SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.131 número1Ehrlichiosis humana en Chile: evidencia serológicaInfección sistémica por Paecilomyces lilacinus en un paciente inmunodeprimido pediátrico: Report of one case índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.131 n.1 Santiago ene. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872003000100011 

Rev Méd Chile 2003; 131: 71-76

Casos Clínicos

Pubertad precoz periférica por
tumor ovárico de las células de la
granulosa juvenil, con
manifestaciones iso y heterosexuales
en una niña de 6 años

Carolina Schulin-Zeuthen P, Masami Yamamoto C,
Yumay Pires N, David Mayerson B, Andreina Cattani O.

Precocious puberty in a six years old
girl caused by a juvenile granulosa
cell ovaric tumor. Report of one case

A six years old girl consulted due to mammary development. On physical examination, clitoris enlargement and a tumor localized in the abdominal-pelvic region were observed. Hormonal study disclosed elevated testosterone and estradiol levels. On exploratory laparotomy, a right ovarian tumor was observed and a right salpingo-oophorectomy was performed. The contemporary biopsy informed a disgerminoma, leading to a surgical staging of the tumor. The definitive pathological diagnosis was a juvenile granular cell tumor, limited to the ovary. In the postoperative period, estradiol and testosterone levels returned to normal values and the pseudopuberty reverted. The patient did not receive adjuvant treatment and after three years of follow up, there is no evidence of tumor recidivism (Rev Méd Chile 2003; 131: 71-6).
(Key Words: Granular cell tumor; Ovarian neoplasms; Puberty, precocious)

Recibido el 10 de octubre, 2002. Aceptado el 24 de octubre, 2002.
Departamentos de Obstetricia y Ginecología, Anatomía Patológica y de Pediatría, Escuela de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile.

La pubertad precoz definida como la aparición de caracteres sexuales antes de los 8 años en las niñas, en alrededor de 98% se produce por activación prematura de eje hipotálamo-hipófisis-gonadal y sólo 2% corresponde a pseudopubertad de origen ovárico1. De las causas ováricas, dos tercios obedecen a hiperfunción ovárica, ya sea, como manifestación de un síndrome de McCune-Albrigth o debido a quistes foliculares funcionantes, siendo la causa tumoral una etiología infrecuente.

De los tumores ováricos que se presentan en menores de 17 años, 60% son neoplasias de las células germinales y menos de 5% corresponden a tumores de las células de la granulosa2,3, los que generalmente se manifiestan como pseudopubertad precoz isosexual. En la literatura nacional hay descrito sólo un caso en una paciente premenárquica que se manifestó como pubertad precoz periférica isosexual a los 11 meses de edad4, y otros 3 casos en pacientes adultas5, en ninguna de ellas se describía virilización. A pesar de su rareza, es de interés su revisión por el comportamiento endocrino, características histopatológicas y eventual malignidad.

Se presenta una paciente con pseudopubertad precoz con manifestaciones iso y heterosexuales, producida por un tumor ovárico de células de la granulosa juvenil con el objetivo de discutir su forma de presentación, dificultades del diagnóstico histopatológico, conducta terapéutica y pronóstico.

Caso clínico

Escolar de 6 años de edad, sin antecedentes mórbidos, que consultó por desarrollo mamario de un mes de evolución. Al examen físico destacaba talla: 116 cm (p 50-75), IPT 104%, normotensa, distribución pilosa y pigmentación normal. Mamas en estadio III de Tanner, aréola pigmentada, vello púbico en estadio I de Tanner, clítoris de 3 cm de longitud, engrosado. A la palpación abdominal se detectó un tumor hipogástrico de aproximadamente 10 cm de diámetro, de consistencia firme móvil e indoloro. El resto del examen segmentario fue normal.

Estudio de laboratorio en plasma: testosterona total 239 ng% (VN: <10), estradiol 43 pg/mL (VN: <20), LH <4 mUI/mL, gonadotrofina coriónica sub U ßeta <5 mUI/mL (VN <5), alfafetoproteína 1,3 U/mL (VN: <10). Ecotomografía pélvica transabdominal mostró tumor en la pelvis anterior, de 10,6 cm por 9 cm por 7,7 cm de diámetro, aspecto predominantemente sólido con pequeñas áreas econegativas de hasta 1,4 cm. El útero de aspecto postpuberal, se encontraba desplazado hacia atrás, medía 4,5 cm de largo, 1,7 cm de diámetro transverso y 1,5 cm anteroposterior. Ovario izquierdo de 1,7 cm x 0,9 cm x 1,6 cm (1,2 cc), de aspecto normal. No se logró identificar el ovario derecho. TAC de abdomen y pelvis confirmó la presencia del tumor pelviano (Figura 1), de bordes bien delimitados, que se reforzaba en forma heterogénea con contraste intravenoso, con áreas líquidas en su interior, sin calcificaciones. Se detectaron adenopatías pequeñas en la región intercavo aórtica, a nivel de las arterias renales de hasta 0,8 cm de diámetro. Se observaba la vena ovárica derecha dilatada. No se visualizó ascitis. El resto del examen abdominal fue normal, TAC de tórax también normal.


