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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.5 Santiago mayo 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002000500004 

Inmunogenicidad y reactogenicidad
de una vacuna de difteria, tétanos,
pertussis acelular de contenido
antigénico reducido (dTpa) en niños
de 10 a 11 años de edad y en adultos

Katia Abarca V, Francisca Valdivieso R, Marcela Potin S,
Isabel Ibáñez W, Pablo Vial C.

Immunogenicity and reactogenicity
of a reduced antigen content diphteria-
tetanus-acellular pertussis vaccine
(dTpa) in 10 to 11 years old children
and in adults

Background: New vaccination strategies are needed to control the increasing problem of pertussis in teenagers and adults. Aim: To determine the immunogenicity and reactogenicity of a diphtheria-tetanus-acellular pertussis (dTpa) vaccine with reduced antigen content. Material and Methods: A single dose of the dTpa vaccine was administered to 60 children 10 to 11 years old and 60 healthy adults. At the moment of vaccination and one month later, antibody levels were measured against 3 B pertussis antigens: anti-pertussis toxin (PT), anti-pertactin (PRN) and anti-filamentous hemagglutinin (FHA), as well as anti-tetanus and anti-diphtheria antibodies. Local and general symptoms were registered during 14 days following vaccine administration. Results: Antibody response for PT, FHA and PRN was 98.3%, 100% and 100% in adults and 98.2%, 100% and 98.2% in children. Seropositivity for all pertussis antigens was 100% in adults and in children one month after vaccination. Geometric mean titers (GMT) significantly increased in adults and children. The seroprotection level achieved for tetanus and diphtheria antibodies one month after vaccination was 96.7% for adults and 100% for children, respectively. No serious adverse events were reported during the study. Among local symptoms pain was the most frequent (88-90%), but it was mostly mild or moderate. Solicited general symptoms observed for children and adults, respectively, included headache (37% and 53%), fatigue (18% and 35%) gastrointestinal symptoms (18% and 25%) and fever (8% and 3%). Only one vaccinee had fever above 39°C. Conclusions: the dTpa vaccine showed an adequate safety profile and induced an intense immunological response to all antigens in adults and children aged 10-11 (Rev Méd Chile 2002; 130: 502-10).
(Key Words: Diphteria-Tetanus-Pertussis vaccine, Vaccines, attenuated; Vaccines, combined)

Recibido el 28 de agosto, 2001. Aceptado en versión corregida el 18 de marzo, 2002.
Trabajo financiado por Laboratorio GlaxoSmithKline.
Departamento de Pediatría y Centro de Evaluación de Vacunas,
Pontificia Universidad Católica de Chile. Laboratorio Glaxo SmithKline.

La infección por Bordetella pertussis persiste como un problema de salud pública importante a pesar de la disponibilidad de vacunas desde hace más de 50 años. Si bien las vacunas de células enteras han reducido la incidencia total y la mortalidad por coqueluche en forma significativa, aún se registran anualmente más de 360.000 muertes en el mundo, las que se concentran especialmente en lactantes menores de un año con vacunación incompleta1. A pesar de adecuadas coberturas, la vacunación no ha logrado controlar la circulación de B pertussis en la población. Es así como en los últimos 10 años, en numerosos países se ha observado un incremento en el número de casos de coqueluche, con un desplazamiento de la infección desde escolares a adolescentes y adultos y a lactantes menores de un año2-7. En nuestro país, después de la introducción de la vacuna pertussis en 1955, se observó una importante reducción de la incidencia de la enfermedad, seguida, en los últimos años, de un nuevo aumento en todas las edades, en especial en menores de un año2,7.

La duración de la inmunidad anti-pertussis, inducida por enfermedad natural o por vacuna, es limitada en el tiempo. Si bien no se ha definido un correlato serológico protector contra B pertussis, se ha observado que los anticuerpos séricos comienzan a disminuir después de 3 años de vacunación y son casi indetectables a los 5 años6,8,9 y que la protección clínica de la vacuna no dura más allá de 10 años10. Esto crea una cohorte de adolescentes y adultos susceptibles que constituye un reservorio capaz de propagar la infección a lactantes menores con esquema de vacunación incompleto, con riesgo de desarrollar enfermedad grave con mayor tasa de letalidad y secuelas11-17.

