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Revista médica de Chile

Print version ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.130 no.12 Santiago Dec. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002001200010 

Rev Méd Chile 2002; 130: 1399-1405

Hiperaldosteronismo primario
y embarazo: Lecciones obtenidas
de 2 casos clínicos

Alfredo M Germain A, Cristián Kottman G, Gloria Valdés S.

Primary aldosteronism and
pregnancy. Report of two cases

Based on two patients, we discuss the difficulties in diagnosing and managing primary aldosteronism in pregnancy, which derive from changes of the renin-angiotensin-aldosterone axis, from the uncertainty regarding blood pressure control along gestation and postpartum, and from the contraindication to the use of spironolactone. The first case is a 27 years old woman with a long standing refractory hypertension, a hemorrhagic stroke with left brachial hemiplegia and crural hemiparesia, two miscarriages, one stillbirth and one offspring with intrauterine growth retardation. Due to hypokalemia, a plasma aldosterone/renin activity ratio of 91, and a negative genetic screening for glucocorticoid remediable aldosteronism (GRA), a primary hyperaldosteronism with normal adrenals in CT scan was diagnosed, and good blood pressure control was attained with spironolactone. After two and a half years of normotension, a fifth pregnancy, managed with methyldopa evolved with satisfactory blood pressures, plasma potassium, fetal growth, uterine and umbilical arterial resistance indexes, and maternal endothelial function. At 37 1/2 weeks of pregnancy the patient delivered a healthy newborn weighing 2,960 g. Blood pressure rose during the 48 hours of postpartum in the absence of proteinuria and required iv hydralazine. The second patient is a 37 years old woman, with known refractory hypertension for 7 years, hypokalemia, plasma aldosterone/renin activity ratio greater than 40, normal adrenals in the CAT scan, and a negative genetic screening for GRA. She had normotensive pregnancies 5 and 3 years prior to the detection of hypertension, with hypertensive crisis in both postpartum periods, retrospectively considered as expressions of primary hyperaldosteronism (Rev Méd Chile 2002; 130: 1399-1405).
(Key Words: Aldosterone; Aldosterone antagonists; Hyperaldosteronism; Renin-angiotensin system)

Recibido el 9 de septiembre, 2002. Aceptado el 24 de octubre, 2002.
Financiamiento: Este trabajo fue apoyado con una donación para investigación y
desarrollo del Laboratorio Gynopharm (Corporación Farmacéutica Recalcine).
Departamentos de Nefrología y Obstetricia/Ginecología. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica, Santiago. Servicio de Obstetricia, Hospital Parroquial de San Bernardo.

La hipertensión arterial constituye la más importante complicación médica del embarazo, comprometiendo entre 6 y 10% de las embarazadas, causando partos prematuros, desnutrición intrauterina, desprendimiento placentario y alta mortalidad materna y fetal. La hipertensión en el embarazo puede ser secundaria a preeclampsia (hipertensión genuina del embarazo), a la expresión transitoria de una predisposición a hipertensión, o a una hipertensión arterial crónica.

En Chile entre 2 y 9% de mujeres entre los 15 y 44 años son hipertensas1-4. En nuestro país se ha detectado que 9,5% de los hipertensos considerados esenciales presentan un hiperaldosteronismo primario (HAP)5, lo que permite suponer que el embarazo asociado a HAP es más frecuente que lo comunicado. Hemos creído útil comunicar dos casos clínicos de pacientes con hiperaldosteronismo primario, que cursaron embarazos en distintas etapas de la enfermedad, a raíz de los cuales se describe la evolución médica y obstétrica de esta asociación, y se analizan las dificultades de manejo.

CASO CLÍNICO

Mujer de 27 años, que presenta desde los 12 años de edad hipertensión arterial refractaria a múltiples esquemas antihipertensivos. Sus padres y tres hermanos son sanos. En repetidas oportunidades se demostró normalidad de función renal, sedimento urinario, ecografía abdominal, electrolitos plasmáticos, pielografía de eliminación, cintigrafía renal con captopril, y ecodoppler de arterias renales. Los electrocardiogramas evidenciaban hipertrofia ventricular izquierda (HVI).

