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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.131 n.1 Santiago ene. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872003000100007 

Rev Méd Chile 2003; 131: 46-54

Anomalías de la esteroidogénesis
suprarrenal en niños chilenos con
micropene

Jorge Sapunar Z1, Teresa Vidal P2, Karin Bauer V3

Abnormalities in adrenal
steroidogenesis in Chilean boys with
micropenis

Background: Mutations in type II 3ß hydroxysteroid Dehydrogenase (3ßHSD) are found in male children with severe undervirilized genitalia. Mild undervirilization (isolated micropenis or with distal hypospadia) can be associated with a partial deficit in 3ßHSD activity. Aim: To assess the frequency of abnormal adrenal response to ACTH, suggesting a deficit in adrenal enzymatic activity, in children with mild undervirilization. Patients and methods: We studied 26 male children with micropenis, aged one to eight years. Children with evidences of puberal development or in treatment with drugs that affect steroidal metabolism were excluded from the study. Serum levels of androstenedione (A), dehydroepiandrosterone (DHEA), progesterone (P), 17 hydroxyprogesterone (17 P) and the ratios DHEA/A, P/17 P, 17 P/DHEA were measured after an adrenal stimulation with 0.25 mg/m2 intramuscular ACTH. Results: Two children had DHEA y DHEA/A values suggesting a defective 3ßHSD activity. Other two children had high levels of 17 P, suggesting a deficiency of cytochrome p450c21. A CYP 21 gene mutation was found in one of the later children. Conclusions: A low proportion of children with micropenis have a deficient 3ßHSD activity (Rev Méd Chile 2003; 131: 46-54).
(Key Words: Cytochrome p-450 CYPc21; Oxido reductases; Steroids; Virilism)

Recibido el 22 de mayo, 2002. Aceptado en versión corregida el 12 de noviembre, 2002.
Proyecto DIDUFRO 9646, financiado por Dirección de Investigación y Desarrollo,
Universidad de La Frontera, Temuco, Chile.
1Unidad de Endocrinología, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina,
Universidad de La Frontera, Temuco, Chile.
2Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad de La Frontera, Temuco, Chile.
3Servicio de Cirugía Infantil, Hospital Regional de Temuco, Chile.

Los varones con androgenización deficiente en el período fetal tardío y neonatal presentan grados moderados de ambigüedad genital como criptorquidia, hipospadia y/o micropene1. El término micropene alude al órgano masculino de la copulación pequeño, que si bien puede llegar a tener el tamaño del clítoris cuenta con todos sus elementos anatómicos2-4 (Figura 1).


Figura 1. Caso de micropene aislado.

La segunda etapa en la biosíntesis de esteroides depende de la enzima 3B Hidroxiesteroide Deshidrogenasa (3BHSD), codificada por 2 genes cuyo locus se encuentra en el cromosoma 15-7. Se ha comunicado asociación entre mutaciones del gen tipo II para 3BHSD y pseudohermafroditismo masculino. Los varones afectados por estas mutaciones presentan grados variables de virilización incompleta que van desde genitales externos femeninos hasta hipospadia perineal7-11.

Considerando que algunas mutaciones del gen tipo II de 3BHSD podrían afectar sólo parcialmente la función de la enzima y dar origen a un hipoandrogenismo moderado, una proporción de varones con formas leves de virilización incompleta como micropene e hipospadia podrían albergar la mencionada alteración metabólica u otras.

El propósito de nuestra investigación es conocer la frecuencia de anomalías en la respuesta esteroidal a la estimulación con ACTH, sugestivo de déficit de actividad enzimática suprarrenal, en niños con micropene aislado o asociado a hipospadia distal.

Pacientes y método

Lugar de la investigación: La ciudad de Temuco es la capital de la Región de la Araucanía, República de Chile. La Araucanía tiene aproximadamente 900.000 habitantes distribuidos en 31.842 km2, cuya principal actividad económica es la agricultura. El 26% de la población reconoce pertenecer a la etnia Mapuche, principal grupo amerindio de Chile y el resto de sus habitantes tienen grados variables de mestizaje principalmente con españoles, suizos y alemanes12. En la ciudad de Temuco habita más de 25% de la población regional y su hospital es el centro de salud de referencia de la región.

