SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.130 número12Neumonía adquirida en la comunidad en el adulto hospitalizado: Cuadro clínico y factores pronósticosUn análisis de la autoría en los artículos publicados en la Revista Médica de Chile índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.12 Santiago dic. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002001200008 

Rev Méd Chile 2002; 130: 1383-1390

Cambios neuropsicológicos y
neurofisiológicos en la enfermedad
de Fahr

Luis Cartier R, Claudia Passig V, Adriana Gormaz W1,
Javier López C2.

Neuropsychological and
neurophysiological features of Fahr’s
disease. Report of three sisters

Background: Fahr’s disease (basal ganglia calcification) is characterized by bi hemispherical calcium deposition in basal ganglia, dentate nucleus and semioval center. Its clinical manifestations are a rigid hypokinetic syndrome, mood disorders and cognitive impairment. Aim: To report to the results of a neurological assessment of three siblings with Fahr disease. Patients and methods: Three sisters, aged 55, 56 and 58 years, were studied. All had a rigid hypokinetic clinical picture associated with cerebellar involvement and a cognitive impairment that progressed in 8, 6 and 10 years respectively. Brain CAT scans showed symmetric and extensive calcifications of cerebellar white matter and dentate nuclei, pons, mesencephalon, lenticular nuclei, thalami and semioval centers. Hypoparathyroidism was ruled out. Cognition was assessed with WAIS and Benton tests and Weschler memory scale. The time of reaction to visual stimuli was studied. The processing speed of visual information and the interhemispheric conduction time of such information, were calculated. Cognitive evoked potentials (P 300) were also studied. Results: Cognitive impairment involved verbal and visual-spatial memory, planning, attention and concentration capacities and visual constructive skills. There was a prolongation of reaction time latencies and loss of the normal asymmetry of interhemispheric transmission (without right to left facilitation). P 300 evoked potentials were absent. Conclusions: These observations suggest that the pathogenesis of cognitive and motor changes in Fahr’s disease is based in a dysfunction of cortico basal connections and their interhemispheric relations. This defines a subcortical dementia secondary to mineral deposits in subcortical structures ( Rev Méd Chile 2002; 130: 1383-90).
(Key Words: Basal ganglia diseases; Cognitive disorders; Dementia)

Recibido el 18 de abril, 2002. Aceptado en versión corregida el 26 de septiembre, 2002.
Departamento de Ciencias Neurológicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Servicio de Neurología, Hospital del Salvador, SSMO.
1Psicóloga
2Alumno Ingeniería Civil

Entre 2% y 12% de los scanners cerebrales revelan la presencia de calcificaciones a nivel de los ganglios basales6,10. Las pequeñas calcificaciones, "fisiológicas", se localizan particularmente a nivel de los globos pálidos y aumentan su prevalencia con la edad. Cuando se presentan en sujetos menores de 40 años y comprometen simultáneamente pálido, putamen, núcleo dentado del cerebelo y eventualmente la sustancia blanca hemisférica (calcinosis estriado-pálido-dentada), se las considera patológicas. La etiología más frecuente asociada a la calcinosis estriado-pálido-dentada es el hipoparatiroidismo. También se han encontrado causas relacionadas, como infecciones por el virus de Epstein-Barr y el virus de la inmunodeficiencia humana18, el lupus eritematoso sistémico20, la hipoxia perinatal22, radioterapia o quimioterapia7, intoxicaciones por monóxido de carbono o plomo y secundarias al uso prolongado de anticonvulsivantes8. La enfermedad de Fahr, que es sinónimo de calcinosis estriado-pálido-dentada idiopática, se manifiesta clínicamente entre los 30-60 años y generalmente es familiar. Presenta un patrón hereditario que sugiere una transmisión autosómica dominante en la mayoría de las familias estudiadas. Recientemente se ha identificado el locus primario a nivel del cromosoma 14q9.

El desarrollo de la enfermedad puede ser variable incluso dentro de una familia. Se ha observado el predominio de manifestaciones extrapiramidales (parkinsonismo, distonías, diskinesias) cerebelosas (disartria y ataxia); y neuropsiquiátricas, entre ellas psicosis esquizomorfa5, cambios de personalidad14, labilidad del ánimo11 y trastornos obsesivo-compulsivos14,17. En particular, es necesario destacar, un deterioro cognitivo progresivo de patrón subcortical17.

