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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.131 n.1 Santiago ene. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872003000100002 

Rev Méd Chile 2003; 131: 11-18

Estudio del polimorfismo de receptores
FcgIIa en pacientes chilenos con
lupus eritematoso sistémico

Flavio Carrión A1, Fernando Figueroa E, M Eugenia Martínez R,
Loreto Massardo V, Tamara Pérez G, Carolina Foster B,
Cecilia Mancilla M2, Oscar Neira Q, Leonardo Guzmán B,
Viviana Valenzuela M2, Ramón Urrutia L, Sergio Carmona G,
Maximiliano Figueroa, Alessandra Lubiano A, Eduardo Wainstein G.

Polymorphisms of FcgIIa receptors in
Chilean patients with systemic lupus
erythematosus

Background: Polymorphisms of Fc receptors for IgG (FcgR) have been proposed as a genetic factor that influences susceptibility for systemic lupus erythematosus (SLE). Human FcgRIIa has 2 codominantly expressed alleles, H131 and R131, which differ at amino acid position 131 in the second extracelular domain (histidine or arginine respectively) and differ substantially in their ability to bind human IgG2. The H131 allele binds IgG2 efficiently, whereas R131 binds it poorly. Because IgG2 is a poor activator of the classical complement pathway, the H131 is essential for the disposal of IgG2 immune complexes. Aim: To determine the distribution of FcgRIIA genes in a cohort of Chilean SLE patients, with or without a history of lupus nephritis. Patients and methods: We studied 52 Chilean SLE patients fulfilling the 1982 American College of Rheumatology (ACR) criteria, 20 of whom had a history of nephritis, and 44 ethnically matched disease-free controls. FcgRIIa allotypes were genotyped by PCR. Results: No significant association was observed between the low affinity FcgRII receptor (FcgRIIa-R131) and the presence of SLE or lupus nephritis. However, genotype frequencies in SLE patients but not in controls, departed from the proportions predicted by the Hardy-Weinberg equilibrium, suggesting this locus might be related to the disease. Conclusions: Our results suggest that in Chilean patients with SLE, as well as in many other populations, the R131 allotype is not a major factor predisposing to the development of SLE or lupus nephritis (Rev Méd Chile 2003; 131: 11-18).
(Key Words: Lupus erythematosus, systemic; Lupus nephritis; Receptors, IgG)

Recibido el 16 de junio, 2002. Aceptado en versión original el 24 de octubre, 2002.
Financiamiento: Universidad de Chile, FEBA Proyectos Clínicos. Universidad de los Andes, Proyecto MED-02-96.
Facultad de Medicina, Universidad de los Andes. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Facultad de Medicina, Sede Oriente, Universidad de Chile.
1Bioquímico, PhD
2Bioquímico

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune multisistémica crónica, de etiología desconocida, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos y complejos inmunes (CI). Afecta mayoritariamente a mujeres entre 15 y 45 años de edad1,2. La evidencia actual sugiere que los factores ambientales, genéticos e inmunológicos pueden modular la incidencia de LES y determinar también la aparición de las manifestaciones clínicas que caracterizan a la enfermedad1,3-5. Desde el punto de vista fisiopatológico, se ha sugerido que el procesamiento anormal de los CI -y su ulterior depósito en los tejidos-, podrían ser factores importantes en la patogenia de esta enfermedad6,7. En este sentido, se ha observado que los pacientes con LES tienen un aclaramiento defectuoso de CI mediado por receptores Fc y por complemento8-10. Esta alteración se hace aún más evidente durante los períodos de actividad de la enfermedad, y se revierte con el uso de corticoesteroides, lo que permite suponer que existen alteraciones congénitas y adquiridas, cuyo resultado es un incremento del depósito tisular de CI.

La eliminación de los CI circulantes se efectúa principalmente por el sistema fagocítico mononuclear, cuya eficiencia depende de la función de receptores específicos para el complemento y para el fragmento Fc de la inmunoglobulina G (FcgR)6,7. En humanos, existen tres clases de receptores Fcg, denominados FcgRI (CD64), FcgRII (CD32) y FcgRIII (CD16), codificados por genes ubicados en el brazo largo del cromosoma 111,12. Adicionalmente, existe un polimorfismo de los FcgR además de variantes de splicing y alteraciones post-transcripcionales, que le confieren distintas capacidades funcionales a los fagocitos mononucleares13,14.

