmentación areolar.

En los casos de TP se debe realizar un minucioso examen físico que incluya la inspección de los genitales externos para constatar la presencia de signos de actividad estrogénica en la mucosa vaginal o labios menores. En la anamnesis se debe interrogar por posibles contaminantes estrogénicos de la alimentación así como el uso de cremas, medicamentos o "shampoo" que puedan contener esteroides sexuales femeninos. Los estudios realizados en nuestro país en busca de contaminantes alimentarios, incluyendo carne de pollo, no han arrojado resultados positivos24.

Las niñas con TP menores de 2 años sólo requieren seguimiento cuando se asocia a algún grado de sospecha de PPC. En las mayores de 2 años es recomendable después de un período de observación entre 3-6 meses, realizar ecografía pelviana y evaluar la edad ósea. Ante sospecha de PPC (edad ósea adelantada o útero y/u ovarios aumentados de tamaño) se realiza prueba de estímulo con LHRH. En los casos de TP existe una respuesta predominante de FSH25,26.

La presencia de mancha café con leche en la piel, una fluctuación importante del tamaño mamario, sangrado vaginal, quistes ováricos o hiperpigmentación de aréolas, justifican ampliar el estudio con cintigrama óseo y estudio de la mutación activante de la proteína G observada en el síndrome de McCune-Albright.

Los casos de TP aislada no deben tratarse con ningún medicamento y sólo deben ser controlados observando la evolución del desarrollo puberal y los incrementos de estatura a intervalos regulares cada 4-6 meses, hasta que inicien su pubertad normal.

Pubarquia precoz (PP) o adrenarquia precoz: La aparición de vello genital en ausencia de otros signos puberales, antes de los 8 años en la mujer o de los 9 años en el varón, se denomina PP. Puede ir asociada a vello axilar y/u olor axilar y/o aumento de actividad de las glándulas sebáceas de la cara. Suele acompañarse de discreto aumento de la velocidad de crecimiento y de la edad ósea27. La PP puede ser idiopática, también denominada "adrenarquia fisiológica" que corresponde a la mayor parte de los casos, o ser el primer signo de una condición patológica como hiperplasia suprarrenal no clásica, uso inadvertido de andrógenos, tumores virilizantes o productores de gonadotropina coriónica (sólo en varones) o de una PPC.

Esta condición debe ser evaluada determinando la edad ósea y midiendo los niveles plasmáticos de 17 hidroxiprogesterona (17 OHP), dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S), androstenediona y testosterona. En casos de PP con edad ósea muy adelantada y con aumento significativo de la velocidad de crecimiento o con 17 OHP superior a 2,0 ng/ml debe realizarse una prueba de estímulo con ACTH para descartar formas no clásicas de hiperplasia suprarrenal virilizante, especialmente si existen antecedentes familiares de dicha enfermedad. En presencia de otros signos puberales que sugieran que la PP sea el primer signo de una PPC debe realizarse una prueba de estímulo con LHRH.

En estos casos se recomienda estudiar también la presencia de insulinorresistencia (IR), a través de cualquiera de los métodos sugeridos para establecerla (relación insulina/glicemia basal o después de sobrecarga oral a la glucosa), ya que una IR ha sido demostrada en algunos casos de PP, particularmente si se asocia a un retardo del crecimiento intra uterino28. Estudios realizados en adolescentes y adultas jóvenes portadoras de hiperandrogenismo ovárico funcional demuestran que la PP fue el primer signo de esta condición, constelación de síntomas que podría tener un origen prenatal29. En la pubarquia precoz masculina, no se ha descrito asociación con IR.

Descartadas las causas secundarias, las niñas con adrenarquia precoz deben ser seguidas cada 6 meses, aun después de la menarquia, hasta que terminen su crecimiento y desarrollo.

Diagnóstico de la pubertad precoz central

Ante la sospecha clínica de PPC debe realizarse una radiografía de mano para estimar la edad ósea, ecografía pelviana, medición de esteroides sexuales plasmáticos y prueba de estímulo con LHRH.

Edad ósea: Esta debe ser realizada a partir de la radiografía de los huesos de la mano izquierda, informada por un radiólogo infantil y revisada siempre por el endocrinólogo infantil. El informe puede utilizar diferentes métodos siendo los más usados el de Greulich & Pyle y el de Tanner30,31. En los casos de PPC la edad ósea está adelantada, salvo en etapas muy iniciales del proceso32. La edad ósea y la talla se utilizan para calcular la predicción de estatura final. El método de Bailey-Pinneau33 es el mejor para establecer pronóstico de estatura en los casos de pubertad precoz34. Utilizando estas tablas se sugiere calcular la proyección de estatura final utilizando las tablas para niñas y niños promedio, en lugar de las tablas para casos con edad ósea adelantada en más de un año, como habitualmente se hace, porque las primeras reflejan un pronóstico más real. Aun así se aconseja ser muy prudente al establecer un pronóstico de talla y explicarlo a los padres, ya que estos métodos pierden precisión en condiciones patológicas35.

Ecografía pelviana: Este examen, ampliamente utilizado para la evaluación de los casos de telarquia y pubertad precoz, también es útil en la evaluación de la PPC. Debe ser realizado por un radiólogo infantil utilizando un transductor apropiado. El largo uterino, así como su morfología son los más importantes parámetros del ultrasonido. El incremento de la relación cuerpo/cuello, una longitud uterina mayor de 3,5 cm y la presencia de línea endometrial son evidencias de que estas estructuras han estado sometidas al estímulo estrogénico. La determinación del volumen y la morfología ovárica también es útil a pesar de que existe sobreposición de volúmenes entre pacientes con desarrollo sexual precoz inicial y niñas normales36. Ovarios mayores a 2 ml de volumen sugieren que la pubertad se ha iniciado. En los casos dudosos se aconsejan evaluaciones periódicas.

Determinaciones hormonales:

Gonadotropinas y esteroides sexuales en ayunas: Los niveles basales de LH y FSH no son muy útiles para establecer el diagnóstico de PPC, aunque podrían servir como referencia para pesquisar algunos casos de pubertad precoz. Su interpretación depende del método utilizado y del laboratorio donde se efectúan. Un valor de LH por radioinmunoensayo (RIA) superior a 12 UI/l en varones o mayor a 10 UI/l en mujeres pesquisa cerca de 90% de los casos37. Utilizando métodos más sensibles como inmunoquimioluminiscencia (ICMA) se establece que una LH >0,9 UI/l en ambos sexos, concuerda con la activación puberal en más de 60% de los casos38. Como criterio general si LH está bajo el límite de detección del ensayo, o si la relación LH/FSH es menor a uno sugiere un eje HHG de características infantiles. Por el contrario LH sobre el valor de FSH sugiere activación puberal.