Se desconoce el mecanismo fisiopatológico por el cual se deposita calcio y otros minerales en el espacio extracelular y perivascular. Se han planteado varias hipótesis: disrupción local de la barrera hemato-encefálica, alteración del metabolismo del calcio de las estructuras neuronogliales, o cambios en la matriz extracelular2. Estudios con SPECT han revelado una marcada disminución del flujo sanguíneo ganglionar en estos pacientes23.

Este estudio describe 3 hermanas chilenas portadoras de enfermedad de Fahr donde se destaca la caracterización neuropsicológica de la enfermedad y un registro computacional de los potenciales relacionados a eventos y del tiempo de reacción simple. Esta última prueba permite cuantificar la velocidad de procesamiento de la información visual y estimar el tiempo de transmisión interhemisférica de dicha información. En sujetos sanos la transferencia callosal demora 3-4 milisegundos y se caracteriza por ser asimétrica, observándose en los pacientes diestros una facilitación normal en el paso de la información desde el hemisferio derecho hacia el izquierdo13.

PACIENTES Y MÉTODO

Paciente 1: Una mujer de 55 años, previamente sana, habría comenzado sus molestias hace aproximadamente 9 años con sensación de decaimiento, fallas de concentración y dolores osteoarticulares en las extremidades. El examen neurológico inicial evidenció sólo una ligera rigidez. Se identificó el progreso de la enfermedad por el aumento del tono muscular. La aparición de hipertonía y de dificultades en la marcha, expresada por la menor longitud de los pasos y por la tendencia al desequilibrio, consolidó el cuadro neurológico. Los reflejos óseo-tendíneos (ROT) se exaltaron, manteniendo los reflejos plantares flexores. En las pruebas de pulsión se observó una disminución en las respuestas posturales reflejas. El electroencefalograma (EEG), pruebas tiroideas (TSH-T3-T4 anticuerpos antitiroideos), fósforo-calcio plasmático, hormona paratiroidea, estudio de función hepática y hemograma resultaron normales. El scanner cerebral mostró depósitos minerales de distribución simétrica en los hemisferios cerebelosos, núcleos dentados y vermis; región paraacueductal y pie del mesencéfalo; núcleos lenticulares, tálamos y substancia blanca subcortical, especialmente en la región paraventricular (Figura 1). Por su síndrome extrapiramidal rígido, se iniciaron bajas dosis de L-dopa que fueron mal toleradas, desencadenando fenómenos diskinéticos.

Paciente 2: Mujer de 56 años, sin antecentes mórbidos. Su enfermedad habría comenzado 6 ó 7 años atrás con trastorno de la marcha caracterizado por dificultad ocasional para movilizar la pierna derecha (se le quedaba atrás al caminar), síntoma al cual la paciente no le dio importancia por no ser constante. Tres años después, apareció decaimiento físico, astenia y la marcha se hizo inestable, también presentó dolores musculares y la sensación de tener un aumento en el peso de sus piernas. La paciente, que generalmente amanecía bien, en el transcurso del día se apagaba y se decaía. Circunstancialmente, también presentó episodios vertiginosos y la sensación de no poder sostener la cabeza. Desde 1 año antes de consultar, había notado cierta dificultad para deglutir líquidos, cambios en el tono de la voz y trastornos del habla. El examen físico reveló: disartria, palabra escandida, alteración de la prueba índice-nariz, ROT vivos, reflejos plantares flexores. Las pruebas tiroideas (TSH-T3-T4), así como la hormona paratiroidea, fósforo-calcio, pruebas de función hepática, hemograma, sedimentación y el EEG fueron normales. El scanner cerebral mostró depósitos minerales de distribución simétrica en los núcleos lenticulares, tálamo y substancia blanca subcortical del cerebro, ambos núcleos dentados y sustancia blanca de los hemisferios cerebelosos (Figura 2).