A pesar que la infección por B pertussis es frecuentemente subestimada en adolescentes y adultos, hay evidencias que constituye una causa importante de tos prolongada y severa en estos grupos etarios8,16,18-22. Con el fin de controlar la infección en estos sujetos y así disminuir la transmisión a lactantes menores, se ha planteado la conveniencia de revacunar a adolescentes y adultos4,23,24. Debido a que las vacunas de células enteras no pueden ser administradas a sujetos mayores de 7 años por su alta reactogenicidad, se ha propuesto para este fin el uso de vacunas acelulares, las que han demostrado un buen perfil de seguridad e inmunogenicidad en niños menores de 7 años y eficacia comparable a la observada con vacunas de células enteras25-29.

Tal como ocurre con la inmunidad contra B pertussis, los títulos de anticuerpos contra difteria y tétanos declinan con el tiempo, por lo que se recomienda la revacunación con toxoides diftérico y tetánico cada 10 años en adultos, usando formulaciones con un contenido antigénico reducido que minimice la reactogenicidad de estas vacunas24. En Chile, la inmunización con toxoide diftérico fue introducida en 1955 y con toxoide tetánico en 1974, en esquema de vacunación en el primer año de vida y revacunaciones hasta la edad escolar. Sin embargo, no existe en nuestro país una normativa respecto a la revacunación rutinaria de adolescentes y adultos, quienes sólo reciben un refuerzo cuando consultan por heridas en los Servicios de Urgencia.

En los últimos años se han desarrollado distintas vacunas pertussis acelulares combinadas con toxoides diftérico y tetánico. Inicialmente fueron diseñadas para lactantes y niños menores, comprobándose en ellos buena inmunogenicidad, seguridad y eficacia30. Posteriormente, con el objetivo de inducir un refuerzo inmunológico contra estas tres enfermedades en adolescentes y adultos, se han diseñado vacunas con menor contenido antigénico para minimizar las reacciones adversas. En otros países se ha demostrado que estas vacunas son seguras e inmunogénicas en estos grupos etarios31-33.

Se presenta un estudio abierto no controlado para evaluar la inmunogenicidad y reactogenicidad de la vacuna de difteria, tétanos y pertussis acelular de contenido antigénico reducido de GlaxoSmithKline (dTpa) en una muestra de escolares y de adultos sanos en Chile.

PACIENTES Y MÉTODOS

El protocolo fue diseñado y conducido de acuerdo con los principios de Buenas Prácticas Clínicas y la Declaración de Helsinki. El estudio fue aprobado por el Comité de Etica de la Facultad de Medicina de la Universidad Católica de Chile. Todos los adultos participantes, así como los padres de los niños, dieron su consentimiento informado en forma escrita.

Sujetos. Se enrolaron 60 niños sanos entre 10 y 11 años de edad y 60 adultos sanos mayores de 18 años en el Centro de Investigaciones Médicas de la Pontificia Universidad Católica de Chile. Los adultos correspondieron en su mayoría a trabajadores del área de la salud y los niños a población controlada en el Servicio de Pediatría Ambulatoria del Centro Médico San Joaquín y a familiares de los adultos participantes. Todos los niños habían recibido su esquema completo de vacunación primaria, incluyendo al menos 4 dosis de vacuna DTP de acuerdo al Programa Nacional de Inmunizaciones en Chile. Los adultos referían haber recibido las vacunas de la infancia lo cual no pudo ser documentado por no disponer de registros escritos. Se consideró a los nacidos desde 1955 en adelante como probablemente vacunados contra coqueluche y difteria (53 de los 60 voluntarios adultos), y a los nacidos desde 1974 en adelante como probablemente vacunados contra tétanos (10 de 60) de acuerdo a los años de inicio de estas vacunaciones sistemáticas en Chile.