Los niveles basales de esteroides sexuales, resultan de mayor utilidad en varones. Una concentración plasmática de testosterona matinal superior a 27 ng/dl sugiere activación puberal. En niñas, un nivel de estradiol superior a 15 ng/ml es sugerente de pubertad, aunque estas mediciones son menos precisas. Los ensayos de estradiol ultrasensibles, permiten una mejor discriminación39. Valores muy elevados de estrógenos o testosterona orientan a pubertad precoz independiente de gonadotropinas40. La medición de 17 hidroxiprogesterona, androstenediona DHEA-S es útil para excluir patología adrenal.

Prueba de LHRH: El estímulo con LHRH es la prueba más aceptada para evaluar la activación del eje HHG. Se administra 100 ug de LHRH iv y se toman muestras a los 0, 30 y 60 min para la determinación de LH y FSH. Una muestra única a los 40 min después de una inyección subcutánea de LHRH es un buen indicador en el 90% de los casos41. También se han utilizado como estímulo los análogos de LHRH, que son más potentes42,43 y aunque ofrecerían algunas ventajas tienen el inconveniente del mayor precio.

En mujeres un pico de LH mayor a 15 UI/ml (RIA) o mayor a 6,9 UI/ml (IFMA) o en varones un pico superior a 30 UI/l ó 9,6 UI/ml, respectivamente, indican que la pubertad se ha iniciado en la mayoría de los casos44. Utilizando método ICMA un pico de LH superior a 5 UI/l es indicador de pubertad en ambos sexos40 (Tabla 1).


Utilizando la relación FSH/LH, se considera indicador de activación puberal si existe un cierto predominio de la respuesta de LH en ambos sexos. En niñas prepuberales existe predominio de FSH45. Estudios en niñas normales utilizando RIA han sugerido como puntos de corte para el diagnóstico de pubertad precoz una relación LH/FSH igual o superior a 0,7 en la mujer y >2,6 en varones37. Con los métodos ultrasensibles la relación disminuye y LH/FSH superior a 0,3 (ICMA) o a 0,35 (IFMA) en mujeres, tiene 100% de especificidad para el diagnóstico de PPC.

En varones, establecer un punto de corte para índice LH/FSH resulta más discutible. Se prefiere como criterio el aumento de LH con respecto al valor basal (Delta). Un aumento neto de LH de 25 UI/l (RIA) es indicador de PPC en varones37.

Existe dificultad en la interpretación de la prueba en menores de 2 años ya que a dicha edad aún puede persistir cierto grado de activación fisiológica del eje HHG.

Se debe ser prudente para iniciar tratamiento en pacientes con gonadotropinas bajas o con índices LH/FSH menores a los indicados, ya que pueden corresponder a una pubertad precoz periférica o una PPC lentamente progresiva, que habitualmente no requieren tratamiento con LHRHa46. Sin embargo ningún método otorga 100% de sensibilidad, es decir, índices de LH/FSH inferiores a los indicados no excluyen el diagnóstico de PPC, por lo que se aconseja repetir la prueba en 4-12 semanas40 o en algunas circunstancias, iniciar tratamiento si las evidencias clínicas son suficientes y persistentes.

Colpocitograma: Si bien es un examen molesto para la paciente, otorga información sobre la presencia de actividad estrogénica relativamente prolongada, en un tejido efector diferente al mamario, pero no es útil para diferenciar el origen central, periférico o externo de este efecto estrogénico. Si está disponible puede ser un buen complemento, junto a la clínica y los demás exámenes de laboratorio, para adoptar una juiciosa decisión terapéutica.

Estudio por imágenes del Sistema Nervioso Central:
En los casos en los cuales el conjunto de exámenes señalados y el contexto clínico establecen el diagnóstico de PPC, debe realizarse estudio de imágenes cerebrales con especial atención a la región hipotálamo-hipofisiaria, en particular la tomografía axial computarizada (TAC) y resonancia nuclear magnética (RNM) de silla turca y cerebro. Aproximadamente 50% de los varones y 15% de las mujeres presentan una causa neurogénica o tumoral de su pubertad precoz47.

La RNM es el mejor método, pues permite observar pequeños tumores hipotalámicos como los hamartomas48, un tumor que crece muy lentamente y no requiere cirugía, ya que la pubertad que induce responde al tratamiento con LHRHa. Los hamartomas se ubican usualmente en la región posterior del hipotálamo, próximos al tuber cinereum. La PPC causada por hamartomas tiende a ocurrir a edades más tempranas y ser rápidamente progresiva49. En estos casos existe una hiperrespuesta de LH50.

Otras causas neurogénicas son la displasia septo-óptica, neurofibromatosis, hidrocefalia y los traumatismos cerebrales. Algunos autores han intentado establecer una relación entre silla turca vacía (aracnoidocele selar) y pubertad precoz51, pero esta imagen puede ser observada en sujetos normales.

En los varones existe una incidencia superior al 50% de causas neurogénicas. En mujeres, aunque se acepta que la mayor parte de los casos es de origen idiopático, existen también causas neurogénicas. En un estudio multicéntrico reciente que incluyó más de 400 pacientes con pubertad precoz, se constató que 16% de las mujeres con pubertad precoz entre 7-8 años, edad en la cual hoy se sugiere no realizar estudios, presenta alguna alteración del sistema nervioso central52, muchas de las cuales corresponden a tumores. Esto justifica plenamente realizar el estudio de imágenes de la región hipotálamo-hipofisiaria en todos los pacientes con pubertad precoz, independiente de su edad, de acuerdo a los criterios definidos en este consenso.

Debe tenerse cautela con relación a imágenes que suelen aparecer en el estudio radiográfico, tales como microadenomas o microquistes hipofisiarios (incidentalomas), abombamiento del techo de la hipófisis propio de la pubertad y la mencionada silla turca vacía, hallazgos que deben ser sólo vigilados e interpretados de acuerdo al contexto clínico, ya que la mayoría no requiere seguimiento.

Tratamiento de la PPC

Lo primero a señalar es que no todos los casos de PPC deben ser tratados, en especial las PPC lentamente progresivas, en las cuales no se compromete la talla final y la menarquia se presenta a una edad normal53. Los objetivos básicos del tratamiento son: 1) Preservar el potencial de crecimiento estatural y evitar una baja talla adulta; 2) Evitar eventuales problemas psicológicos o emocionales que una niña/niño pueda presentar por sentirse muy diferente a sus pares. Existen otros objetivos a mencionar, como niñas en riesgo social o con alteraciones neurológicas.