Su primer embarazo, en 1990, terminó en aborto espontáneo. El segundo, en 1992, evolucionó con presiones de 160-200/100-120 mmHg, y a las 26 semanas de embarazo la paciente ingresó con presión arterial de 200/110 mmHg y feto muerto. Por intervención cesárea se obtuvo un mortinato de 750 g, y una placenta sin evidencia de desprendimiento; en el puerperio evolucionó con presión de 200/130 mmHg. Pocos meses después inició su tercer embarazo; en el primer control a las 5,5 semanas, se detectó presión arterial de 200/120 mmHg; se manejó con hidralazina, metildopa, atenolol y furosemida, logrando presiones arteriales máximas de 145/100 mmHg. A las 30 semanas de gestación se detectó retardo de crecimiento intrauterino, por lo que la paciente fue sometida a intervención cesárea a las 33 semanas de embarazo, dando luz a un recién nacido de 1.590 g, con Apgar 8-9. El cuarto embarazo terminó en aborto espontáneo a las 7 semanas de embarazo.

En junio de 1997 la paciente presentó una hemiplejia izquierda de origen hemorrágico. Ingresó al Hospital Barros Luco-Trudeau, donde una arteriografía renal, una tomografía axial computarizada (TAC) abdominal, y las catecolaminas urinarias fueron normales. Presentó kalemias persistentemente en 3,2 mmol/L y actividad de renina plasmática (ARP) 0,5 ng/ml/h. Al alta fue referida al Hospital Clínico de la Universidad Católica, para el estudio de un probable hiperaldosteronismo. Se recibió una paciente enflaquecida, con presión arterial 166/94 mmHg en decúbito y frecuencia cardíaca 55 lpm, bajo nifedipina 90 mg/día y propranolol 120 mg/día. Destacaba una leve asimetría facial, plejia de hemicuerpo izquierdo, hipertonía y clonus pierna izquierda, un choque de la punta desplazado a izquierda y un latido aórtico prominente. Los exámenes de laboratorio mostraron creatinina 0,89 mg/dl, sodio y potasio plasmático 141/3,3 mmol/L, potasio en muestra de orina aislada 33,8 mmol/L, gradiente transtubular de potasio 7,7 (rango normal: 4,5-6,0), aldosterona plasmática 36,4 ng/dl (valor normal: 1-16 ng/dl), ARP 0,4 ng/ml/h (valor normal: 1-2,5 ng/ml/h), y relación aldosterona/ARP 91 (valor normal <25). La tomografía axial computarizada reveló glándulas suprarrenales normales. La tipificación genética realizada en el International Registry for Glucocorticoid Remediable Aldosteronism descartó el gen quimérico de 11 ß-hidroxilasa6.

Con el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario, posiblemente secundario a un adenoma indetectable por TAC, o a un hiperaldosteronismo indeterminado, se inició terapia con espironolactona 100 mg/día. A las 2 semanas se normalizó la presión arterial, y se inició titulación retrógrada de antihipertensivos hasta suprimir el propranolol y reducir la nifedipina de liberación retardada a 20 mg/día. La paciente mantuvo presiones arteriales, kalemias (3,8 a 4,0 mmol/lt) y función renal normales a lo largo de dos años y la actividad de renina plasmática ascendió a 2,5 ng/ml/h. La plejia de mano izquierda no se modificó, mientras que la paresia de pierna izquierda disminuyó, permitiéndole deambular.