Se excluyeron pacientes con enfermedades crónicas o congénitas graves, inmunodepresión, uso de otra vacuna investigacional, uso de inmunoglobulinas o productos sanguíneos desde 3 meses antes y hasta terminar el estudio, historia de difteria, tétanos o coqueluche durante los 5 años previos al estudio, antecedentes de reacciones adversas a vacuna pertussis y enfermedad aguda o febril al momento de la vacunación. Adicionalmente, se excluyeron mujeres embarazadas o con planes de embarazo en el período posterior a la vacunación.

Vacunas. Se utilizó vacuna combinada de difteria, tétanos y pertussis acelular de contenido antigénico reducido (dTpa, GlaxoSmithKline Biologicals). El contenido antigénico de esta formulación es de aproximadamente un tercio del de la vacuna DTPa registrada para uso en niños (Tabla 1). Se utilizó un lote de manufactura para todos los sujetos (37719A2). Las vacunas fueron almacenadas a temperaturas entre 2 y 8°C y se administraron en una presentación de monodosis de 0,5 mL.


Diseño del estudio. Estudio abierto con un solo grupo. Todos los participantes recibieron una dosis de la misma vacuna. Después de obtener el consentimiento informado, se realizó un examen clínico de los sujetos, se registró su temperatura axilar y se revisaron los criterios de inclusión y exclusión. A las mujeres en edad fértil se les efectuó prueba de embarazo en orina. Se obtuvo muestra de sangre para medición de anticuerpos basales, se administró la vacuna en el músculo deltoides y se observó a los sujetos durante 15 min después de la vacunación. Se instruyó a los sujetos en el registro de eventos adversos durante los 14 días siguientes a la administración de la vacuna. Los sujetos fueron evaluados un mes después de la vacunación, para revisar criterios de eliminación, recoger las tarjetas de registro de eventos adversos, consignar cualquier evento adverso serio ocurrido durante el período del estudio y obtener una nueva muestra de sangre para medición de anticuerpos.

Evaluación de inmunogenicidad. Todos los sueros fueron almacenados y transportados entre -20°C y -70°C y analizados en el laboratorio de GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Bélgica. Se determinaron anticuerpos anti-toxoide diftérico y anti-toxoide tetánico por técnica de ELISA, los que se expresaron en Unidades Internacionales (UI)/mL. Se consideraron protectores los títulos ≥0,1 UI/mL. Se determinaron anticuerpos IgG contra los componentes pertussis PT, FHA y PRN por técnica de ELISA, los que se expresaron en Unidades ELISA (UE)/mL. El punto de corte de la prueba fue de 5 UE/mL para los 3 antígenos. Se definió como respondedores a la vacuna a los sujetos que siendo inicialmente seronegativos presentaron un mes después de la vacunación anticuerpos sobre el nivel de corte para la prueba, o que siendo inicialmente seropositivos, presentaron una elevación en 2 o más veces del nivel de anticuerpos basales.

Evaluación de seguridad. Los sujetos fueron supervisados por 15 min después de la vacunación para pesquisar eventuales reacciones inmediatas. Durante los 14 días siguientes los sujetos registraron cualquier evento adverso en tarjetas diarias. Los eventos adversos locales solicitados fueron: dolor, edema y eritema en el sitio de inyección. Los eventos adversos generales solicitados fueron: fiebre, cefalea, fatiga y síntomas gastrointestinales. Cada uno de estos eventos fue cuantificado entre 0 y 3 grados, según el grado de interferencia en sus actividades diarias. Adicionalmente se registró cualquier otro evento adverso durante los 28 días posteriores a la vacunación. Todos los síntomas locales se consideraron causados por la vacuna. La relación de los síntomas generales y otros eventos adversos con la vacuna fue definida por el investigador como no relacionada, poco probable, sospechosa o probable.

MÉTODOS ESTADÍSTICOS

Inmunogenicidad. Todos los anticuerpos fueron medidos antes y un mes después de la vacunación. Se determinó la media geométrica de títulos de anticuerpos (GMT) para cada antígeno analizado con intervalos de confianza (IC) de 95% (pre y post-vacunación). Para los anticuerpos anti-toxoide tetánico y diftérico se calculó además el porcentaje de sujetos con títulos ³0,1 UI/mL con IC de 95%. Para los anticuerpos anti-pertussis post vacuna se determinó el porcentaje de sujetos con títulos de anticuerpos mayores o iguales al nivel de corte del ensayo (5 UE/mL IC 95%) y se evaluó el porcentaje de individuos que seroconvirtieron de acuerdo a la definición.