Paciente 3: Mujer de 58 años, sin antecedentes mórbidos. Su cuadro habría comenzado aproximadamente 10 años atrás con mialgias, decaimiento y anhedonia. Se sospechó un hipotiroidismo que no se confirmó, con TSH, T3 y T4 normales. La paciente continuó con sus molestias, apreciándose 4 ó 5 años después, desequilibrio de la marcha, particularmente en los giros, leve disartria y posteriormente aumento en el tono de las 4 extremidades. El examen neurológico reveló una marcha alterada por el arrastre de los pies y desequilibrio, ROT vivos, plantares flexores, además alteraciones de las respuestas posturales reflejas. Pruebas tiroideas repetidamente normales, hormona paratiroidea, fósforo/calcio, pruebas de función hepática, hemograma, sedimentación y EEG sin alteraciones. El scanner cerebral mostró depósitos de minerales de distribución simétrica en los núcleos lenticulares, núcleos mediales del tálamo, substancia blanca paraventricular, mesencéfalo (núcleos rojos), región paraacueductal y tegmento protuberancial, hemisferios cerebelosos y núcleos dentados (Figura 3), no toleró el uso de la levodopa.


FIGURA 1.
FIGURA 2.
Figuras 1-2-3. Scanner cerebral que muestra depósitos minerales en el área de los núcleos basales, mesencéfalo, protuberancia y cerebelo de las pacientes 1, 2 y 3 con enfermedad de Fahr, respectivamente.
FIGURA 3.
 

Evaluación neuropsicológica

1. Estudios neuropsicológicos: Se aplicó la escala de inteligencia de Weschler24, escala especial de memoria de Weschler y prueba de retención visual de Benton1.

2. Tiempo de reacción simple13: El examen es realizado en una habitación semiiluminada, con el sujeto sentado a 57 cm de la pantalla del computador. Utilizando el programa Mac Probe se presentan estímulos luminosos (destellos negros de 1 cm2 y de 50 milisegundos de duración) de manera aleatoria sobre el hemicampo visual izquierdo o derecho, mientras el paciente fija su mirada sobre una cruz ubicada en el centro de la pantalla. Los sujetos deben registrar la detección de estos estímulos presionando una tecla con la mano derecha en la mitad de los ensayos y con la izquierda en la otra mitad (total 8 bloques de 40 ensayos cada uno). Se considera que los tiempos de reacción menores a 150 ms son errores anticipatorios y que los mayores a 500 ms son errores atencionales. Se miden 2 condiciones: a) No cruzada, cuando el mismo hemisferio recibe la información visual y controla la respuesta motora. En el caso del hemisferio izquierdo, recibe la información del hemicampo visual derecho (HVD) y usa la mano derecha (MD) y en el caso del hemisferio derecho, recibe la información del hemicampo visual izquierdo (HVI) y usa la mano izquierda (MI) y b) Condición cruzada, cuando participan ambos hemisferios (HVD-MI y HVI-MD). El tiempo de transmisión interhemisférica se calcula restando la sumatoria del tiempo de las dos condiciones cruzadas menos el de las dos condiciones no cruzadas y dividiendo esta diferencia por 2.

3. Potencial relacionado a eventos: Mediante la colocación de 3 electrodos (Fz, Cz, Pz) se registró la actividad electroencefalográfica frente a un estímulo visual discordante. Para ello se presentaron una serie de 100 rostros, la mayoría masculinos, debiendo el sujeto cuantificar el número de rostros femeninos o estímulo discordante (n=18). Se utilizó el mismo sistema computacional que en la prueba anterior.

Analisis estadístico
Considerando el tamaño de la muestra se utilizó estadística no paramétrica para comparar los tiempos de reacción de nuestras pacientes con los de controles sanos (prueba U de Mann Whitney).

RESULTADOS

1. Evaluación neuropsicológica

Paciente 1: Se encontró defecto a nivel de razonamiento lógico-matemático, en la capacidad de abstracción y de concentración, fallas en la memoria verbal y visuo-espacial. CI manual=91, CI verbal=86, CI amnésico 90; Benton correcto (-4) error (+7) (Tabla 1).