El FcgRII está codificado por tres genes que dan lugar a las isoformas FcgRIIa, FcgRIIb y FcgRIIc11,12,15. El FcgRIIa -presente en los fagocitos mononucleares, neutrófilos y plaquetas- tiene dos alelos funcionalmente diferentes y expresados en forma codominante, denominados H131 y R131, los cuales se diferencian en un aminoácido (histidina y arginina respectivamente) localizado en la posición 131 del segundo dominio extracelular, sitio de unión para el fragmento Fc de la inmunoglobulina G. Como resultado de este cambio, la afinidad por la IgG2 es mayor en la isoforma que contiene histidina (H131) que en aquella que contiene arginina (R131)16,17. Debido a que IgG2 es un mal activador de la vía clásica del complemento, la presencia del alelo H131 es esencial para la remoción de CI que contienen IgG216,17.

A la luz de estudios recientes, se ha planteado que el polimorfismo alélico que afecta al receptor FcgIIa, en especial el que conduce a una baja afinidad por IgG2, como el R131, favorece el depósito tisular de inmunocomplejos. Ello podría constituir un factor importante de susceptibilidad para LES, que se considera habitualmente el prototipo de enfermedad mediada por CI13,18,19. Los estudios sobre el polimorfismo del FcgRIIa en pacientes con LES, a menudo han sido discordantes20-35. Mientras algunos autores demuestran que la variante alélica R131 del FcgRIIa no constituye un factor genético de susceptibilidad para la enfermedad20-29, otros autores sí han podido demostrar una asociación30-35. De manera similar, los estudios de asociación entre alelos del FcgRIIa y la presencia de enfermedad renal en LES, también son discordantes20-35. Estas divergencias pueden deberse a diferencias étnicas36, variaciones en el tamaño muestral31,32,35,37, diversidad en la especificidad y subclases de los autoanticuerpos presentes en los diferentes grupos38 o a la influencia de otros factores genéticos desconocidos, que podrían asociarse al LES.

Debido a que la prevalencia y la severidad de la enfermedad varían en grupos étnicos diferentes39, el estudio de los factores genéticos presentes en los pacientes podría ser de utilidad para esclarecer la variabilidad clínica que se observa en estos grupos y también los mecanismos etiopatogénicos que operan en el LES. Por estas razones, dada la composición genética heterogénea de nuestra población40-41, nos propusimos investigar si la variante alélica R131 del FcgRIIa constituye un factor genético de susceptibilidad en pacientes chilenos con LES. Para ello, analizamos la frecuencia génica de los alelos del FcgRIIa en un grupo de 52 pacientes con LES, con y sin historia de nefritis, y en 44 controles no lúpicos.

Pacientes y Método

Pacientes: Se estudiaron 52 pacientes chilenos que cumplían los criterios de clasificación para LES descritos en 1982 por el Colegio Americano de Reumatología (ACR)42. Los pacientes con o sin historia de nefropatía se clasificaron de acuerdo a la presencia de alguno de los siguientes criterios clínicos: 1) biopsia renal anormal, 2) creatinina ³20% del valor normal obtenido en cada laboratorio, 3) clearance de creatinina menor de 75 ml/min, 4) disminución de 25% del clearance de creatinina en un período de 3 meses, 5) disminución de 30% del clearance de creatinina en un período de 1 año, ó 6) presencia de dos o más de los siguientes parámetros: proteinuria ≥0,5 g/24 h, hematuria ³0,5 glóbulos rojos por campo y/o cilindros granulosos, hialinos. Como controles se estudió a 44 individuos sanos, no relacionados con los pacientes y provenientes de la misma área geográfica. Los pacientes y controles fueron seleccionados de los Hospitales de San Bernardo, del Salvador y Pontificia Universidad Católica de Chile, en Santiago. Se recolectaron muestras de sangre periférica en EDTA de pacientes y controles, previo consentimiento informado. Todos los procedimientos fueron aprobados por los comités de ética de la Universidad de los Andes y de la Universidad de Chile.