Reactogenicidad. Se calculó la incidencia total de síntomas locales y generales, solicitados y no solicitados. Se calculó la frecuencia, intensidad, duración y relación de cada síntoma con la vacuna.

RESULTADOS

Población en estudio. En un período de 6 semanas se enrolaron 60 niños entre 10 y 11 años y 60 adultos mayores de 18 años (media: 33,8±8,27 años, rango: 24-56). 65% de los adultos y 47% de los niños enrolados fueron de sexo femenino. Sólo un sujeto en el grupo de niños no completó el estudio. Todos los sujetos fueron analizables para reactogenicidad. Cuatro niños fueron excluidos del análisis de inmunogenicidad por no disponer de muestra de suero post vacunación o por haber sido obtenida ésta fuera del intervalo definido en el protocolo.

Inmunogenicidad. 56 niños y 60 adultos fueron evaluables para análisis de inmunogenicidad.

Anticuerpos anti pertussis. La Tabla 2 muestra el porcentaje de sujetos con anticuerpos detectables contra los tres antígenos pertussis antes y un mes después de la vacunación. Si bien 100% de los sujetos fueron seropositivos al mes de la vacunación, tres casos se consideraron no respondedores para algún antígeno, pues siendo inicialmente seropositivos, no lograron duplicar sus títulos de anticuerpos.


Las medias geométricas aumentaron en forma muy significativa para los 3 antígenos de pertussis en los 2 grupos estudiados. En niños se observaron incrementos de 16, 21 y 27 veces para los antígenos PT, FHA y PRN, respectivamente. En adultos se observaron incrementos de 14, 19 y 43 veces para los mismos antígenos (Tabla 3).


Anticuerpos antidiftéricos. 83,9% de los niños y 58,3% de los adultos tenían anticuerpos antidiftéricos previo a la vacunación. Un mes post vacuna 100% de los niños y 96,7% de los adultos tenían títulos protectores. Las medias geométricas mostraron alzas de 7 y 15 veces para niños y adultos, respectivamente (Tabla 3).

Anticuerpos antitetánicos. 96,4% de los niños y sólo 27,1% de los adultos presentaba anticuerpos antitetánicos previos a la vacunación. Un mes después de la vacunación 100% de los niños y 96,7% de los adultos presentaron anticuerpos en niveles protectores. Las medias geométricas mostraron alzas de 8 y 21 veces para niños y adultos, respectivamente (Tabla 3).

Reactogenicidad. No se presentó ninguna reacción inmediata a la vacuna. Durante los 14 días posteriores a la vacunación 91,7% de los adultos y niños presentaron algún síntoma local y 51,7% de los niños y 75% de los adultos presentaron algún síntoma general solicitado. La incidencia y severidad de cada síntoma local y general se presentan en la Tabla 4. Un niño presentó un "síndrome de extremidad inflamada" el cual se caracterizó por edema de 7 cm de diámetro mayor, dolor y alteración funcional del brazo vacunado. Los síntomas disminuyeron a los 9 días y desaparecieron totalmente a los 14 días. No se registró ningún evento adverso serio en ninguno de los 2 grupos del estudio.


DISCUSIÓN

Este estudio muestra que la formulación para niños mayores y adultos de una vacuna de tres componentes de pertussis acelular combinada con toxoides tetánico y diftérico presenta un adecuado perfil de seguridad y una buena respuesta de anticuerpos a todos los constituyentes de la vacuna.

En la evaluación de anticuerpos pertussis pre vacuna destaca que 50% de los adultos y 32% de los niños no tenían anticuerpos anti PT, mientras que la mayoría tenían anticuerpos anti FHA y PRN a títulos bajos. La vacuna indujo una adecuada respuesta inmune en todos los sujetos, lográndose una seropositividad del 100% y un importante aumento de los GMT para los tres antígenos pertussis administrados.