Paciente 2: La evaluación neuropsicológica evidenció un leve compromiso de la memoria verbal y visuo-espacial de corto plazo, así mismo de la capacidad de abstracción y de las habilidades visuoconstructivas. El mayor déficit se reveló en la capacidad de aprendizaje, planificación y razonamiento lógico-matemático. CI manual=85, CI verbal=79, CI mnésico 84; Benton correcto (-2) error (+2) (Tabla 1).

Paciente 3: Se observó un amplio compromiso cognitivo, con un déficit moderado de la abstracción y una severa alteración de la memoria verbal y visuo-espacial, de la capacidad de aprendizaje y atencional. También se apreciaron fallas visuoconstructivas, de planificación y de razonamiento lógico-matemático. CI manual=68, CI verbal=66, CI mnésico=69; Benton correcto (-6) error (+9) (Tabla 1).

2. Tiempo de reacción simple: En las 3 pacientes el tiempo de reacción simple fue significativamente mayor (p <0,002) respecto de la estandarización del sistema con controles sanos (Tabla 2). Además, no se observó la asimetría descrita en la velocidad de transmisión interhemisférica en sujetos normales (Figura 4).


3. Potenciales evocados cognitivos: En ninguna de las 3 pacientes se obtuvo una curva que permitiera identificar un potencial relacionado a eventos (P 300).


Figura 4. Rendimiento en tiempo de reacción simple. En los sujetos normales las 2 condiciones no cruzadas (HVD-MD y HVI-MI, símbolo negro) requieren tiempos menores que las 2 condiciones cruzadas (símbolo gris). La asimetría se observa en las condiciones cruzadas, siendo el tiempo en HVI-MD siempre menor que el de HVD-MI (facilitación del paso de la información de derecha a izquierda).
DISCUSIÓN

La clásica visión de los ganglios basales y del cerebelo como centros destinados exclusivamente a la modulación de funciones motoras, ha comenzado a reformularse gracias a diversas evidencias que sugieren que estas estructuras también tienen un importante rol en las funciones cognitivas. La participación de los ganglios basales y el cerebelo en circuitos neuronales discretos, que relacionan estas estructuras con áreas cognitivas de la corteza cerebral, ha sido demostrada a través de estudios anatomofisiológicos y lesionales16. La palidotomía unilateral determina una reducción en la velocidad del procesamiento de la información, en la capacidad atencional, en las habilidades visuoconstructivas y en la fluencia verbal21. Pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo, que se han relacionado con lesiones putaminales, manifiestan un patrón de disfunción cognitiva caracterizado por perseveración, sobreatención a estímulos irrelevantes y atención selectiva retardada19. Finalmente, la enfermedad de Huntington, definida anatomopatológicamente por una degeneración estriatal progresiva, presenta cambios conductuales, de personalidad y cognitivos característicos15.

La evaluación cognitiva de estas 3 pacientes portadoras de la enfermedad de Fahr puso en evidencia alteraciones en la memoria verbal y visuo-espacial, trastornos en la capacidad de planificación, de concentración y visuoconstructivas; así como un significativo enlentecimiento en la velocidad de procesamiento de la información visual y, desde un punto de vista neurofisiológico, la dispersión de los potenciales asociados al P 300. Por los antecedentes clínicos y las lesiones expuestas, estos hallazgos sugieren firmemente un patrón subcortical en la disfunción cognitiva, comparable con las descripciones hechas en las diferentes enfermedades asociadas a esta forma de demencia. Habitualmente se manifiestan por bradikinesia y alteraciones de las pruebas de destreza motora, deterioro de la función ejecutiva, fallas en ciertas funciones amnésicas y alteraciones de las habilidades visuoconstructivas3. El observador clínico aprecia que los pacientes con enfermedad Fahr están enlentecidos, tienen olvidos frecuentes y expresan cambios anímicos como apatía, irritabilidad o depresión. Por obvias razones anatomofisiológicas, los cuadros de deterioro cognitivo subcortical siempre se asocian a trastornos motores que suelen preceder a las alteraciones de las funciones cognitivas.