En el 2001, después de 2 1/2 años de control satisfactorio de presión arterial la paciente decidió tener un nuevo embarazo. En su primer control a las 9 1/2 semanas de amenorrea se encontró presión arterial de 144/88 y 114/85 mmHg en posición acostada y de pie, y una ecografía mostró gestación única acorde con la edad gestacional. Se reemplazó la espironolactona y la nifedipina por metildopa 1000 mg/día. Desde esa fecha, el control obstétrico se realizó en conjunto con el nefrólogo tratante, efectuándose en cada visita mediciones repetidas de presión con Dinamap, evaluación de función endotelial mediante determinación ultrasonográfica de la vasodilatación postisquémica de la arteria braquial7, y ecografía obstétrica con flujometría doppler color de arterias umbilical y uterinas para detectar precozmente eventuales elevaciones de la presión arterial, y alteraciones de la función endotelial materna, crecimiento fetal y flujo sanguíneo útero-placentario respectivamente. Se indicó reposo relativo en decúbito lateral para optimizar la perfusión útero-placentaria, y reducir la dificultad de desplazamiento secundaria a la hemiparesia izquierda. Por esta última razón se decidió prescindir de mediciones del eje renina-aldosterona, las que si bien podrían contribuir a conocer variaciones a lo largo de la gestación asociada a HAP no modificarían el manejo clínico.

La presión arterial descendió durante el primer trimestre, alcanzando 106/72 mmHg a las 14 semanas; la metildopa se aumentó a 1.250 mg/día desde la semana 28 hasta el término del embarazo, bajo la cual la paciente presentó presiones entre 102/71 a 132/81 mmHg. La paciente cursó con normalidad de creatinina (0,63-0,75 mg/dl), uricemia (3,1-4,1 mg/dl), y potasio plasmáticos (3,8-4,5 mmol/L); ausencia de proteinuria, y hemodilución apropiada (hematocrito descendió a 34%). El crecimiento fetal osciló entre percentil 40 y 50. El doppler de arterias umbilical y uterinas permaneció en rango normal. La función endotelial varió dentro del rango normal (7,4-24,1%). A las 38 semanas se interrumpió el embarazo electivamente por intervención cesárea; la paciente dio a luz a un recién nacido de 2.960 g, talla 47 cm, y Apgar 9/9. En el postparto inmediato presentó ascenso de presión arterial hasta 179/94 mmHg, que se manejó con infusión de hidralazina, y posteriormente con metildopa, manteniendo régimen hiposódico estricto. Fue dada de alta al cuarto día con presiones de 140/100 mmHg. A las 2 semanas, la paciente reinició tratamiento con espironolactona y nifedipina retardada, 25 y 10 mg/día respectivamente. En su último control en agosto 2002 se constató una paciente en buenas condiciones generales, que ha mantenido lactancia parcial hasta los 9 meses de postparto, y presenta presiones de 122/83 y 133/83 en decúbito y de pie respectivamente.

CASO CLÍNICO

Mujer de 37 años, en quien a los 30 años se le detectó hipertensión arterial, refractaria a múltiples fármacos, y que motivó varias hospitalizaciones por crisis hipertensivas. Fue derivada desde el Hospital de Victoria para estudio etiológico. Entre sus antecedentes familiares destacaba que la madre era hipertensa. Cursó embarazos 12 y 10 años antes de la detección de hipertensión, con normotensión intragestacional y crisis hipertensivas durante trabajo de parto y en los 5 días de postparto respectivamente, siendo la última atribuida a metilergonovina (Methergin®). Exámenes de laboratorio recientes mostraron creatinina 0,61 mg/dl, potasio plasmático 3,5 mmol/L, cintigrama pre y postcaptopril normal, y aldosterona plasmática 12 ng/dl. Se obtuvieron kalemias de hospitalizaciones anteriores, que oscilaban entre 2,3 y 2,5 mmol/lt. En julio de 2001 se recibió una paciente en buen estado general, con presión arterial 148/81 y 159/97 mmHg en decúbito y de pie, y frecuencia cardíaca 74 y 75 lpm respectivamente, bajo lercanidipino 10 mg/día, carvedilol 25 mg/día y valsartan 160 mg/día. El resto del examen físico era normal. Los exámenes de laboratorio demostraron sodio y potasio plasmáticos 141,2/3,2 mmol/lt, sodio y potasio urinarios 192/59 mmol/24 h, y ARP <0,3 ng/ml/h, con lo que empleando la aldosterona plasmática anterior de 12 ng/dl se calculó una relación aldosterona/ARP mayor de 40. Es importante destacar que la hipokalemia e hiporreninemia se presentaban bajo antagonista del receptor de angiotensina tipo 1. La TAC de suprarrenales mostraba glándulas normales. El screening genético realizado en el International Registry for Glucocorticoid Remediable Aldosteronism descartó el gen quimérico de 11 ß-hidroxilasa. Se inició espironolactona 75 mg/día y se suspendió el valsartan, y 6 días más tarde las presiones eran 121/73 y 123/80 mmmHg en decúbito y de pie respectivamente, y el potasio 3,7 mmol/lt, por lo que se tituló retrógradamente el carvedilol y el lecardinipino hasta suspenderlos sin perder la normotensión. En el último control, en julio 2002, presentaba presiones de 121/67 y 123/80 mmHg en decúbito y de pie, bajo espironolactona 50 mg/día.