Otras experiencias han mostrado una declinación de los anticuerpos anti pertussis en adultos y niños vacunados que podría explicar la susceptibilidad observada en estos grupos etarios a adquirir la enfermedad6,8,10. Los anticuerpos anti PT son considerados un probable indicador de protección contra coqueluche34. Asimismo, PRN ha demostrado ser un antígeno relevante en la protección tanto en ensayos en animales como en estudios de eficacia en seres humanos34,35. Los anticuerpos anti PT y PRN aumentaron en forma significativa en ambos grupos de vacunados.

A pesar que el estudio no fue diseñado para evaluar interferencia en la respuesta inmune a los múltiples antígenos administrados, la buena respuesta de anticuerpos sugiere que no la hubo. Estudios especialmente diseñados para este fin, proporcionan evidencia que no ocurre interferencia significativa con el uso de esta vacuna combinada31,36.

En el grupo estudiado, un alto porcentaje de adultos no poseía anticuerpos antitetánicos pre vacuna (73%), lo que es explicable porque la mayoría de los adultos de este grupo (50 de 60) no habrían sido vacunados con toxoide tetánico, el cual se comenzó a usar en Chile en 1974. Además, el 42% no poseía anticuerpos antidiftéricos previo a la vacunación, a pesar que este toxoide se utiliza en nuestro país desde 1955, por lo que 53 de los 60 adultos probablemente habían sido vacunados según su año de nacimiento. Estos hallazgos respaldan la recomendación de revacunar a adolescentes y adultos cada 10 años con toxoides difteria-tétanos.

Similar a lo observado para pertussis, la vacuna es altamente inmunogénica para los toxoides tetánico y diftérico, observándose una serorespuesta cercana a 100% y un significativo aumento de los títulos de anticuerpos. Este incremento en las GMT de los anticuerpos de los sujetos inicialmente seropositivos después de una dosis de vacuna son similares a las observadas en otros estudios de esta vacuna y sugiere una respuesta tipo booster33.

El perfil de seguridad de la vacuna estudiada fue aceptable, tanto en adultos como en niños, siendo el dolor local la manifestación más frecuente, de intensidad generalmente leve o moderada y sin registrarse ningún evento adverso serio. Si bien este es un estudio abierto y sin grupo control, lo que limita la interpretación de los datos de reactogenicidad, los resultados obtenidos son similares a los observados en otros estudios con grupo control en otras poblaciones y similares a los reportados con vacuna dT sin componente pertussis32,33.

Con el objetivo de reducir la circulación de B pertussis, y así proteger a los lactantes pequeños del riesgo de contagio, la inmunización activa de niños mayores y adultos tendría mayor impacto que el actual uso de antimicrobianos para los contactos de un caso índice, de limitada eficacia preventiva desde un punto de vista de salud pública. La disponibilidad de esta vacuna pertussis acelular combinada con toxoides diftérico y tetánico, de adecuada seguridad e inmunogenicidad en niños mayores y adultos, representa un avance significativo.

En nuestro país parece conveniente considerar el uso de una vacuna como la evaluada en este estudio, ya sea a través de vacunación programática o mediante campañas de vacunación. La inmunización de escolares al completar la Enseñanza Básica parece factible en nuestro país, considerando los altos índices de escolaridad alcanzados, con una cobertura de 98,6% de la enseñanza básica y 90% de la enseñanza media37. Otras estrategias útiles serían la vacunación del personal del área de la salud, por su mayor riesgo de infección y de diseminación, y la realización de campañas de vacunación de mujeres en edad fértil por su potencial riesgo de transmitir la enfermedad a lactantes pequeños.

Dada la exitosa trayectoria de los programas de vacunación infantil y de algunas campañas de vacunación en adultos en nuestro país, parece posible avanzar a una nueva etapa en la prevención de enfermedades infecciosas, mediante el uso planificado de vacunas como dTpa en grupos etarios no contemplados tradicionalmente en las vacunaciones rutinarias, como son los escolares mayores, adolescentes y adultos.

Nota

La vacuna dTpa de GlaxoSmithKline (Boostrix®) utilizada en este estudio ha concluido su desarrollo clínico y ha sido registrada en varios países a partir del año 2000. En Chile se encuentra en proceso de registro para su uso en niños sobre los 4 años.