Figura 1. Imagen del tumor en tomografía axial computada de abdomen y pelvis.

Con el diagnóstico de tumor pelviano se realizó laparotomía de Maylard. Se observó tumor sólido dependiente del ovario derecho de 10 cm en su eje mayor, adherido a la trompa, libre en la pelvis. El útero, ovario y trompa izquierdo eran de aspecto normal. Se tomó muestra para estudio citológico de lavado peritoneal. En la exploración de abdomen y retroperitoneo no se evidenció enfermedad macroscópica. Se realizó anexectomía derecha cuya biopsia contemporánea se informó como tumor ovárico maligno, probablemente disgerminoma. Por este motivo se realizó etapificación quirúrgica con: linfadenectomía pélvica derecha, intercavoaórtica y omentectomía.

El estudio anátomo-patológico del tumor evidenció una formación ovoidea de 280 g, de 12 x 8 x 5 cm, con superficie de corte rosado-pardusca, predominantemente sólida, lobulada y con escasas cavidades de hasta 1,5 cm de diámetro. Al examen microscópico el tumor presentaba arquitectura ligeramente lobular, constituido en aproximadamente 80% por láminas de células de límites imprecisos, con citoplasma predominantemente vacuoladas, en algunas de ellas eosinófilo, con núcleos fusados y ovales, hipercromáticos. Se reconocieron además folículos aislados, de tamaño y forma variable, con contenido anfófilo, débilmente PAS positivo, revestidos por varias capas de células con núcleos redondeados, eucromáticos, sin surcos, con leve pleomorfismo, que se continúan con las láminas de células descritas, de tipo tecal (Figura 2). Se observaron hasta 9 mitosis en 10 campos de aumento mayor, algunas tripolares. Con técnica inmuno-histoquímica, para inhibina se observó intensa positividad en las células neoplásicas. De acuerdo con las características histopatológicas descritas, el diagnóstico microscópico definitivo fue tumor de células de la granulosa juvenil, con predominio de células de la teca con extensa luteinización. Ganglios linfáticos y omento sin tumor.


Figura 2. Aspecto histológico del tumor, tinción hematoxilina eosina 200 X.

La evolución postoperatoria fue sin incidentes, se normalizaron los niveles plasmáticos de testosterona y estradiol. A los dos meses se constató regresión completa del desarrollo mamario y parcial de la clitorimegalia. La ecografía a los seis meses mostró reducción del tamaño uterino y ovario izquierdo de aspecto normal. En el seguimiento a los 2 años, se constató un crecimiento pondo-estatural normal, continúa prepúber, persistía discreta clitorimegalia y ecográficamente el útero y ovario izquierdo eran de aspecto prepuberal, no había evidencias de recidiva tumoral.

Discusión

Los tumores de las células de la granulosa juvenil son una patología poco frecuente, representan menos de 5% de los tumores ováricos en la niñez y adolescencia2. En 97% de los casos se presentan en las tres primeras décadas de vida, de los cuales aproximadamente 44% se manifiesta antes de los 10 años de vida6.

Se describieron como una entidad en el año 1977 por Scully7, diferenciándose de los tumores de las células de la granulosa de la forma adulta en los hallazgos clínicos e histopatológicos (Tabla 1).


La forma de presentación más frecuente, hasta en 83% de los casos, es como una pseudo pubertad precoz isosexual, que habitualmente se manifiesta como telarquia prematura, que puede acompañarse de metrorragia; siendo poco habitual la virilización asociada, que presentaba nuestra paciente6,8-12. En una serie de 400 tumores de las células de la granulosa (135 variedad juvenil), 17 casos presentaron virilización y sólo 6 de ellos correspondían a la variedad juvenil. La virilización se manifestó como clitorimegalia en 13 pacientes, hirsutismo en 11, cambio de voz en 4 y acné en 2 de los casos13. Otras formas de presentación descritas son: dolor abdominal, ascitis o tumor abdominal palpable. En pacientes postmenárquicas pueden presentarse además como irregularidades menstruales. En menos de 6% de los casos ocurren complicaciones agudas como ruptura o torsión del tumor.