DISCUSIÓN

Estos casos clínicos enfatizan los desafíos que plantea el manejo de la hipertensión arterial secundaria a HAP asociada a embarazo. A las dificultades inherentes al diagnóstico humoral y morfológico de las hipertensiones secundarias, en el HAP se agrega la dificultad para realizar el diagnóstico diferencial de sus distintas formas. Además de esto, en el embarazo existe contraindicación al uso de espironolactona y la incertidumbre del carácter que adquirirá la hipertensión a lo largo de la gestación.

Diagnóstico de hiperaldosteronismo primario

La primera paciente cursó su quinto embarazo después de haberse diagnosticado un hiperaldosteronismo primario, comprobado la ausencia de alteraciones morfológicas de las glándulas suprarrenales. En esa etapa no se realizaron pruebas de supresión para confirmar el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario, pues la aldosterona plasmática superaba los 16 ng/dl y la relación aldosterona/ARP de 91 sobrepasaba tanto el rango de probabilidad (25-50), como el rango diagnóstico de HAP (>50)5. En centros especializados se preconiza continuar la búsqueda de adenomas pequeños mediante la determinación de aldosterona en muestras obtenidas de venas suprarrenales, procedimiento que requiere gran experiencia, y que estimamos innecesario en esta paciente dado el control satisfactorio de la hipertensión con dosis baja de espironolactona y nifedipina. La eficacia de la espironolactona, y la ausencia de malignización tumoral, están avaladas por seguimientos de 5 a 15 años en pacientes portadores de adenomas que optaron por tratamiento médico8,9.

En casos sin diagnóstico etiológico pregestacional, el embarazo aumenta la complejidad del estudio diagnóstico del HAP. El antagonismo de aldosterona por progesterona disminuye la expresión hipokalémica, y las modificaciones del sistema renina-angiotensina-aldosterona de la gestación normal dificultan la disección de este eje y la interpretación de las respuestas hormonales. El HAP cubre un amplio espectro, que va desde el adenoma a la hipertensión

hiporreninémica, incluyendo la hiperplasia multinodular, la hiperplasia difusa, el hiperaldosteronismo supresible por dexametasona, y el hiperaldosteronismo indeterminado. En el embarazo el diagnóstico diferencial de estas formas está limitado, pues maniobras supresoras como la expansión con fludrocortisona (Florinef®) o la sobrecarga de sodio pueden exacerbar la hipertensión. La frenación con inhibidores de enzima de conversión está estrictamente contraindicada por su efecto sobre la perfusión de la unidad fetoplacentaria y la hipotensión fetal, como lo ejemplifica el compromiso del flujo umbilical, el sufrimiento fetal y la muerte al cuarto día de vida del hijo de una madre con HAP que recibió dos dosis de enalapril 5 mg9. El HAP secundario al gen quimérico formado por el cruzamiento desigual entre los genes que codifican 11 ß-hidroxilasa y sintasa de aldosterona, confiere a esta última enzima sensibilidad a ACTH, y se denomina aldosteronismo supresible por glucocorticoides (glucocorticoid remediable hiperaldosteronism o GRA) por la frenación del hiperaldosteronismo y la normotensión logrados por dexametasona6. La búsqueda de GRA mediante test de dexametasona, o la tipificación genética, se justificaría ampliamente en pacientes con antecedente familiar de hipertensión severa y/o accidente cerebrovascular, sin embargo los cambios de los niveles de aldosterona inducidos por el embarazo probablemente dificultan la interpretación de la prueba de dexametasona. La localización de un adenoma suprarrenal puede ser realizada por resonancia nuclear magnética, no contraindicada en el embarazo.