REFERENCIAS

1. Edwards KE, Decker MD, Mortimer E. Pertussis vaccine. In: Plotkin SA, Orenstein WA eds Vaccine. WB Saunders Co 3rd Ed 1999; 293-344.        [ Links ]

2. Sánchez I, Repetto G, Saenger A. Epidemiología de la tos ferina en Chile (1950-1990). El adulto ¿nuevo reservorio de infección? Rev Méd Chile 1994; 122: 339-45.        [ Links ]

3. CDC. Pertussis vaccination: Use of acellular pertussis vaccines among infants and young children. Recommendations of the ACIP. Morbidity and Mortality Weekly Report 1997; 46: N° RR-7.        [ Links ]

4. Bass JW, Wittler RR. Return of epidemic pertussis in the United States. Pediatr Infect Dis J 1994; 13: 343-5.        [ Links ]

5. De Melker H, Schellenkens JEP, Neppelenbroek SE, Mooi FR, Rumke HC, Conyn-Van Spaendonck MAE. Reemergence of pertussis in the highly vaccinated population of the Netherlands: Observations on surveillance data. Emerging Infectious Diseases 2000; 6: 348-57.        [ Links ]

6. He Q, Viljanen MK, Nikkari S, Lyytikainen R, Mertsola J. Outcomes of Bordetella pertussis infection in different age groups of an immunized population. J Infect Dis 1994; 170: 873-7.        [ Links ]

7. MINSAL-Chile. La Tos Ferina en Chile. Boletín de Vigilancia Epidemiológica "El Vigía" 1999; 6: 2-4.        [ Links ]

8. Linnemann CC, Nasenbeny J. Pertussis in the adult. Ann Rev Med 1977; 28: 179-85.        [ Links ]

9. Aoyama T, Takeuchi Y, Goto A, Iwai H, Murase Y, Iwata T. Pertussis in adults. Am J Dis Child 1992; 146: 163-6.        [ Links ]

10. Jenkinson D. Duration of effectiveness of pertussis vaccine: evidence from a 10 years community study. Br Med 1988; 296: 612-4.        [ Links ]

11. Von König Wirsing CH, Postels-Multani S, Bock HL, Schmitt HJ. Pertussis in adults: frequency of transmission after household exposure. Lancet 1995; 346: 1326-9.        [ Links ]

12. Aoyama T, Harashima M, Nishimura K, Saito Y. Outbreak of pertussis in highly immunized adolescents and its secondary spread to their families. Acta Pediatrica Japonica 1995; 37: 321-4.        [ Links ]

13. Deen JL, Mink CM, Cherry JD, Christenson P, Pineda E, Lewis K et al. Household contact study of Bordetella pertussis infections. Clin Infect Dis 1995; 21: 1211-9.        [ Links ]

14. Mertsola J, Ruuskanen O, Eerola E, Viljann MK. Intrafamiliar spread of pertussis. J Ped 1983; 103: 359-63.        [ Links ]

15. Nelson JD. The changing epidemiology of pertussis in young infants. The role of adults as reservoirs of infection. Am J Dis Child 1978; 132: 371-3.        [ Links ]

16. Black S. Epidemiology of pertussis. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: S 85-9.        [ Links ]

17. Centers for Disease Control. Pertussis Surveillance: United States, 1986-88. MMWR 1990; 39: 57-66.        [ Links ]

18. Trollfors B, Rabo E. Whooping cough in adults. British Med Journal 1981; 283: 198-9.        [ Links ]

19. Postels-Multani S, Schmitt HJ, Von Konig W, Bock HL, Bogaerts H. Symptoms and complications of pertussis in adults. Infection 1995; 23: 139-42.        [ Links ]

20. Mink CM, Sirota NM. Outbreak of pertussis in a fully immunized adolescent and adult population. Arch Ped Adolesc Med 1994; 148: 153-7.        [ Links ]

21. Mink CM, Cherry JD, Christenson, Lewis K, Pineda E, Shlian D et al. A search for Bordetella pertussis infection in university students. Clin Infect Dis 1992; 14: 464-71.        [ Links ]