Se ha comunicado aumento de inhibina y factor inhibitorio del muller plasmático en pacientes con tumores de la célula de la granulosa juvenil, lo que hace planteable usar estos marcadores en el diagnóstico y evaluación de recurrencias14.

El diagnóstico diferencial de un tumor ovárico asociado a una pseudopubertad precoz virilizante, considerando la edad de la paciente, debe ser con otros tumores malignos de las células germinales, particularmente con carcinoma embrionario, coriocarcinoma, disgerminoma y tumores mixtos. La medición de algunos marcadores tumorales como gonadotrofina coriónica y alfafetoproteína podrían ser de utilidad6.

Al igual que en nuestro caso, lo descrito es regresión del desarrollo mamario y normalización de los niveles de hormonas sexuales posterior a la extirpación del tumor, cuando ésta ha sido completa. En estos pacientes la pubertad se presenta posteriormente en forma fisiológica y a edades normales.

Parece importante discutir la dificultad diagnóstica que se presentó en este caso dado la discordancia entre el informe anatomopatológico contemporáneo y el diagnóstico definitivo. El patrón histopatológico más común de los tumores de la célula de la granulosa variedad juvenil está constituido por láminas de células interrumpidas por folículos de forma y tamaño variable, aunque ocasionalmente pueden observarse patrones difusos, poco diferenciados. Si bien habitualmente predominan las células de la granulosa, éstas pueden alternarse con células de la teca, en proporciones variables15,16. En nuestro caso, el tumor presentaba arquitectura predominantemente sólida, con muy escasos folículos, revestidos por células del tipo granulosa, que se continuaban imperceptiblemente con el componente tumoral predominante, representado por extensas áreas de células de tipo teca luteinizadas. La gran proporción de células con citoplasma claro y núcleos redondos orientó al diagnóstico intraoperatorio de tumor maligno, compatible con disgerminoma. Las extensas áreas de células tecales luteinizadas y la escasez de folículos motivó el planteamiento diagnóstico diferencial con un tecoma luteinizado. Las atipias epiteliales asociadas al recuento de 9 mitosis en 10 campos de aumento mayor en nuestro caso, infrecuentes en un tecoma, se podrían haber interpretado como signos de malignidad ("tecoma maligno"), aunque la mayoría de estos tumores se han reinterpretado como tumores de células de la granulosa difusos17. El empleo de reticulina permitió delinear los grupos de células de la granulosa neoplásica, que revestían los folículos y se confundían con el componente tumoral mayoritario de células tecales, las cuales quedan individualizadas una a una con dicha técnica. De este modo, se llegó al diagnóstico definitivo de tumor de las células de la granulosa juvenil, apoyando para esta variedad, la ausencia de surcos nucleares, con patrón difuso y predominio de células de la teca extensamente luteinizadas y la expresión positiva de células neoplásicas para inhibina18.

Parece difícil establecer el pronóstico de este tipo de tumores dado que la mayoría de las series son pequeñas y no todos los casos tienen seguimiento a largo plazo, sin embargo según lo comunicado en la literatura, no tendrían un pronóstico tan ominoso. De acuerdo al estudio de Young que analiza 125 casos de tumores de células de la granulosa juvenil, la sobrevida estaría correlacionada principalmente con el estadio FIGO19. Los estadios I A y B (localizados al ovario y con citología peritoneal negativa) tendrían una sobrevida de 99 a 100%6. Al considerar todos los estadios FIGO en globo, de acuerdo a esta revisión también tendrían un valor pronóstico el tamaño tumoral, el índice mitótico y el grado de atipia nuclear. En relación al índice mitótico las pacientes con tumores con más de 10 mitosis por 10 campos de aumento mayor tendrían menor sobrevida al año. Apoyando la importancia del alto índice mitótico en el mayor riesgo de recurrencia; recientemente se reportó el caso de una paciente con un tumor con alto índice mitótico (20 mitosis/10 campos de aumento mayor). Por estar en estadio IA se le realizó ooforectomía unilateral, sin embargo recurrió en pelvis a los 23 meses de seguimiento; la recidiva se trató exitosamente con tratamiento multimodal: cirugía, quimioterapia, quimioterapia mielo-ablativa con trasplante autólogo de médula ósea y radiación pélvica20.

Considerando que nuestra paciente presentaba un tumor ovárico estadio IA con índice mitótico de 9 mitosis por 10 campos de aumento mayor, su pronóstico sería favorable, lo que avala el tratamiento conservador, con salpingo-ooforectomía unilateral. Esto concuerda con la satisfactoria evolución de nuestra paciente, sin evidencias de enfermedad a los tres años de seguimiento. En pacientes con tumores con alto índice mitótico o estadios FIGO más avanzados, está descrito el uso de quimioterapia, sin embargo, son experiencias aisladas8, sin encontrarse series que comparen tratamientos para poder definir la conducta en estos casos.