Las formas familiares de la enfermedad pueden tener un modo de comienzo desigual, aunque los depósitos minerales tengan tal semejanza que se puedan confundir los estudios radiológicos de un caso con otro. Este parecido radiológico de la enfermedad de Fahr, hace pensar que el trastorno genético que los origina se relaciona con alguna disfunción específica de las estructuras matriciales en los núcleos basales y sus conexiones, ya que no hay evidencias de un daño primario de las neuronas2.

Los depósitos minerales de la matriz extracelular de las estructuras comprometidas, modifican el funcionamiento produciendo luego un daño permanente con despoblamiento neuronal. La calcinosis estriado-pálido-dentada de otras etiologías llega a determinar un compromiso cognitivo-motor parecido al observado en nuestras pacientes17.

La evidencia de una lentificación en el tiempo de reacción simple y la pérdida de la normal asimetría en la transmisión interhemisférica son los hallazgos relevantes de este estudio. La transferencia interhemisférica ocurre simultáneamente a través de vías múltiples, tanto callosas como subcorticales, siendo la vía más veloz la conductora de la respuesta final17. En nuestras pacientes la lentificación de la transmisión es la consecuencia del bloqueo de más de una vía, confirmado por la extensión y multiplicidad de las lesiones radiológicas. Esta interferencia múltiple también podría explicar la dispersión de los potenciales relacionados a eventos y la ausencia del P 300. El estudio de estos potenciales en pacientes con enfermedad de Parkinson no demenciados ha revelado un patrón diferente: las respuestas a estímulos novedosos muestran una menor latencia del potencial P 300 (interpretado como una falla a la habituación del estímulo novedoso), asociado a una frontalización en la distribución del P 30012. De igual modo, se ha descrito una reducción en la amplitud del potencial de la respuesta negativa, un componente de los potenciales relacionados a eventos que se asocia a la detección de errores4.

También es necesario comentar el parkinsonismo de nuestros pacientes, y la anómala respuesta a la L-dopa, consecuencia de la "indemnidad" e hipersensibilidad de los sistemas neuronales existentes que son ineficientes por las fallas de conexión.

La enfermedad de Fahr produce una disfunción tálamo-estriatofronto-parietal por bloqueos múltiples debido a los depósitos de minerales en los núcleos de la base, mesencéfalo y cerebelo, que definen una demencia subcortical. En el Fahr se hace evidente el aporte de estas estructuras no corticales, tanto en las funciones cognitivas, como en el tono afectivo.

REFERENCIAS

1. Benton AL. A multiple choice type of the visual retention test. Arch Neurol Psychiat 1950; 64: 699-707.        [ Links ]

2. Bouras C, Giannakopoulos P, Good PF, Hsu A, Hof PR, Perl DP. A laser microprobe mass analysis of trace elements in brain mineralizations and capillaries in Fahr’s disease. Acta Neuropathol (Berl) 1996; 92: 351-7.        [ Links ]

3. Cummings JL, Benson DF. Subcortical dementia: Review of an emerging concept. Arch Neurol 1984; 41: 874-9.        [ Links ]

4. Falkenstein M, Hielscher H, Dziobek I, Schwarzenau P, Hoormann J, Sunderman B, Hohnsbein J. Action monitoring, error detection and the basal ganglia: an ERP study. Neuroreport 2001; 22; 12: 157-61.        [ Links ]

5. Chabot B, Roulland C, Dollfus S. Schizophrenia and familial idiopathic basal ganglia calcification: a case report. Psychol Med 2001; 31: 741-7.        [ Links ]

6. Fénelon G, Gray F, Paillard F, Thibierge M, Mahieux F, Guillard A. A prospective study of patients with CT detected pallidal calcifications. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 622-5.        [ Links ]

7. Fernández-Bouzas A, Ramírez H, Vásquez J, Alonso-Vanegas M, Mendizábal R. Brain calcification and dementia in children treated with radiotherapy and intrathecal metrotexate. J Neurosurg Sci 1992; 36: 2111-4.        [ Links ]

8. Forstl H, Krumm B, Eden S, Kohlmeyer K. Neurological disorders in 166 patients with basal ganglia calcification: a statistical evaluation. J Neurol 1992; 239: 36-8.        [ Links ]