Análisis genotípico de FcgRIIA: El ADN genómico se extrajo a partir de la sangre periférica anticoagulada con el kit DNAzolâ (GibcoBRL, Life Technologies, Rockville, MD). El locus de FcgRIIA humano fue amplificado a partir de ADN genómico por la técnica de PCR, descrita previamente por Zúñiga y cols, con ligeras modificaciones34. Se realizaron dos tipos de reacciones en cada muestra. En cada una de ellas se utilizó un partidor anti-sentido en común (5'CCA TTG GTG AAG AGC TGC CCA TGC3') y uno de los dos partidores alelo-específico. Los dos partidores alelo-específico fueron R131 (5'GAA TGG AAA ATC CCA GAA ATT CTC TCG 3') y H131 (5'ATG GAA AAT CCC AGA AAT TCT CAC A3'). En 9 pacientes con LES y 10 controles (Hospital del Salvador) se usó una variante del partidor anti-sentido (5'TCA AAG TGA AAC AAC AGC CTG ACT) descrita por Edbger y cols43. Como control positivo interno de la técnica de PCR, se amplificó la hormona de crecimiento (HgH) en ausencia o presencia de los partidores para el locus FcgRIIA. Los partidores usados fueron los siguientes: HgHR: 5'ATC CAC TCA CGG ATT TCT GTT GTG TTT C3' y HgHF: 5'CAG TGC CTT CCC AAC CAT TCC CTT A3'. La reacción de PCR fue realizada en un termociclador Perkin-Elmer 2400. El volumen final de reacción fue 50 µl, conteniendo 100 ng/ml de ADN genómico, 0,2 mM de deoxinucleótidos trifosfato, buffer PCR standard, 2 mM MgCl2, 2 U de Taq DNA polimerasa (Promega, Madison, WI) y 100 ng de cada partidor. Las condiciones óptimas de reacción fueron las siguientes: 94°C por 5 min; 35 ciclos de 94°C de 45 s; 60°C de 30 s; 72°C por 30 s; la extensión final fue de 72ºC por 7 min. Los productos amplificados fueron analizados mediante electroforesis en geles de agarosa al 1%. El ADN fue visualizado utilizando un transiluminador previa tinción con bromuro de etidio y analizado con el software Kodak Digital Science 1D (Figura 1).


Figura 1. Análisis genotípico del FcgRIIa mediante reacción de polimerasa en cadena (PCR) utilizando partidores específicos para los alelos R131 y H131. La reacción de PCR para la determinación de los alelos R131 y H131 fue realizada en presencia o ausencia de partidores específicos para la hormona de crecimiento (HG), cuya expresión fue utilizada como control interno de la reacción. PM: Peso molecular, FcgRIIa: Receptor Fc gamma IIa.

Análisis estadístico: La distribución genotípica y la frecuencia alélica de los FcgRIIa en pacientes y controles se analizaron mediante las pruebas de c2 y Fisher. Las frecuencias genotípicas observadas, se compararon con el equilibrio de Hardy-Weinberg mediante la prueba de c244. Los valores de p <0,05 se consideraron significativos.

Resultados

Distribución del genotipo del FcgRIIa en pacientes con LES y controles. Los resultados obtenidos de la distribución genotípica del receptor FcgRIIa se muestran en la Tabla 1. En la población control, la distribución de los genotipos FCgRIIa-R131/R131, R131/H131 y H131/H131 fue 25%, 43% y 32% respectivamente mientras que en los pacientes con LES fueron 35%, 35% y 30%. No se observaron diferencias significativas en la distribución de los diferentes genotipos entre pacientes con LES y controles (tabla de contingencia 3x2, c2=1,19, p=0,55).