Como se aprecia de la discusión previa, la pubertad precoz central representa un heterogéneo grupo de pacientes, de manera que no resulta fácil establecer consensos e indicaciones apropiadas a todos los casos. Hay muchas variables a considerar como la edad de comienzo, la edad ósea, la velocidad de evolución de los cambios puberales y el impacto psicológico de la pubertad en el paciente y su familia. Por ello la decisión terapéutica es esencialmente individual y debe ser tomada en conjunto entre el paciente y su familia, con la asesoría del endocrinólogo infantil.

Para el tratamiento de la PPC, desde hace aproximadamente 20 años, se utilizan los análogos de LHRH de depósito (LHRHa)54. Estas moléculas tienen un efecto super agonista con respecto al LHRH endógeno. Las bases fisiológicas de este tratamiento provienen de los trabajos de Knobil, quien demostró que la secreción de gonadotropinas en monos Macacos se suprimía con la administración sostenida de LHRH y se estimulaba con la secreción pulsátil horaria55. Los LHRHa tienen mayor afinidad al receptor de LHRH, mayor potencia y mayor resistencia a la degradación enzimática56. La dosis varía según el fármaco utilizado. Se sugieren dosis entre 60-140 µg/kg en el caso de la triptorelina, y de 90-300 µg/kg para el acetato de leuprolide57,58, en inyección intramuscular que se aplica cada 28 días. Con las dosis señaladas, más de 95% de los pacientes logran una adecuada frenación59. Como la respuesta al tratamiento es individual existe este amplio rango posológico. Debe señalarse, además, que hay escasos estudios estandarizados para establecer las dosis exactas en niñas o niños con PPC.

Se recomienda iniciar el tratamiento lo más cerca de la fecha en que se plantea el diagnóstico, con el menor avance óseo posible, pero después de haber observado la evolución espontánea por al menos 3-6 meses, lo que no es válido en pacientes menores de 6 años. Edades óseas superiores a 12 años en mujeres y 14 en varones al iniciar el tratamiento no permiten una mejoría significativa en la talla final, por la importante desaceleración de la velocidad de crecimiento que ocurre con el tratamiento. Ello no niega la posibilidad de tratar si el objetivo de la terapia es otro, como evitar problemas emocionales derivados.

Es conveniente señalar que después de la primera dosis, aquellas niñas en las que ha habido suficiente desarrollo endometrial, pueden presentar sangrado vaginal, el que no se repite después de dosis posteriores.

Monitorización del tratamiento: Se debe controlar la velocidad de crecimiento, la involución de los caracteres secundarios y las modificaciones de la edad ósea (ésta cada seis meses).

En las niñas el desarrollo mamario regresa significativamente y los signos de estrogenización de los genitales externos desaparecen. El vello pubiano, los comedones y el acné no se modifican; si lo hacen, debe sospecharse la existencia de un hiperandrogenismo ovárico60.

En los varones, junto con la disminución del volumen testicular y de la frecuencia de las erecciones, puede observarse una discreta disminución del vello, comedones y acné, ya que éstos son en parte inducidos por la testosterona testicular.

Para confirmar la frenación hipofisiaria se realiza una prueba de LHRH tres semanas después de la segunda dosis del LHRHa, evaluándose también estradiol o testosterona matinal.

Una alternativa más simple es la determinación de LH y FSH a las 12 h después de la tercera dosis del LHRHa61. Si dichos parámetros demuestran frenación insuficiente, es decir LH superior a 1,0 UI/l con métodos sensibles como IRMA e ICMA o mayor de 10 UI/l por RIA, se debe considerar aumentar la frecuencia o dosis del medicamento.

Como método adicional para evaluar frenación se puede realizar ecografía pelviana, con medición del volumen ovárico. Este se reduce, desapareciendo además el aspecto multifolicular62.

Resultados del tratamiento sobre talla final: Uno de los principales objetivos del tratamiento es llevar al paciente a una talla final normal, al menos superior al percentil 3 de la población de referencia y de acuerdo con su talla familiar. Si bien la mayoría de los pacientes con PPC, aun los que no reciben tratamiento, logran el segundo objetivo, sólo algunos logran preservar su potencial de crecimiento, alcanzando una estatura final dentro de los márgenes de la talla diana (talla parental promedio corregida ± 5 cm).

En los numerosos estudios realizados para valorar los resultados del tratamiento, las pacientes han sido seguidas hasta completar su talla final63-75. La mayoría de los estudios disponibles comparan la talla final con el pronóstico de talla efectuado al inicio del tratamiento. Lamentablemente sólo algunos de estos trabajos tiene un grupo control de pacientes no tratado; y cuando esto ha ocurrido, los pacientes no han sido asignados al azar. La talla final versus el pronóstico de talla inicial de los principales estudios en mujeres con pubertad precoz publicados en la última década se aprecian en las Tablas 2 y 3.



Aun considerando las fallas metodológicas señaladas que implican algún sesgo en los resultados, en general se aprecia que existe una tendencia a mejorar la talla final con respecto a la talla pronosticada al inicio en la mayoría de las pacientes tratadas con GNRHa comparadas con las no tratadas66-69, aunque con excepciones76,77, por lo que cada caso y sus expectativas tiene que ser considerado individualmente.

Los cambios observados en varones tienen menor cobertura en la literatura médica pero también ellos exhiben una mejoría en la talla final con respecto a la predicción de talla inicial entre 5-10 cm64,65,68,71.

De todos los estudios que analizan talla final realizados en PPC con y sin tratamiento, se puede concluir que en general:

1. Las (los) pacientes con PPC no tratados cumplen el pronóstico de talla realizado al inicio, pero las PPC rápidamente progresivas pierden estatura.

2. En las PPC tratadas por mínimo 2 años la talla final supera el pronóstico de estatura inicial, pero ésta es inferior a la media de sus padres.

3. En las PPC tratadas, la talla final es menor al pronóstico realizado al finalizar el tratamiento con LHRHa.

Analizando por grupos etarios, los mayores beneficios sobre la estatura se observan en las niñas que inician su PPC antes de los 6 años. Sin embargo las niñas que la inician entre 6 a 8 años también se pueden beneficiar aunque menos significativamente. Entre estas últimas las más beneficiadas con el tratamiento son aquellas que presentan una pubertad rápidamente progresiva. Esto contraviene lo publicado anteriormente por algunos autores75, quienes, analizando más de 150 casos, concluyen que la intervención en este grupo etario (6-8 años) no agrega estatura final a las pacientes, lo que puede explicarse porque las pacientes de este grupo fueron tratadas con dosis y medicamentos muy diferentes. El tratamiento de niñas que han iniciado su pubertad después de los 8 años de edad (pubertad adelantada no precoz) deben considerarse individualmente, ya que los resultados en cuanto a estatura son muy pobres, como lo demuestran recientes estudios bien diseñados, que revelan que tratamientos a estas edades en la mujer no representan beneficio alguno sobre la talla final78.