9. Geschwind DH, Loginov M, Stern JM. Identification of a locus on chromosome 14q for idiopathic basal ganglia calcification (Fahr disease). Am J Hum Genet 1999; 65: 764-72.        [ Links ]

10. Gomille T, Meyer RA, Falkai P, Gaebel W, Konigshausen T, Christ F. Prevalence and clinical significance of computerized tomography verified idiopathic calcinosis of the basal ganglia. Radiologe 2001; 41: 205-10.        [ Links ]

11. Gluck-Vanlaer N, Fallet A, Plas J, Chevalier JF. Depression and calcinosis of the basal ganglia: apropos of a case. Encephale 1996; 22: 127-31.        [ Links ]

12. Hozumi A, Hirata K, Tanaka H, Yamazaki K. Perseveration for novel stimuli in Parkinson’s disease: an evaluation based on event-related potentials topography. Mov Disord 2000; 15: 835-42.        [ Links ]

13. Iacoboni M, Zaidel E. Channels of the corpus callosum: Evidence from simple reaction times to lateralized flashes in the normal and the split brain. Brain 1995; 118: 779-88.        [ Links ]

14. Lauterbach EC, Cummings JL, Duffy J, Coffey CE, Kaufer D, Lovell M, Malloy P, Reeve A, Royall DR, Rummans TA, Salloway SP. Neuropsychiatric correlates and treatment of lenticulostriatal diseases: a review of the literature and overview of research opportunities in Huntington’s, Wilson’s and Fahr’s diseases. A report of the ANPA Committee on Research. Amerivan Neuropsychiatric Association. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1998; 10: 249-66.        [ Links ]

15. Lawrence AD, Watkins LHA, Sahakian BJ, Hodges JR, Robbins TW. Visual object and visuospatial cognition in Huntington’s disease: implications for information processing in corticostriatal circuits. Brain 2000; 123: 1349-64.        [ Links ]

16. Lombardi WJ, Gross RE, Trepanier LL, Lang AE, Lozano AM, Saint-Cyr JA. Relationship of lesion location to cognitive outcome following microelectrode-guided pallidotomy for Parkinson’s disease. Support for the existence of cognitive circuits in the human pallidum. Brain 2000; 123: 746-58.        [ Links ]

17. López-Villegas D, Kulisevsky J, Deus J, Junque C, Pujol J, Guardia E, Grau JM. Neuropsychological alterations in patients with computed tomography detected basal ganglia calcification. Arch Neurol 1996; 53: 251-6.        [ Links ]

18. Morita M, Tsuge I, Matsuoka H, Ito Y, Itosu T, Yamamoto M, Morishima T. Calcification in the basal ganglia with chronic active Epstein-Barr virus infection. Neurology 1998; 50: 1485-8.        [ Links ]

19. Okasha A, Rafaat M, Mahallawy N, El Nahas G. El Dawla AS, Sabed M, El Kholi S. Cognitive dysfunction in obsessive-compulsive disorder. Acta Psychiatr Scand 2000; 101: 281-5.        [ Links ]

20. Raymond AA, Zariah AA, Samad SA, Chin CN, Kong NC. Brain calcification in patients with cerebral lupus. Lupus 1996; 5: 123-8.        [ Links ]

21. Rettig GM, York MK, Lai EC, Jankovic J, Krauss JK, Grossman RG, Levin HS. Neuropsychological outcome after unilateral pallidotomy for the treatment of Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69: 326-36.        [ Links ]

22. Rodríguez MJ, Ursu G, Bernal F, Cusi V, Mahy N. Perinatal human hypoxia-ischemia vulnerability correlates with brain calcification. Neurobiol Dis 2001; 8: 59-68.        [ Links ]

23. Uygur GA, Liu Y, Hellman RS, Tikofsky RS, Collier BD. Evaluation of regional cerebral blood flow in massive intracerebral calcifications. J Nucl Med 1995; 36: 610-12.        [ Links ]

24. Weschler D. The measurement of adult intelligence. ThirBaltimored Edition. . Williams and Wilkins. 1944.        [ Links ]Correspondencia a: Luis Cartier R. Departamento de Ciencias Neurológicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.