Criterios de inclusión: Para estimar la prevalencia del micropene se solicitó a los equipos de salud infantil de la IX Región derivar a los policlínicos de Endocrinología y Cirugía Infantil del Hospital Regional de Temuco varones entre 1 y 8 años de edad con sospecha de micropene. El rango de edad propuesto busca reducir la influencia del bloqueo fisiológico de 3BHSD observado en la vida fetal1, así como disminuir la probabilidad de adrenarquia hecho que también podría afectar el análisis.

Criterios de exclusión: Se excluyeron varones con formas avanzadas de virilización incompleta (sólo se aceptó criptorquidia e hipospadia distal), con evidencias de desarrollo puberal o que hayan recibido tratamiento con andrógenos, antiandrógenos, estrógenos, antiestrógenos, gonadotropinas, glucocorticoides, ACTH, anticonvulsivantes y otros inductores enzimáticos los últimos 6 meses.

Definición y medición de variables: Los casos fueron evaluados por un médico endocrinólogo infantil quién registró datos demográficos como edad, etnia y lugar de procedencia, criterios de exclusión, antecedentes mórbidos personales y familiares. La estatura se midió en centímetros mediante estadiómetro o regla con cartabón, el peso mediante balanza de palanca. El tamaño peneano se estableció mediante el antropómetro de Oliveira-Santos (Figura 2), el volumen testicular por orquidómetro de Prater.


Figura 2. Antropómetro de Oliveira-Santos.

Se consideró micropene todo falo cuya longitud fuera inferior al promedio menos 2,5 desviaciones standard de lo esperado según el criterio de Lee13.

Se consideró perteneciente a la etnia Mapuche a todo individuo con al menos 3 apellidos en lengua Mapuche y reconocimiento parental de pertenencia a la etnia. El fundamento para la definición de etnia es que el mejor determinante positivo de etnia Mapuche es el autorreconocimiento y entre los determinantes negativos los apellidos. La etnia es un concepto antropológico que puede incluir individuos con ciertos marcadores biológicos distintivos, sin embargo no se han descrito determinantes positivos específicos para distinguir población Mapuche de población chilena no Mapuche14.

En todo aquellos casos en que se confirmó micropene y que no tenían criterios de exclusión se determinaron las concentraciones séricas de androstenediona (A), dehidroepiandrosterona (DHEA), progesterona (P), 17 hidroxiprogesterona (17 P), testosterona libre, relaciones DHEA/A, P/17 P, 17 P/DHEA basales y luego de estimulación supramáxima de la corteza suprarrenal con 0,25 mg/m2 de ACTH IM (Synacthen®, Laboratorio Novartis). Las muestras de sangre para la titulación hormonal se obtuvieron en ayuno y sesenta minutos después de la administración de ACTH. Las concentraciones de A, DHEA, P, 17 P y testosterona libre se determinaron por radioinmunoensayo con kits DPC en el Laboratorio de Radioinmunoensayo de la Facultad de Medicina de la Universidad de La Frontera. Las muestras para DHEA fueron extraídas con diclorometano. La lectura de las muestras procesadas se realizó en un contador gamma, marca Packard, modelo Cobra. Los coeficientes de variación intraensayo para los calibradores más representativos de las concentraciones séricas encontradas fueron 7,7% (A), 5,2% (DHEA), 5% (17 P), 8,8% (P) y 4,3% (testosterona libre). Los coeficientes de variación interensayo fueron 15,6% (A), 5% (17 P), 9,7% (P) y 5,5% (testosterona libre). El coeficiente de variación inter-extracción para DHEA fue 5,6%. De acuerdo a la información aportada por Diagnostic Products Corporation (DPC) la razón O/E de recuperación según concentración varió entre 108 y 89% para A, 100 y 95% para DHEA, 111 y 95% para 17 P, 111 y 92% para P.

Los criterios bioquímicos para los déficit de actividad de 3BHSD, p450c 17 y p450c21 se basaron en los valores de corte post ACTH de DHEA y DHEA/A, 17 P/A y 17 P, respectivamente, propuestos por Lashanzky15.

Todos aquellos pacientes en que se pesquisaron otras anomalías fueron estudiados y los resultados se comunican en la medida que puedan afectar las conclusiones del estudio.