Tratamiento antihipertensivo intragestacional

En la primera paciente el diagnóstico etiológico permitió el tratamiento específico, logrando normalizar la presión arterial, la actividad de renina plasmática, y el electrocardiograma. La espironolactona, sin embargo, no pudo mantenerse durante el embarazo, por su efecto antiandrogénico que podría causar virilización deficiente en fetos masculinos. El manejo farmacológico de la hipertensión puede realizarse con metildopa, o antagonistas de calcio, a los que puede agregarse suplementación de potasio si la kalemia es menor a 3,5 mmol/L. En esta paciente se usó metildopa, el antihipertensivo más usado en el embarazo11, avalado por la ausencia de efectos deletéreos en el largo plazo en los niños expuestos en útero. La hipertensión fue de fácil manejo, reduciendo significativamente su magnitud durante el segundo trimestre, y exacerbándose en el postparto. La kalemia se mantuvo en rango normal sin suplemento de potasio.

Evolución de la presión arterial durante la gestación y el postparto

Es difícil estimar con precisión cuántas pacientes con HAP exacerban o reducen la hipertensión, ya que los casos comunicados son escasos. La mayor casuística publicada analiza el comportamiento de la presión arterial en 35 embarazos cursados por 16 pacientes con GRA; en 39% se exacerbó la hipertensión, remitiendo en 17%12. Dos revisiones recientes analizan 29 casos de HAP asociados a embarazo, de los que 4 fueron sometidos a suprarrenalectomía intragestacional13,14. En las pacientes no sometidas a cirugía, 36% desarrolló hipertensión de difícil manejo, mientras que en 17 a 20% de ellas la hipertensión disminuyó. A diferencia de otras hipertensiones crónicas, que pueden mostrar mejoría de la hipertensión durante el segundo trimestre, en el HAP el beneficio se prolonga en el tercer trimestre y puede enmascarar a la hipertensión, que se presenta inesperadamente en el postparto15,16. El descenso tensional puede atribuirse a la inhibición competitiva de aldosterona en el túbulo distal, la que reduce la reabsorción de sodio17. Se postula que para que la progesterona logre este efecto inhibitorio los niveles plasmáticos de aldosterona no deben exceder a los de la gestación fisiológica16. Otro potencial mecanismo que favorecería la normotensión es la estimulación de los sistemas vasodilatadores en el embarazo, como prostaglandinas, óxido nítrico y calicreína-cininas. Esta última podría ser más marcada que en el embarazo normal18, dado que calicreína es estimulada por mineralocorticoides19. En cambio, es probable que el ascenso del péptido vasodilatador angiotensina1-7 observado en el segundo y tercer

trimestre de la gestación normal20 sea insignificante, dado que la actividad de renina se encuentra inhibida. Para que los vasodilatadores actúen sobre el lecho arteriolar materno es necesario contar con vasos sanguíneos funcionalmente indemnes. El curso de la hipertensión arterial durante el segundo trimestre es probablemente un parámetro sensible para predecir su evolución en el tercer trimestre, ya que traduciría la estimulación de los vasodilatadores propios del embarazo y la respuesta del lecho arteriolar materno. Estos cambios en los sistemas vasoactivos explicarían la remisión intragestacional de la hipertensión en 17% de los casos de GRA y permitirían evitar el uso crónico de dexametasona, ya que el uso prenatal crónico de glucocorticoides (por riesgo de hiperplasia suprarrenal congénita o madres que requieran inmunosupresión) se asocia a recién nacidos con pesos en el límite normal bajo, que podrían en la infancia presentar alteraciones emocionales y conductuales y en la vida adulta mayor riesgo cardiovascular21. En aquellos casos en que se ha identificado un adenoma suprarrenal, y en los que el control tensional es difícil, se aconseja realizar resección laparoscópica del tumor en el segundo trimestre, lo que facilita el manejo.

