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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.2 Santiago feb. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002000200010 

Hipertensión pulmonar y embarazo

Pulmonary hypertension and pregnancy

Gloria Valdés S, Robert Matthei F†, María Soledad
Fernández V, Carmen Schacht F, Jenny Corthorn H,
Alfredo M. Germaín A.

Correspondencia a: Dr. Alfredo M. Germaín. Departamento de Obstetricia y Ginecología. Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica. Marcoleta 391 Fono: 562-6863814 FAX: 562-6321924. E-mail: agermain@med.puc.cl

A 36 year old woman, with an 18 year history of syncope, became pregnant shortly after a cardiac catheterization demonstrated a high pulmonary arterial pressure and resistance and a low cardiac output. During pregnancy she remained stable at NYHA FC III, on nifedipine, apresoline, isosorbide, aspirin and bed rest. At 28 weeks, catheterization showed a decreased pulmonary pressure and an increased cardiac output. At 38 weeks, she was submitted to an elective caesarean section, and delivered a healthy newborn of 2820 g. After 5 months, her catheterization showed a pulmonary artery pressure similar to the pre-pregnancy study. Her condition deteriorated, leading to death 10 months later. Urinary 6-keto-PGF1∂, nitrates/nitrites, kallikrein and angiotensin-(1-7) were increased from 13 to 33 weeks, to drop in week 35 of pregnancy. The safe maternal and fetal outcome, and the intragestational hemodynamic improvement are attributed to a close multidisciplinary surveillance, and to the effects of the endogenous vasodilators of pregnancy on the reversible component of the pulmonary hypertension. Reports in the literature show a decrease in maternal mortality rate, from 56% for the period previous to 1963, to 34 and 30% for those spanning between 1978-1996 y 1997-2001 respectively (Rev Méd Chile 2002; 130: 201-8).
Key-words: Hypertension, pulmonary; Pregnancy complications, cardiovascular; Pulmonary artery).

Recibido el 1 de agosto, 2001. Aceptado el 5 de noviembre, 2001.
Departamentos de Nefrología, Cardiología, Obstetricia/Ginecología y
Centro de Investigaciones Médicas, Escuela de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile.
Servicios de Cardiología y Medicina Interna Hospital de la Fuerza Aérea de Chile.
Financiamiento: Este estudio fue parcialmente financiado por Fondecyt 1980958
y por donaciones de Laboratorios Gynopharm y Empresas Grupo Claro.

Se ha descrito que la asociación de embarazo a hipertensión pulmonar primaria (HPP) causa una mortalidad > 50%, por lo que fue rotulada de "combinación letal" en 19901, y es considerada una contraindicación absoluta de embarazo o una razón para interrumpirlo tempranamente. Once años más tarde, los avances en el conocimiento de las adaptaciones hemodinámicas propias de la gestación caracterizadas por una marcada activación de los sistemas vasodilatadores, las posibilidades de realizar una monitorización hemodinámica más precisa, y el potencial de los nuevos tratamientos propuestos para la HPP hacen necesario revisar las variaciones de la hemodinamia y factores vasoactivos durante el embarazo de estas pacientes, y la mortalidad materna con el manejo actual. Presentamos un caso atendido por nuestro grupo que incluye la determinación secuencial de factores vasodilatadores a lo largo de la gestación y en el postparto, estudio hemodinámico pre, intra y postgestacional, al cual hemos agregado una actualización de la literatura con el fin de evaluar la evolución temporal del pronóstico materno.

Caso clínico: Mujer de 36 años con una historia de disnea progresiva de 18 años de duración, consultó en el Hospital FACH en enero 1994 debido a un síncope. En el examen físico presentaba arteria pulmonar y ventrículo derecho palpables y segundo tono pulmonar intenso. Se comprobó ausencia de patología pulmonar y de enfermedades autoinmunes. La ecocardiografía demostró hipertensión pulmonar severa con hipertrofia y dilatación ventricular derecha, sin cortocircuitos intracardíacos. El cateterismo cardíaco confirmó presión elevada en la arteria pulmonar y descartó trombos en sus ramas, mientras la paciente recibía nifedipina de liberación lenta 60 mg/d y anticoagulantes orales (Tabla 1). Se suspendió la anticoncepción hormonal por su efecto procoagulante, y la paciente se embarazó 1 1/2 mes más tarde. Desde las 13 semanas de gestación se manejó por médicos del Hospital FACH y obstetra e internistas del Hospital Clínico Universidad Católica.