22. Schmitt-Grothe S, Cherry JD, Heininger U, Uberall M, Pineda E, Stehr K. Pertussis in german adults. Clin Infect Dis 1995; 2184: 860-6.        [ Links ]

23. Keitel WA, Edwards KM. Pertussis in adolescents and adults: time to reimmunize? Semin Resp Infect 1995; 10: 51-7.        [ Links ]

24. Immunization Practice Advisory Committee (ACIP). Diphteria, tetanus and pertussis: recommendations for vaccine use and other preventive measures. Recommendations of the Immunization Practice Advisory Committee (ACIP) MMWR 1991; 40 (RR10): 1-28.        [ Links ]

25. Greco D, Salmaso S, Mastrantonio P, Giuliano M, Tozzi AE, Anemona A et al. A controlled trial of two acellular vaccines and one whole-cell vaccine against pertussis. N Engl J Med 1996; 334: 341-8.        [ Links ]

26. Gustafsson L, Hallander HO, Olin P, Reizenstein E, Storsaeter J. A controlled trial of a two-component acellular, a five component acellular, and a whole-cell pertussis vaccine. N Engl J Med 1996; 334: 349-55.        [ Links ]

27. Pichichero ME. Acellular pertussis vaccines: Towards an improved safety profile. Drug Safety 1996; 15: 311-24.        [ Links ]

28. Olin P, Rasmussen F, Gustafsson L, Hallander HO, Heijbel H. Randomized controlled trial of two component, three component and five component acellular pertussis vaccines compared with whole cell pertussis vaccine. Lancet 1997; 350: 1569-77.        [ Links ]

29. Simondon F, Yam A, Gagnepain JY et al. Comparative safety and immunigenicity of an acellular versus whole cell pertussis component of diphteria-tetanus-pertussis vaccines in Senegalese infants. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15: 927-32.        [ Links ]

30. Schmitt HJ, Vön Koning W, Neiss A, Bogaerts H, Bock H, Schulte-Wisserman H et al. Efficacy of acellular pertussis vaccine in infants after household exposure. JAMA 1996; 275: 37-41.        [ Links ]

31. Halperin S, Smith B, Russell M, Scheifele D, Mills E, Hasselback P et al. Adult formulation of five component acellular pertussis vaccine combined with diphteria and tetanus toxoids and inactivated poliovirus vaccine is safe and immunogenic in adolescents and adults. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 276-83.        [ Links ]

32. Van Der Wielen M, Van Damme P, Joossens E, Francois G, Meurice F, Ramahlo A. A randomized controlled trial with a diphteria-tetanus-acellular pertussis (dTpa) vaccine in adults. Vaccine 2000; 18: 2075-82.        [ Links ]

33. Turnbull FM, Heath TC, Jajaludin BB, Burgess MA, Ramalho AC. A randomized trial of two acellular pertussis vaccines (dTpa and pa) and a licensed diptheria-tetanus vaccine (Td) in adults. Vaccine 2001; 19: 628-36.        [ Links ]

34. Cherry JD, Gornbein J, Heininger U, Stehr K. A search for serologic correlates of immunity to Bordetella pertussis cough illnesses. Vaccine 1998; 16: 1901-6.        [ Links ]

35. Storsaeter J, Hallander H, Gustavsson L, Olin P. Levels of anti-pertussis antibodies over time related to protection after household exposure to Bordetella pertussis. Vaccine 1998; 16: 1907-16.        [ Links ]

36. Dagan R, Igbaria K, Piglansky L, Van Brusteghem F, Melot V, Kaufhold A. Reactogenicity and immunogenicity of reduced antigen content diphteria, tetanus and acellular pertussis vaccines as a booster in 4-7 years old children primed with diftheria, tetanus and whole cell before 2 years of age. Vaccine 1999; 17: 2620-27        [ Links ]

37. Mideplan. Encuesta Casen,         [ Links ]

Correspondencia a: Dra. Katia Abarca. Marcoleta 391, 4ª piso, Santiago. Fax 638 7457. Correo electrónico: katia@med.puc.cl