De lo anterior se puede concluir que la mayoría de las niñas con PPC tratadas con LHRHa pueden alcanzar una talla final dentro de lo normal para la población. Sin embargo la talla final es inferior al pronóstico de talla al finalizar el tratamiento y a la talla diana, lo que indica que aún es posible mejorar nuestras estrategias para optimizar la talla final en las pacientes con PPC.

Suspensión del tratamiento: Para la suspensión del tratamiento debe considerarse la edad cronológica del paciente, la edad ósea y la proyección de talla final realizada en ese momento. Los antecedentes de estaturas familiares y la edad ósea así como la estatura tanto al iniciar como al finalizar el tratamiento son los más importantes predictores de la talla final a alcanzar. El pronóstico de estatura es más favorable en los pacientes con tallas iniciales más altas, con padres más altos y con menor avance óseo al iniciar y al suspender el tratamiento79-81.

Aunque la edad óptima para suspender el tratamiento no ha sido definida en estudios formales, los mejores resultados se obtienen al suspender el tratamiento con edades óseas entre 11 a 12 años en la mujer y entre 13 a 14 años en varones82,83. Postergar el tratamiento más allá de estas edades no ofrece ninguna ventaja respecto a la talla final, debido a que, a mayores edades óseas, se produce una significativa desaceleración del crecimiento.

El tratamiento ideal para preservar talla es mínimo de 2 años. No es aconsejable proyectar tratamientos por períodos inferiores a 12 meses. Se puede realizar tratamiento después de la menarquia independiente de la edad en que ésta ocurrió, si se ajustan a los criterios anteriores.

Efectos colaterales del tratamiento: El principal efecto colateral del tratamiento con análogos de LHRH es la ganancia excesiva de peso, por lo cual hay que tomar las mediadas preventivas pertinentes. Se ha observado que el LHRHa disminuye la velocidad de crecimiento del tejido magro pero no del tejido graso, por lo que la ganancia de peso es principalmente de grasa84. Este cambio en la composición corporal podría explicarse por la disminución de estrógenos al igual como ocurre en la menopausia85 y por ello se observa principalmente en mujeres. Sin embargo estudios a largo plazo demuestran que la ganancia de peso sólo es transitoria, de tal manera que el IMC a los 19 años es el mismo en sujetos tratados y sin tratamiento78.

La producción de abscesos estériles en el sitio de punción ha sido descrita en algunos casos, hecho que tiende a repetirse con las próximas inyecciones. Aparte de las molestias locales que esto acarrea podría perderse la frenación clínica y bioquímica por dificultades en la liberación del medicamento86. No está claro si esto ocurre por efecto directo del análogo o de su vehículo.

En relación con el metabolismo óseo se han realizado numerosos estudios84,87-89 que demuestran que el recambio óseo disminuye discretamente bajo tratamiento, pero este fenómeno dependiente de la disminución de los estrógenos circulantes, se revierte al suspender el tratamiento, retornando la densidad ósea rápidamente a valores normales.

La administración de calcio 1 g/día en 2 dosis diarias evitaría la pérdida de masa ósea que ocurre durante el tratamiento89. Este tratamiento no debe plantearse en todos los casos sino sólo en aquellos en que se compruebe una osteopenia por densitometría o exista una predisposición familiar para la osteoporosis. En los casos que se decida suplementar debe vigilarse los niveles de calciuria, con el objeto de prevenir una nefrocalcinosis.

La desmineralización observada implica que la disminución de los niveles de estrogénos ocurrida durante el tratamiento es mayor a la de niños prepuberales, ya que éstos no presentan osteoporosis con sus niveles de estrógenos. Posiblemente sea necesario usar otras dosis de los LHRH análogos, que siendo capaces de frenar la pubertad no disminuyan tan significativamente los niveles de esteroides sexuales.

Estudios de la función reproductiva en mujeres adultas previamente tratadas con LHRHa no revelan efectos deletéreos90. Por otra parte, a pesar que los LHRHa estimulan los gonadotropos no se ha demostrado que se produzcan adenomas hipofisarios, aun con exposiciones mayores a 3 años91.

Protocolos con tratamientos con análogos de mayor duración (3 meses), que han sido utilizados con éxito en el cáncer de próstata, están en curso en pediatría en este momento, con buenos resultados preliminares.

Reanudación de la pubertad una vez suspendido el tratamiento: La actividad hormonal se reanuda normalmente al suspender el tratamiento, ya que durante éste la secreción pulsátil endógena de LHRH no es frenada por el LHRHa92, pero una respuesta puberal al estímulo con LHRH sólo se observa después de 3-6 meses93. El volumen ovárico y testicular previo se alcanza también a los 3 meses de suspendido el tratamiento. En pacientes que habían presentado previamente menarquia, ésta se reanuda después de 12-18 meses; sin menarquia previa, esto es más variable (4 meses a 4 años).

La regularidad menstrual en pacientes tratadas por PPC es similar a niñas normales94.

Hay diversos casos reportados de pacientes previamente tratadas con fertilidad normal e hijos sanos.

Tratamientos alternativos como acetato de ciproterona o medroxiprogesterona, no se consideran adecuados. El acetato de medroxiprogesterona, podría considerarse como una alternativa más económica para ser usado como tratamiento alternativo en situaciones puntuales, como por ejemplo, pubertad precoz central en niñas menores de 6 años que no tienen posibilidades económicas de acceder al tratamiento con LHRHa, en los casos de pubertad precoz que se presentan en niñas seriamente dañadas del punto de vista neurológico, o en casos en que sólo se desea frenar la menstruación y el crecimiento mamario. Este tratamiento permite una frenación adecuada de los signos puberales y de la menarquia, sin embargo no permite mejorías en la talla final ya que tiene escaso efecto sobre la maduración ósea94. Sus riesgos potenciales son obesidad, frenación suprarrenal y atrofia endometrial, por lo que las pacientes deben ser vigiladas periódicamente. El acetato de ciproterona también ha sido usado, pero tiene potencial riesgo de daño hepático95.

Conclusiones

1. A pesar del adelanto de los eventos puberales observado en población norteamericana, no creemos pertinente cambiar la definición vigente de PPC (8 años en mujeres y 9 años en varones) hasta contar con estudios bien diseñados que demuestren la situación real en nuestro medio.