Distribución de la frecuencia alélica del FcgRIIa en pacientes portadores de LES y controles. En la Tabla 1 se muestra la frecuencia alélica del receptor FcgRIIa en pacientes con LES y controles. En el grupo control, la frecuencia del FcgRIIa-R131 fue 41 (47%) mientras que en los pacientes con LES fue 54 (52%). La frecuencia del FcgRIIa-H131 fue 47 (53%) en el grupo control y 50 (48%) en los pacientes con LES. No se observaron diferencias significativas en la frecuencia alélica del receptor FcgRIIa entre pacientes con LES y controles (tabla de contingencia 2x2, c2=0,54, p=0,46).

Distribución del genotipo y frecuencia alélica del FcgRIIa en pacientes con LES con y sin historia de nefropatía. Los resultados de la distribución genotípica y frecuencia alélica del receptor FcgRIIa en pacientes con LES con y sin nefropatía se muestran en la Tabla 2. En los pacientes con LES con historia de nefritis, la distribución de los genotipos FCgRIIa-R131/R131, R131/H131 y H131/H131 fue 40%, 40% y 20% respectivamente, mientras que en los pacientes lúpicos sin nefritis la distribución fue 37%, 31% y 31%. No se observaron diferencias significativas en la distribución de los diferentes genotipos entre los pacientes con LES con o sin historia de nefropatía (tabla de contingencia 3x2, c2=0,73, p=0,69).


En los pacientes con LES con nefropatía, la frecuencia del FcgRIIa-R131 fue 24 (60%) mientras que en los pacientes sin nefropatía fue 20 (53%). Por otro lado, la frecuencia del FcgRIIa-H131 fue 16 (40%) en los pacientes lúpicos con nefropatía y 18 (47%) en los pacientes con LES sin nefropatía. No se observaron diferencias significativas en la frecuencia alélica del receptor FcgRIIa entre pacientes con LES con o sin nefropatía (tabla de contingencia 2x2, c2=0,43, p=0,51).

Análisis del equilibrio genético de Hardy-Weinberg para el locus FcgIIa en pacientes con LES y en controles. En la Tabla 3, se muestran las distribuciones genotípicas observadas para el locus FcgIIa en pacientes con LES y en controles y su estimación de acuerdo a la ley de Hardy-Weinberg. La distribución genotípica de los alelos FcgIIa en los pacientes con LES se aparta del equilibrio de Hardy-Weinberg (n=52, c2=4,89, p=0,027), a diferencia de lo observado en los controles sin enfermedad (n=44, c2=0,77, p=0,38) y de los pacientes lúpicos clasificados de acuerdo a la presencia de nefropatía (n=20, c2=0,55, p=0,46) o ausencia de nefropatía (n=19, c2=2,55, p=0,11).


Discusión

El LES es una enfermedad autoinmune multisistémica caracterizada por la producción de autoanticuerpos y la formación de complejos inmunes, los que conducen a la activación del complemento y a la injuria tisular1,2. El procesamiento de los CI circulantes es dependiente de la función de los receptores para complemento y para el fragmento Fc de la IgG (FcgR), que están presentes en el sistema fagocítico mononuclear6,7. Se ha sugerido que la presencia de un polimorfismo de los FcgR que altera la capacidad de los fagocitos mononucleares para eliminar CI, podría ser un factor genético importante de susceptibilidad para LES13,14,18,19. En el presente trabajo, analizamos la hipótesis que el polimorfismo alélico del receptor FcgRIIa para IgG, podría ser un factor de susceptibilidad para LES y eventualmente para el desarrollo de glomerulonefritis lúpica. Nuestros resultados no demuestran una diferencia significativa en la distribución genotípica, o la frecuencia de los alelos H131 y R131, entre pacientes con LES y controles ni entre pacientes con o sin nefropatía, lo que sugiere que la presencia del alelo R131 no constituye un factor de riesgo para el desarrollo del LES en nuestra población. No obstante, en los pacientes con LES, la frecuencia génica de los alelos se aparta del equilibrio de Hardy-Weinberg a diferencia de lo observado en los controles no lúpicos. Tratándose de una diferencia que afecta sólo a los pacientes, cabe preguntarse si el déficit de heterocigotos que encontramos en LES apunta a una desventaja de selección en contra de los pacientes heterocigotos. Suponiendo que otros factores como la consanguinidad o la heterogeneidad de las poblaciones es la misma para casos y controles, otra alternativa posible para explicar este hallazgo sería un alelo de riesgo, que no se detecta con nuestra metodología44.