Análisis estadístico: Los resultados se comunican mediante estadística descriptiva, la correlación entre las determinaciones hormonales basales y post ACTH se evaluó mediante Pearson, la asociación entre longitud peneana y niveles de testosterona libre mediante Regresión Lineal Simple.

Resultados

Durante los 2 años que comprendió el estudio 59.774 niños fueron sometidos a control de salud en la IX Región, encontrando 26 individuos con micropene, por lo que su prevalencia sería 43,5 casos por 100.000.


Características de la muestra. Los antecedentes clínicos y antropometría de los pacientes con micropene se presentan en la Tabla 2. Destacando la frecuencia de la obesidad, el predominio del micropene aislado y que la proporción de Mapuches es similar a la descrita para la población general de la IX Región.


Determinaciones hormonales: La correlación entre las determinaciones hormonales y razones sustrato/producto basales y post ACTH fue en general baja, excepto en el caso de 17 P y A (r: 0,7100 y 0,7736). La asociación entre la concentración sérica de testosterona libre y la longitud peneana se evaluó mediante regresión lineal simple, siendo R2 0,1220.

Déficit de actividad enzimática suprarrenal: 2/26 pacientes tuvieron valores de DHEA y DHEA/A post ACTH sugerentes de déficit de actividad de 3BHSD, en 5/26 sólo se apreció alteración en la relación DHEA/A. Dos pacientes tuvieron concentraciones séricas post ACTH de 17 P sugerentes de déficit de actividad de p450c21 (28,4 y 29 ng/dl) (Figura 3).


Figura 3a. 17 hidroxiprogesterona (ng/dl)
Valor de corte: 26,6 ug/dl
Figura 3b. DHEA/Adrostenediona
Valor de corte: 8 ug/dl
Figura 3c. DHEA (ng/ml)
Valor de corte: 10,6 ug/dl
 
Figura 3. Niveles séricos de esteroides y relaciones sustrato/producto luego de estimulación con ACTH.

Estudios complementarios: Uno de los casos con déficit de actividad de 3BHSD fue evaluado con cariograma, encontrándose genotipo 47 XYY (Figura 4). Cuando se sospechó déficit de p450c21 se investigó la existencia de mutaciones de CYP 21, encontrándose una mutación Val282Leu en un alelo.


Figura 4. Cariograma de caso de micropene con dotación 47 XYY.

Discusión

De acuerdo a nuestros hallazgos el micropene tiene una prevalencia de 43,5 casos por 100.000 niños de la IX Región, tasa que debe ser interpretada con cautela considerando la dificultad en la medición del tamaño peneano en niños obesos. En éstos se recomienda medir la longitud peneana comprimiendo la grasa suprapúbica enérgicamente y traccionando el pene desde el glande sin considerar el prepucio, maniobras que no logran evitar gran variabilidad en la medición. Para mejorar la reproducibilidad de la medición utilizamos el antropómetro peneano de Oliveira-Santos16.

El significado del micropene aislado, asociado a criptorquidia o grados leves de hipospadia es acción androgénica disminuida al final del período fetal o posiblemente en el período de recién nacido1,2. Un bloqueo enzimático incompleto de la esteroidogénesis comprometiendo moderadamente la síntesis de andrógenos (p450scc, 3BHSD y p450c17), podría provocar los hallazgos clínicos antes mencionados.

La enzima 3BHSD cataliza el paso de D5 (pregnenolona, 17 hidroxipregnenolona y DHEA) a ∆4 esteroides (progesterona, 17 hidroxiprogesterona y androstenediona). Tradicionalmente la actividad de 3BHSD se ha relacionado con niveles aumentados de 17 hidroxipregnenolona y de la relación 17 hidroxipregnenolona/17 hidroxiprogesterona post ACTH17-20. Los niveles séricos de los otros D5 esteroides (pregnenolona, DHEA) o de su relación con sus correspondientes D4 esteroides (progesterona, androstenediona) post ACTH no se correlacionan estrictamente con el mencionado criterio bioquímico e incluso no existen casos comunicados en que las 3 vías metabólicas aparezcan alteradas simultáneamente21. Recientemente Lutfallah y cols propusieron criterios clínicos y bioquímicos para el diagnóstico de déficit de actividad de 3 BHSD basados en un heterogéneo grupo de 55 pacientes con mutaciones del gen tipo II. En este artículo se destaca el valor de los niveles aumentados de 17 hidroxipregnenolona sobre DHEA como prueba diagnóstica, sin embargo el que sólo 2 de los pacientes fueran varones con ambigüedad genital aislada le resta validez externa a sus conclusiones22.