2. Las pacientes con pubarquia precoz o telarquia precoz deben ser seguidas hasta la pubertad, sin tratamiento.

3. El diagnóstico de PPC se basa principalmente en la clínica. Sin embargo, para decidir el tratamiento se requiere demostrar la activación del eje HHG a través del estímulo de LHRH (elevación predominante de LH sobre FSH).

4. Precaución al tratar los casos de PPC con prueba de LHRH inmaduro, ya que pueden corresponder a pubertad precoz periférica o a formas lentamente progresivas. En los casos dudosos se aconseja repetir la prueba a los 3 meses.

5. En todos los pacientes en que se establece el diagnóstico de PPC, independiente del sexo, es necesario excluir la posibilidad de una lesión del SNC mediante estudio de imágenes (RNM o TAC).

6. Los objetivos del tratamiento son evitar el deterioro de la estatura adulta y los eventuales problemas emocionales y psicológicos derivados de sentirse diferente a sus pares.

7. El tratamiento de la PPC se realiza con análogos de LHRH. La medroxiprogesterona o el acetato de ciproterona no se consideran tratamientos adecuados. El tratamiento con LHRHa mejora el pronóstico de talla inicial en las PPC, pero no logra alcanzar la talla parental promedio corregida, lo que indica que aún hay espacio para mejorar nuestra estrategia terapéutica.

8. El tratamiento evita perder centímetros de estatura, no permite ganarlos. Por esta razón, no debe ser considerado para mejorar la talla final de niños bajos que inician su desarrollo a una edad dentro de los rangos normales.

9. La mayoría de los (as) pacientes con PPC tratadas con GHRHa logran preservar su potencial de crecimiento y terminar con una talla dentro de lo normal para la población de referencia. Lo mismo ocurre, pero en un menor porcentaje, en las (os) pacientes no tratados.

10. Es de justicia que todos los (as) pacientes con PPC que lo requieran, independiente de su condición socioeconómica, puedan acceder al tratamiento con LHRHa.

11. Para decidir el tratamiento debe tomarse en cuenta la edad ósea, el pronóstico de talla y el impacto emocional sobre los pacientes y su familia.

12. La mejor edad para empezar el tratamiento es la más joven posible. Para finalizar el tratamiento nos hemos propuesto edades óseas máximas de 12 años en la mujer y de 14 años en el hombre, ya que después de esa edad solo escaso crecimiento ocurre.

13. Para monitorizar el tratamiento consideramos la clínica (velocidad de crecimiento y disminución de los cambios puberales), la frenación del avance de la edad ósea y del eje reproductivo a través de la prueba de LHRH o de las determinaciones de LH/FSH después de la inyección del análogo.

14. Los principales efectos no deseados del tratamiento, al margen de los efectos locales, son la tendencia a ganar peso de masa grasa y la desmineralización ósea, los cuales pueden prevenirse con las medidas preventivas adecuadas.

 

En resumen, hemos abordado un problema muy frecuente, que aparentemente se encuentra en aumento en nuestro medio. Hemos propuesto algunos marcos de referencia para orientar su estudio y tratamiento. Recalcamos, sin embargo, que la decisión terapéutica debe ser prudente, informada y esencialmente individual; ello implica un cuidadoso análisis de todos los antecedentes clínicos personales y familiares involucrados y debe tomarse común acuerdo entre los pacientes, su familia y el endocrinólogo infantil.

Referencias

1. Fontoura M, Brauner R, Prevot C, Rappaport R. Precocious puberty in girls: early diagnosis of a slowly progressing variant. Arch Dis Child 1989; 64: 1170-6.        [ Links ]

2. Rosenfield RL. Selection of children with precocious puberty for treatment with gonadotropin releasing hormone analogs. J Pediatr 1994; 124: 989-91.        [ Links ]

3. Merke DP, Cutler GB JR. Evaluation and management of precocious puberty. Arch Dis Child 1996; 75: 269-71.        [ Links ]

4. Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969; 44: 291-303.        [ Links ]

5. Marshall WA, Tanner JM. Variation in the pattern of puberal changes in boys. Arch Dis Child 1970; 45: 13-23.        [ Links ]

6. Rogol A, Blizzard R. Variations and disorders of pubertal development. En: Wilkins ed Charles Thomas. Springfield, Illinois. The diagnosis and treatment of endocrine disorders in chilhoood and adolescence, 1996; 857-917.        [ Links ]

7. Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, Bourdony CJ, Bhapkar MV, Koch GG et al. Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: A study from the pediatric research in office setting network. Pediatrics 1997; 99: 505-12.        [ Links ]

8. Kaplowitz PB, Oberfield SE. Reexamination of the age limit for defining when puberty is precocious in girls in the United States: implications for evaluation and treatment. Drug and Therapeutics and Executive Committees of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Pediatrics 1999; 104: 936-41.        [ Links ]

9. Slyper AH. Childhood obesity, adipose tissue distribution, and the pediatric practitioner. Pediatrics. 1998; 102: 131 p.e4.        [ Links ]

10. Heger S, Partsch CJ, Peter M, Blum WF, Kiess W, Sippel WG. Serum leptin levels in patient with progressive central precocious puberty. Pediatr Res 1999; 46: 71-5.        [ Links ]

11. Kaplowitz PB, Slora E, Wasserman R, Pedlow S, Herman-Giddens M. Earlier onset of puberty in girls: Relation to increased body mass index and race. Pediatrics 2001; 108: 347-53.        [ Links ]

12. Gaete X, Unuane N, Avila A, Cassorla F. Cambios en la edad de inicio de la pubertad en niñas de la comuna de Santiago. Implicancias para el diagnóstico de la pubertad precoz. Rev Chil Pediatr 2002; 73: 341-7.        [ Links ]

13. Herman-Giddens ME, Wang L, Koch G. Secondary sexual characteristics in boys. Estimates from the National Health and Nutrition Examinations Survey III, Arch Pediatr Adolesc Med 2001; 155: 1022-8.        [ Links ]

14. Jara A, Youlton R, Valladares L, García H, Cattani A, Venegas P et al. Telarquia prematura. Rev Chil Pediatr 1995; 66: 89-92.        [ Links ]

15. Aritaki S, Takagi A, Someya H, Jun L. A comparison of patients with premature thelarche and idiophatic true precocius puberty in the initial stage of illnes. Act Pediatr Jpn 1997; 39: 21-7.        [ Links ]

16. Van Winter JT, Noller KL, Zimmerman D, Melton JL. Natural history of premature thelarche in Olmsted county, Minnesota, 1940 to 1980. J Pediatr 1990; 116: 278-80.        [ Links ]