Los estudios realizados hasta la fecha acerca del polimorfismo del FcgRIIa como factor genético de riesgo para el desarrollo de LES son discordantes20-35. Estudios realizados en caucásicos americanos y europeos, afrocaribeños, chinos, coreanos, malayos, japoneses, griegos y germanos han demostrado que no existe una asociación entre la presencia del alelo R131 y el desarrollo de LES20-29. No obstante, otros estudios realizados en afroamericanos, holandeses, japoneses y mexicanos indican que el alelo R131 sí constituye un factor genético de riesgo para LES30-34. De manera similar, los estudios sobre la relación que existe entre el polimorfismo del FcgRIIa y la nefritis lúpica son discordantes. Algunos investigadores han observado que los pacientes con LES con historia de nefritis presentan una mayor frecuencia del alelo R13120,29-31,34 mientras otros autores no han encontrado evidencia de tal asociación21-28,32,33.

Esta inconsistencia en los resultados puede deberse a una serie de factores tales como el tamaño de la muestra analizada31,32,35,37, variaciones étnicas36, diferencias en la especificidad y subclases de los autoanticuerpos presentes en los diferentes grupos38, o a la influencia de otros factores genéticos desconocidos asociados al LES.

Aunque se ha sugerido que una de las razones de la discordancia en los resultados podría deberse a las variaciones étnicas de las diferentes poblaciones analizadas36, hay algunos datos que indican lo contrario. En una población de 230 pacientes con LES de origen holandés, Dijstelbloem y cols, observaron que los pacientes presentaban una mayor frecuencia del alelo R131 que los controles32 mientras que Duit y cols, analizando una población de 95 pacientes con LES del mismo origen étnico no observó ninguna diferencia20. Estas mismas discordancias han sido observadas en el análisis de otras poblaciones de un mismo origen étnico como por ejemplo coreanos25,31 y japoneses28,33. De manera similar, los resultados observados en pacientes con o sin nefritis lúpica son discordantes. Song y cols, demostraron que en 73 pacientes coreanos con nefritis lúpica la frecuencia del alelo R131 era mayor que en los individuos normales31, mientras Salmon y cols, analizando 148 pacientes con nefritis lúpica, fueron incapaces de demostrar dicha asociación25.

Es de especial interés a este respecto la publicación reciente de un estudio de casos y controles y de una cohorte de familias con LES que demuestra asociación con LES de los polimorfismos alélicos del locus FcgRIIA y FcgRIIIA, pero que atribuye la asociación con FcgRIIA al desequilibrio de unión mediante el cual este alelo se asocia al locus FcgRIIIA que sería el factor de riesgo más importante para la enfermedad45.

En conclusión, nuestro estudio, al igual que otras investigaciones en individuos de diversas razas, no demuestra que el polimorfismo presente en el FcgRIIa sea un factor de susceptibilidad para el desarrollo de LES o nefritis lúpica. Se podría plantear que dicho polimorfismo alélico, posiblemente se haga relevante sólo cuando está en asociación con otras alteraciones genéticas y/o funcionales de los receptores Fc18,45 o alternativamente, que sólo en algunos pacientes, la subclase IgG2, forma parte mayoritaria de los CI patogénicos. Por ello, planteamos la conveniencia de realizar estudios más detallados sobre las asociaciones que existen entre el genotipo del FcgRIIA y la severidad de la enfermedad, su respuesta al tratamiento o la presencia de daño tisular, para definir el rol que estos polimorfismos congénitos tienen en el desarrollo de LES o sus diversas manifestaciones clínicas.

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Correspondencia a: Eduardo Wainstein G, MD. Sección Reumatología, Departamento de Medicina, Hospital Salvador. Avda. Salvador 364, Providencia. Santiago - Chile. Fono: 562- 340-4349. Fax: 562 - 275-2393. E-mail: wainstein@mi-mail.cl