Aun cuando la evolución de la hipertensión fuera favorable durante el embarazo, es necesario prevenir el ascenso tensional postparto, reduciendo el aporte de sodio en las soluciones parenterales y la dieta. El ascenso tensional, observado entre las 24 h y el mes de postparto, se asocia a la caída abrupta de progesterona (iniciada en la etapa 1 del trabajo de parto (4-6 h), y acentuada con la expulsión de la placenta22), a las variaciones del volumen circulante en el parto y postparto (pérdidas sanguíneas/aporte), y a la severidad del hiperaldosteronismo. Por lo señalado, una hipertensión arterial que mejora con el embarazo, o un ascenso tensional en el postparto en una mujer previamente normotensa, obligan a plantear el diagnóstico de hiperaldosteronismo. En la segunda paciente es probable que la primera crisis hipertensiva en el postparto fue seguida de una hipertensión estable, que remitió durante el segundo embarazo para expresarse nuevamente en el puerperio. Podemos suponer que esta hipertensión se habría reconocido con varios años de anterioridad de haberse continuado el control de presión.

Repercusión de la hipertensión sobre la gestación

La primera paciente cursó sus cuatro embarazos previo al diagnóstico y tratamiento del hiperaldosteronismo primario, con malos resultados atribuibles a defectos de placentación derivados de vasoconstricción y disfunción endotelial del territorio uterino, que reflejan el mal pronóstico que otorga al embarazo una hipertensión arterial refractaria a tratamiento. A las complicaciones obstétricas presentadas por esta paciente, hay que agregar el desprendimiento agudo de placenta normoinserta, reportada en 15% de pacientes con HAP, que puede explicarse por el ascenso tensional importante sobre una interfase uteroplacentaria defectuosa. Atribuimos la buena evolución de su quinto embarazo al hecho que el embarazo se inició después de dos años de normotensión, que podría asociarse a una reducción de la hipertrofia vascular y a una mejoría de la función endotelial secundaria tanto a la normotensión como a la espironolactona23. Esta indemnidad vascular funcional y morfológica es indispensable para una placentación adecuada, que transforme las arterias espirales uterinas en espacios saculares "endotelizados" por citotrofoblasto. La evidencia actual implica a aldosterona como un potente factor fibrogénico y a espironolactona como un eficaz inhibidor de fibrosis24, por lo que en esta paciente suponemos que se redujo la fibrosis vascular secundaria a la elevación tensional y al hiperaldosteronismo después de dos años de tratamiento. Esta hipótesis se ve apoyada por la mejor respuesta al tratamiento hipotensor a bajas dosis, la desaparición de la hipertrofia ventricular electrocardiográfica, y durante la gestación por la adecuada función endotelial, y la disminución de la resistencia de las arterias uterinas.

En resumen, estas dos pacientes ilustran varias de las complicaciones de la asociación de gestación e hiperaldosteronismo, causadas por la interacción hormonal de ambas condiciones, que exceden ampliamente a las secundarias sólo a la elevación tensional.

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Agradecimientos

Los autores agradecen al Dr. Richard Lifton, Facultad de Medicina Universidad de Yale, la tipificación genética de ambas pacientes, a Mary Carmen Romanik, Paola Rigotti y Lorena Faúndez el apoyo al cuidado de la paciente #1, al Dr. Santiago Soto la referencia de la paciente #2 y a MEGODUC (Médicos gíneco-obstetras Universidad Católica) por las facilidades para realizar los exámenes de ultrasonido obstétrico y vascular.


Correspondencia a: Gloria Valdés S. Departamento de Nefrología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Lira 85, 4° Piso. Fono: 562-686-3714. Fax: 562-739-7377. E-mail: gvaldes@med.puc.cl