17. Volta C, Bernasconi S, Cisternino M, Buzi F, Ferzetti A, Street ME et al. Isolate premature thelarche and thelarque variant: clinical an auxiologic follow up of 119 girls. J Endocrinol Invest 1998; 21: 180-3.        [ Links ]

18. Verroti A, Ferrari M, Morgese G, Chiarelli F. Premature thelarche: a long-term follow up. Gynecol Endocrinol 1996; 10: 241-7.        [ Links ]

19. Stanhope R, Brook CGD. Premature thelarche variant: A new condition of sexual maturation? Acta Endocrinol 1990; 123: 481-6.        [ Links ]

20. Garibaldi LR, Aceto T, Weber C. The Pattern of gonadotrophin and estradiol secretion in exaggerated thelarche. Acta Endocrinol 1993; 128: 345-50.        [ Links ]

21. Pasquino AM, Pucarelli I, Passeri F, Segni M, Mancini MA, Munnichi G et al. Progression of premature thelarche to central precocious puberty. J Pediatr 1995; 126: 11-4.        [ Links ]

22. Cohen A, Zecca S, Gaggero M, Dassori A, Parodi L, Martella M et al. Premature thelarche: the long-term follow-up. Horm Res 1996; 46 (Suppl 2): 104.        [ Links ]

23. Román R, Jhonson C, Boric A, Avila A, Codner E, Cassorla F. G Protein activating mutations may cause cases of exaggerated thelarche. Ped Res 2001; 49: 144A.        [ Links ]

24. García H. Fitoestrógenos: Una nueva preocupación en la alimentación infantil. Rev Chil Pediatr 1999; 70: 92-9.        [ Links ]

25. García H, Youlton R, Valladares L, Jara A, Cattani A, Tjimes M et al. Telarquia prematura: Aumento actividad estrogénica en el plasma. Rev Chil Pediatr 1995; 66: 83-8.        [ Links ]

26. Pescovitz OH, Hench KD, Barnes KM, Loriaux DL, Cutler GB JR. Premature thelarche and central precocious puberty: the relationship between clinical presentation and the gonadotropin response to luteinizing hormone-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 474-9.        [ Links ]

27. Ibáñez L, Virdis R, Potau N, Zampolli M, Ghizzoni L, Albisu MA et al. Natural history of premature pubarche: An auxological study. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 254-7.        [ Links ]

28. Ibáñez L, Potau N, Virdis R, Zampolli M, Terzi C, Gussynié M et al. Postpubertal outcome in girls diagnosed of premature pubarche during childhood: increased frequency of functional ovarian hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1599-603.        [ Links ]

29. Ibáñez L, Potau N, Zampolli M, Rique S, Saenger P, Carrascosa A. Hyperinsulinemia and decreased insulin-like growth factor-binding protein-1 are common features in prepubertal and pubertal girls with a history of premature pubarche. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 2283-8.        [ Links ]

30. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. Stanford, CA: Stanford University Press, 1959.         [ Links ]

31. Tanner JM, Whitehouse RH, Cameron N, Marshall WA, Healy MJR, Goldstein H. Assessment of skeletal maturity and prediction of adult height (TW2 method) 2nd Edition. London. Academic Press Limited; 1983.        [ Links ]

32. García C, García H. Utilidad de la radiografía para determinar la edad ósea. Pediatría al día 1995; 5: 258-60.        [ Links ]

33. Bayley N, Pinneau SR. Tables for predicting adult height from skeletal age: revised use with the Greulich-Pyle hand standards. J Pediatr 1952; 40: 423-41.        [ Links ]

34. García H. Utilidad de la predicción de talla en población iberoamericana. En: Variantes normales del crecimiento. México: Calzada R. ed. Panamericana, 1996; 119-126.        [ Links ]

35. Preece MA. Prediction of adult height. Methods and problems. Acta Pediatr Scand 1988; 347 (Suppl): 4-11.        [ Links ]

36. Stanhope R. UK premature thelarche: Clinical follow-up and indication for treatment. J Ped Endocrinol Metab 2000, 13: 827-30.        [ Links ]

37. Oerter KE, Uriate MM, Rose SR, Barnes KM, Cutler GB JR. Gonadotropin secretory dynamics during puberty in normal girls and boys. J Clin Endorinol Metab 1990; 71: 3539-44.        [ Links ]

38. Neely E, Hintz R, Wilson D, Lee P, Gautler T, Argente et al. Normal ranges for immunochemiluminometric gonadotropin assays. J Pediatr 1995; 127: 1, 40-46.        [ Links ]

39. Klein KO, Baron J, Barnes KM, Pescovitz OH, Cutler GB JR. Use of an ultrasensitive recombinant cell bioassay to determine estrogen levels in girl with precocious puberty treated with a luteinizing hormone-releasing hormone agonist. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2387-9.        [ Links ]

40. Lee PA. Laboratory monitoring of children with precocious puberty. Arch Pediatr Adolesc Med 1994; 148: 369-76.        [ Links ]

41. Eckert KL, Wilson DM, Bachrach LK, Anhalt H, Habiby RL, Olney RC et al. A single-sample, subcutaneous gonadotropin-releasing hormone test for central precocious puberty. Pediatrics 1996; 97: 517-9.        [ Links ]

42. Garibaldi LR, Aceto T JR, Weber C, Pang S. The relationship between luteinizing hormone and estradiol secretion in female precocious puberty: evaluation by sensitive gonadotropin assays and the leuprolide stimulation test. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 851-6.        [ Links ]

43. Potau N, Ibáñez L, Sentis M, Carrascosa A. A sexual dimorphism in the maturation of the pituitary-gonadal axis, assessed by GnRH agonist challenge. Eur J Endocrinol 1999; 141: 27-34.        [ Links ]

44. Brito VN, Batista MC, Borges MF, Latrocinio AC, Kohek MBF, Thirone ACP et al. Diagnostic value of fluorometric assays in the evaluation of precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3539-44.        [ Links ]

45. Iughetti L, Predieri B, Ferrari M, Gallo C, Livio L, Milioli S et al. Diagnosis of central precocious puberty: Endocrine assessment. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 709-16.        [ Links ]

46. Palmert MR, Malin HV, Boepple PA. Unsustained or slowly progressive puberty in young girls: initial presentation and long-term follow-up of 20 untreated patients. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 415-23.        [ Links ]

47. Cisternino M, Arrigo T, Pasquino AM, Tinelli C, Antoniazzi F, Beduschi L et al. Etiology and age incidence of precocious puberty in girls: A Multicentric Study, J Pediatr Endocrinol Metab 2000, 13: 695-701.        [ Links ]