Referencias

1. Cistermino M, Arrigo T, Pasquino A, Tinelli C, Antoniazzi F, Beduschi L et al. Etiology and age incidence of precocious puberty in girls: a multicentric study. J Pediat Endoc Metab 2000; 13: 695-701.        [ Links ]

2. Powell J, Connor G, Henderson G. Management of recurrent juvenile granulosa cell tumor of the ovary. Gynecol Oncol 2001; 81: 113-6.        [ Links ]

3. Piver S. Tumores de ovario de células germinales. En: Oncología ginecológica: Maraven 2000; 35.        [ Links ]

4. Segovia C, Monsalve M, Schneider R, Barraza P, Kakarieka E. Forma juvenil de tumor de células de la granulosa en niña lactante. Rev Chil Pediatr 1993; 64: 1.        [ Links ]

5. Hott H, Puga O, Poblete M, Puente R, Israel E, Pincheira J. Tumor de la célula de la granulosa juvenil del ovario. Rev Chil Obstet Ginecol 1996; 61: 17-21.        [ Links ]

6. Young R, Dickersin G, Scully R. Juvenile granulosa cell tumor of the ovary. Am J Surg Pathol 1984; 8: 575-96.        [ Links ]

7. Scully R. Ovarian tumors. Am J Path 1977; 8: 686-720.        [ Links ]

8. Calaminus G, Wessalowski, Harms D, Gobel U. Juvenile granulosa cell tumors of the ovary in children and adolescents: Results from 33 patients registred in a prospective cooperative study. Gynecologic Oncology 1997; 65: 447-52.        [ Links ]

9. Cronjé H, Niemand I, Bam R, Woodruff. Granulosa and theca cell tumors in children: A report of 17 cases and literature review. Obstetrical and Gynecological Survey 1998; 53: 240-7.        [ Links ]

10. Biscotti C, Hart W. Juvenile granulosa cell tumors of the ovary. Arch Pathol Lab Med 1989; 113: 40-6.        [ Links ]

11. Lack E, Pérez-Atayde A, Murthy A, Goldstein D et al. Granulosa theca cell tumors in premenarchal girls: A clinical and pathologic study of ten cases. Cancer 1981; 48: 1846-54.        [ Links ]

12. Bouffet E, Basset T, Chetail N, Dijoud F, Moard P, Brunat-Mentigny M et al. Juvenile granulosa cell tumor of the ovary in infants: A clinicopathologic study of three cases and review of the literature. Journal of Pediatric Surgery 1997; 32: 762-5.        [ Links ]

13. Nakashima N, Young R, Scully R. Androgenic granulosa cell tumors of the ovary. Arch Path Lab Med 1984; 108: 786-91.        [ Links ]

14. Silverman L, Gitelman S. Immunoreactive inhibin, mullerian inhibitory substancia, and activin as markers for juvenile granulosa cell tumors. J Pediatr 1996; 129: 918-21.        [ Links ]

15. Clement P, Young R. Sex cord-stromal and steroid cell tumors. En: Atlas of Gynecologic Surgical Pathology, Philadelphia: Saunders, 2000; 364-88.        [ Links ]

16. Young R, (Guest Editor). Differential diagnosis of ovarian tumors based primarily of their patterns and cell types. Sem Diagn Pathol 2001; 18: 161-227.        [ Links ]

17. Scully R, Young R, Clement P. Sex cord-stromal tumors, granulosa cell tumors. En: Tumors of the ovary, maldeveloped gonads, fallopian tube and broad ligament. Atlas of tumor pathology third series fascicle 23, American Registry of Pathology, Washington DC: Rosai J (ed), 1998; 169-88.        [ Links ]

18. Hildebrandt R, Rouse R, Longacre T. Value of inhibin in the identification of granulosa cell tumors of the ovary. Human Path 1997; 28: 1387-95.        [ Links ]

19. International Federation of Gynecologist and Obstetricians. Changes in definition of clinical staging for carcinoma of the cervix and ovary. Am J Obst Gynecol 1987; 156: 263.        [ Links ]

20. Erdreich-Epstein A, Monforte H, Lavey R, Joshi S, Phillips D, Villablanca J. Successful multimodality of recurrent multifocal juvenile granulosa cell tumor of the ovary. J Pediat Hematol Oncol 2002; 24: 229-33.        [ Links ]

Correspondencia a: Dra. Andreina Cattani O. Casilla 114-D. Fax 6321924. E-mail: acattani@med.puc.cl