A pesar que Lashanzky utilizó para su estudio una muestra de población que podría tener cierta similitud con nuestros pacientes y que las determinaciones fueron realizadas en ambos casos por RIA15, habría tenido mayor validez haber establecido nuestros propios valores de corte. Las características socio-culturales de nuestra población imposibilitaron la obtención de un grupo control. Otro aspecto divergente de la investigación de Lashansky y la nuestra fue la dosis de ACTH utilizada para la estimulación, si bien supramáxima en ambos casos, algo menor en nuestros pacientes más pequeños15. Hay evidencias en la literatura que dosis de ACTH de 0,125, 0,25 0,5 mg/m2 EV con mediciones a los 10, 30 y 60 min se asociarían con niveles de esteroides similares23.

Encontramos 2/26 sujetos con valores extremadamente altos de DHEA y DHEA/A post ACTH, uno de los cuales tenía cariotipo 47 XYY. Esta anomalía se asocia a hipogonadismo, bajo coeficiente intelectual y conducta agresiva, no encontrando en la literatura relación entre ésta y defectos de 3BHSD24.

Otro aspecto aludido con frecuencia en la literatura es la posibilidad que muchos supuestos bloqueos en la actividad de 3BHSD u otras enzimas de la esteroidogénesis sean funcionales más que genéticos25-27. Existen antiguos estudios in vitro que evidencian inhibición competitiva de la acción de 3BHSD por testosterona y estriol. Recordemos que este último esteroide sería el responsable del bloqueo fisiológico fetal de 3BHSD28. Existe un interesante artículo donde paradojalmente se encontró DHEA y DHEAS disminuidas en pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita clásica perdedora de sal y mutaciones de CYP 21, en que se demuestra un aumento en la actividad de 3BHSD atribuido a ACTH y sobre todo a angiotensina II29. En nuestra serie encontramos 2 niños con micropene aislado y que reunían criterios bioquímicos para el diagnóstico de déficit de p450c21, siendo uno de ellos portador de la mutación Val282Leu en un alelo. Considerando que el déficit de p450c21 produce hiperandrogenismo resulta sorprendente su hallazgo en niños con virilización incompleta, sin embargo se trataría sólo de un caso de portación. Por otra parte existen estudios in vivo en roedores que relacionan la exposición androgénica prepuberal con reducción en el tamaño peneano, atribuyendo el fenómeno a down regulation30.

Desde 1989 se sabe que el cromosoma 1 alberga el locus para los genes que codifican proteínas con actividad 3BHSD. Se ha descrito el gen tipo I, que se expresa en placenta, piel y glándula mamaria. El gen tipo II por su parte produce mRNA para 3BHSD en suparrenales y gónadas6. Se han encontrado mutaciones del gen tipo II en pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita clásica perdedoras y no perdedoras de sal. Los varones afectados por estas mutaciones presentaron grados variables de virilización incompleta (desde genitales externos femeninos hasta hipospadia perineal), en tanto que en las mujeres se observaron distintos grados de virilización (clitoromegalia, vello pubiano)7,9-11.

Conclusiones

El micropene aislado es un hallazgo infrecuente entre los niños en control de salud de la IX Región. Una proporción de estos pacientes tiene una respuesta esteroidal anómala a la estimulación con ACTH que podría sugerir déficit en la actividad de las enzimas 3 BHSD. Es necesario investigación adicional para confirmar la existencia de mutaciones en los genes que codifican estas enzimas.

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Agradecimientos

Por su valiosa ayuda coordinando la pesquisa de casos a la Sra. Ruth Medina, Servicio de Salud Araucanía Sur, República de Chile. Por su generosa ayuda en la confirmación molecular de los casos a Hellena Poggi y Carlos Fardella, Laboratorio de Biología Molecular, Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile.


Correspondencia a: Jorge Sapunar Z. Antumalal 01024, Temuco. Fono-fax: 56-45-735778. IX Región de La Araucanía, Chile. E-mail: medinter@ufro.cl, finfin@surnet.cl, jsapunar@ufro.cl