48. De Sanctis V, Corrias A, Rizzo V, Bertelloni S, Urso L, Galluzzi F et al. Etiology of central precocious puberty in males: The results of the Italian Study Group for Physiopathology of Puberty. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 687-94.        [ Links ]

49. Hahachoklertwattana P, Kaplan SL, Grumbach MM. The luteinizing hormone-releasing hormone-secreting hypothalamic hamartoma is a congenital malformation: natural history. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 118-24.        [ Links ]

50. Uriarte MN, Klein KO, Barnes KM, Pescovitz OH, Loriaux DL, Cutler GB JR. Gonadotrophin and prolactin secretory dynamics in girls with normal puberty, idiopathic precocious puberty and precocious puberty due to hypothalamic hamartoma. Clin Endocrinol 1998; 49: 363-8.        [ Links ]

51. Cacciari E, Zucchini S, Ambrosetto P, Tani G, Carlá G, Cicognani A et al. Empty sella in children and adolescents with possible hypothalamic pituitary disorders. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 767-71.        [ Links ]

52. Cassio A, Cacciari E, Zucchini S, Balsamo A, Diegoli M, Orsini F. Central Precocious Puberty: Clinical and Imaging Aspects. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 703-8.        [ Links ]

53. Oerter Klein K. Precocious puberty: Who has it? Who should be treated? J Clin Endocrinol Metab 1999; 73: 1235-40.        [ Links ]

54. Crowley WF JR, Comitte F, Vale W, Rivier J, Loriaux DL, Cutler GB. Therapeutic use of pituitary desensitization with a long-acting LHRH agonist: a potential new treatment for idiopathic precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 1981; 52: 370-2.        [ Links ]

55. Belchetz PE, Plant TM, Nakai Ykeog EJ, Knobil E. Hypophysial responses to continuous and intermittent delivery of hypothalamic gonadotropin-releasing hormone. Science 1978; 202: 631-3.        [ Links ]

56. Lahlou N, Carel J-C, Chaussain J-L, Roger M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GnRH agonist: Clinical Implications in Pediatrics. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 723-37.        [ Links ]

57. Parker KL, Baens-Bailon RG, Lee PA. Depot leuprolide acetate dosage for sexual precocity. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 50-2.        [ Links ]

58. Tanaka T, Hibi I, Kato S, Saito S, Shimizu N, Suwa S et al. A dose finding study of a super long-acting luteinizing hormone-releasing hormone analog (leuprolide acetate depot, TAP-144 SR) in the treatment of central precocious puberty. The TAP-144-SR CPP Study Group. Endocrinol Jpn 1991; 38: 369-76.        [ Links ]

59. Tonini G, Lazzerini M. Side effects of GnRH analogue treatment in childhood. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 795-803.        [ Links ]

60. Lazar A, Pertzelan A. Early polycystic ovary-like syndrome in girls with central precocious puberty and exaggerated adrenal response. Eur J Endocrinol 1995; 133: 403-6.        [ Links ]

61. Styne DM. New aspects in the diagnosis and treatment of pubertal disorders. Pediatr Clin North Am 1997; 44: 505-21.        [ Links ]

62. Jensen A-MB, Brocks V, Holm K, Laursen EM, Müller J. Central precocious puberty in girls: Internal genitalia before, during and after treatment with long-acting gonadotropin-releasing hormone analogues. J Pediatr 1998; 132: 105-8.        [ Links ]

63. Partsch CJ, Heger S, Sippell WG and the German Decapeptyl Study Group. Treatment of Central Precocious Puberty: Lessons from a 15 Years Prospective Trial. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 747-58.        [ Links ]

64. Oostdijk W, Rikken B, Schreuder S, Otten B, Odink R, Rouwé C et al. Final height in central precocious puberty after long term treatment with a slow release GnRH agonist. Arch Dis Child 1996; 75: 292-7.        [ Links ]

65. Paul D, Conte FA, Grumbach MM, Kaplan SL. Long term effect of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy on final height and near final height in 26 children with true precocious puberty treated at a median age of less than 5 years. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 546-51.        [ Links ]

66. Kauli R, Kornreigh L, Laron Z. Pubertal development, growth and final height in girls with sexual precocity after therapy with the GnRH analogue D-Trp-6-LHRH. Horm Res 1990; 33: 11-7.        [ Links ]

67. Brauner R, Adan L, Malandry F, Zantleifer D. Adult height in girls with true precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 415-20.        [ Links ]

68. Oerter KE, Manasco PK, Barnes KM, Jones J, Hill S, Cutler GB JR. Effects of luteinizing hormone-releasing hormone agonists on final height in luteinizing hormone-releasing hormone-dependent precocious puberty. Acta Paediatr 1993; Suppl 388: 62-8.        [ Links ]

69. Antoniazzi F, Arrigo T, Cisternino M, Galluzzi F, Bertelloni S, Pasquino AM et al. End results in central precocious puberty with GnRH analog treatment: The data of the Italian Study Group for physiopathology of puberty. J Pediatr Endocrinol & Metab 2000; 13: 773-80.        [ Links ]

70. Mul FD, Oostdijk W, Otten BJ, Rouwe C, Jansen M, Delemarre-Van De Waal J et al. Final height after gonadotrophin releasing hormone agonist treatment for central precocious puberty: The Dutch experience. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 765-72.        [ Links ]

71. Galluzzi F, Salti R, Bindi G, Pasquini E, La Causa C. Adult height comparison between boys and girls with precocious puberty after long-term gonadotrophin-releasing hormone analogue therapy. Acta Paediatr 1998; 87: 521-7.        [ Links ]

72. Micillo M, Salerno M, Officioso A, Perna E, Gasparini N, Pisaturo L et al. Near final height after GnRH agonist treatment in central precocious puberty. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 787-90.        [ Links ]

73. Cacciari E, Cassio A, Balsamo A, Colli C, Cicognani A, Pirazzoli P et al. Long-term follow-up and final height in girls with central precocious puberty treated with luteinizing hormone-releasing hormone analogue nasal spray. Arch Pediatr Adolesc Med 1994; 148: 1194-9.        [ Links ]

74. Oostdijk W, Drop SLS, Odink RJH, Hummelink R, Parstch CJ, SipeLL WG et al. Long-term results with a slow-release gonadotropin-releasing hormone agonist in central precocious puberty. Acta Paediatr Scand Suppl 1991; 372: 39-45.        [ Links ]

75. Kletter GB, Kelch RP. Effect of gonadotropin-releasing hormone analog therapy on adult stature in precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 331-4.        [ Links ]

76. Cassio A, Cacciari E, Balsamo A, Bal M, Tassinari D. Randomized trial of LHRH analogue treatment on final height in girls with onset of puberty aged 7.5-8.5 years. Arch Dis Child 1999; 81: 329-32.        [ Links ]

77. Bouvatier C, Coste J, Rodrigue D, Teinturier C, Carel JC, Chaussain JL et al. Lack of effect of GnRH agonists on final height in girls with advanced puberty: a randomized long-term pilot study. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3575-8.        [ Links ]

78. Lazar L, Kauli A, Peretzelan, Phillip M. Gonadotropin-Supressive therapy in girls with early and fast puberty affects the pace of puberty but not total pubertal growth or final height. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2090-4.        [ Links ]

79. Arrigo T, Cisternino M, Galluzzi F, Bertelloni S, Pasquino AM, Antoniazzi F et al. When to Stop GnRH Analog Therapy: The Experience of the Italian Study Group for Physiopathology of Puberty. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 759-64.        [ Links ]

80. Rizzo V, De Sanctis V, Corrias A, Fortini M, Galluzzi F, Bertelloni S, Guarneri MP, Pozzan G, Cisternino M, Pasquino AM et al. Factors influencing final/near-final height in 12 boys with central precocious puberty treated with gonadotropin-releasing hormone agonists. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 781-90.        [ Links ]

81. Arrigo T, Cisternino M, Galluzi F, Bertelloni S, Pasquino AM, Antoniazzi F et al. Analysis of the factors affecting auxological response to GnRH agonist treatment and final height outcome in girls with idiopathic central precocious puberty. Eur J Endocrinol 1999; 141: 140-4.        [ Links ]

82. Carel JC, Roger M, Ispas S, Tondu F, Lahlou N, Blumberg J et al. Final height after long-term treatment with Triptorelin slow release for central precocious puberty: Importance of statural growth after interruption of treatment. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1973-8.        [ Links ]

83. Ohyama K, Tanaka T, Tachibana K, Niimi H, Fujieda K, Matsuo N et al. Timing for discontinuation of treatment witha long-acting gonadotropin-releasing hormone analog in girls with central precocious puberty. TAP-144SR CPP Study Group Endocr J 1998; 45: 351-6.        [ Links ]

84. Boot MA, De Muinck Keizer-Schrama SMPF, Pols HAP, Krenning EP, Drop SLS. Bone mineral density and body composition before and during treatment with gonadotropin-releasing hormone agonist in children with central precocious and early puberty. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 370-3.        [ Links ]

85. Chiumello G, Brambilla P, Guarneri MP, Russo G, Manzoni P, Sgaramella P. Precocious puberty and body composition: Effects of GnRH analog treatment. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 791-4.        [ Links ]

86. Manasco PK, Pescowitz OH, Blizzard RM. Local reactions to depot leuprolidre therapy for central precocious puberty (letter). J Pediatr 1993; 123: 334-5.        [ Links ]

87. Saggese G, Bertelloni S, Baroncelli Gi, Battini R, Franchi G. Reduction of bone density: an effect of gonadotropin releasing hormone analogue treatment in central precocious puberty. Eur J Pediatr 1993; 152: 717-20.        [ Links ]

88. Bertelloni S, Baroncelli GI, Sorrentino MC, Perri G, Saggese G. Effect of central precocious puberty and gonadotropin-releasing hormone analogue treatment on peak bone mass and final height in females. Eur J Pediatr 1998; 57: 363-7.        [ Links ]

89. Antoniazzi F, Bertoldo F, Lauriola S, Sirpresi S, Gasperi E, Zamboni G et al. Prevention of bone demineralization by calcium supplementation in precocious puberty during gonadotropin-releasing hormone agonist treatment. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1992-6.        [ Links ]

90. Heger S, Partsch C-J, Sippell WG. Long-term outcome after depot gonadotropin-releasing hormone agonist treatment of central precocious puberty: final height, body proportions, body composition, bone mineral density, and reproductive function. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4583-90.        [ Links ]

91. Reznik Y, Chapon F, Lahlou N, Deboucher N, Mahoudeau J et al. Pituitary apoplexy of a gonadotroph adenoma following gonadotropin releasing hormone agonist therapy for prostatic cancer. J Endocrinol Invest 1997; 20: 566-8.         [ Links ]

92. Schroor Ej, Van Weissenbruch M, Delemarre-Van De Waal HA. Long-term GnRH-agonist treatment does not postpone central development of the GnRH pulse generator in girls with idiopathic precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1696-701.        [ Links ]

93. Feuillan PP, Jones JV, Barnes K, Oerter-Klein K, Cutler GB JR. Reproductive axis after discontinuation of gonadotropin-releasing hormone analog treatment of girls with precocious puberty: Long term follow-up comparing girls with hypothalamic hamartoma to those with idiopathic precocious puberty. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 44-9.        [ Links ]

94. Jay N, Mansfield MJ, Blizzard R, Crowley WF JR, Schoenfeld D, Rhubin L et al: Ovulation and menstrual function of adolescents girls with central precocius puberty after therapy with gonadotropin realising hormone agonists. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 890-4.        [ Links ]

95. Abodovsky N, Matus De La Parra A, Vivanco X, Onetto E. Tratamiento de la pubertad precoz con medroxiprogesterona. Bol Med Hosp Infant Mex 1979; 36: 581-97.        [ Links ]

96. Laron Z, Kauli R. Experience with cyproterone acetate in the treatment of precocius puberty. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 805-19.        [ Links ]

Agradecimientos:

Este consenso contó con la activa colaboración de los siguientes médicos de la Rama de Endocrinología Infantil de la Sociedad Chilena de Pediatría (en orden alfabético): M Luisa Alcázar (Hospital Sótero del Río), Silvia Asenjo (Hospital de Concepción); Francisco Beas (Hospital San Borja Arriarán); Medardo Burgueño (INTA); Ximena Cuello (Hospital San Juan de Dios); Ximena Gaete (Hospital Roberto del Río); Alejandra Jara (Hospital Roberto del Río); Verónica Mericq (Hospital San Borja Arriarán); Santiago Muzzo (INTA); Eugenia Panteón (Hospital Sótero del Río); Pamela Pérez (Hospital San Juan de Dios); Virginia Pérez (Hospital Sótero del Río); Francisca Ugarte (Hospital Exequiel González Cortés); Nancy Unuane (Hospital San Borja Arriarán); Ximena Vivanco (Hospital San Juan de Dios) y M Eugenia Wilshaw (Hospital Militar).


Correspondencia a: Hernán García. Fax: 2326813. E-mail: hgarcia@machi.med.uchile.cl