A las 14 semanas se remplazó cumadina por aspirina 100 mg/día; se mantiene nifedipina 60 mg/día, se agregó apresolina 75 mg/día, suplementación de fierro y calcio, y reposo preferentemente en lateralización izquierda. Desde la semana 22 en adelante la nifedipina se aumentó a 80 mg/día y se agregó isosorbide 10mg/día. La paciente fue controlada conjuntamente por cardiólogos, nefrólogo y obstetra cada 2 semanas hasta la semana 35, y luego semanalmente. La paciente evolucionó en clase funcional III NYHA, no presentó síncopes, mantuvo presiones arteriales entre 120/80 a 105/60 mm Hg en decúbito y 110/75 a 80/50 mm Hg en posición de pie, y frecuencias cardíacas entre 90 y 110 latidos por min. Desarrolló edema bimaleolar hiperpigmentado moderado, mantuvo perfusión distal adecuada y no presentó ingurgitación venosa ni congestión hepática. El estudio secuencial de laboratorio mostró hemodilución apropiada (disminución de hematocrito de 39,5 a 32%), recuento plaquetario normal, creatinina sérica 0,5-0,6 mg/dl, uricemia 3,1-3,2 mg/dl y proteinurias < 300 mg/día. Un cateterismo cardíaco a las 28 semanas demostró una disminución de presión y resistencia de arteria pulmonar y aumento del débito cardíaco en comparación a su estudio basal, mientras recibía nifedipina de liberación retardada 80 mg/día, apresolina 75 mg/día e isosorbide 10 mg/día (Tabla 1). El crecimiento y el bienestar fetal fueron persistentemente adecuados (peso fetal en percentil 60 y 51, a las 31 y 35 semanas respectivamente; perfil biofísico y Doppler umbilical normales). A las 38 semanas de gestación la elevación de la presión arterial de 95/60 a 130/85 mm Hg, la aparición de disnea de reposo y condiciones cervicales desfavorables, motivaron hospitalización y una cesárea electiva bajo anestesia epidural con bupivacaína 10,5 mg y fentanyl 100 µg. Durante el acto quirúrgico se aportó O2 8 l/min, y se monitorizó presión venosa central. La paciente dio a luz un niño de sexo masculino de 2820 g y Apgar 8/8. Ella permaneció por 48 h a la Unidad Coronaria para vigilancia hemodinámica; recibió heparina (3000 U EV en dosis inicial y 700 U/h como dosis de mantención) hasta su alta a los 7 días post parto. Al alta estaba en buena condición clínica, recibiendo nifedipina retardada 100 mg/día, apresolina 75 mg/día y aspirina 100 mg/día. En controles médicos mensuales se observó un discreto deterioro de la función cardíaca. La aspirina fue reemplazada por cumadina después de terminada la lactancia, 3 meses postparto. El tercer cateterismo cardíaco realizado a los 5 meses de postparto comparado con el pregestacional, reveló igual presión de arteria pulmonar, 15% de aumento en la resistencia de la arteria pulmonar, y 12% de reducción del gasto cardíaco (Tabla 1). Luego la paciente se deterioró progresivamente, muriendo en falla cardíaca derecha 15 meses después del parto. Su hijo -actualmente de 6 años- presenta desarrollo psicomotor y físico normal, no presenta alteraciones cardíacas o pulmonares ni características faciales atribuibles a exposición antenatal a cumadina.

Evaluación de los sistemas vaso dilatadores endógenos: Se recolectó orina de 24 h con 2 ml de timol 10% secuencialmente durante la gestación, y en fase lútea una vez reiniciados los ciclos menstruales, para realizar determinaciones de 6-K-PGF1a (metabolito estable de prostaciclina), nitritos/nitrato (metabolitos de óxido nítrico), calicreína y angiotensina-(1-7) urinarias. Las muestra para calicreína urinaria se mantuvieron a 4°C y se procesaron dentro de 7 días de ser colectadas; aquellas para otras determinaciones fueron mantenidas a -20°C hasta su procesamiento. El metabolito estable de prostaciclina, 6-keto-PGF1a, se determinó por radioinmunoensayo (NEN Life Science Products, Inc., MA, USA) en muestras acidificadas con ácido cítrico 2M, pasadas por minicolumnas de AMPREP ethyl a2 (Amersham Life Science, Inglaterra), eluidas con 5 ml metilformiato y secadas con N22. Los metabolitos de óxido nítrico se determinaron con un kit para nitritos/nitratos (Cayman Chemical, MI, USA), con conversión de nitrito a nitrato y desarrollo de color con reactivo de Griess3. La calicreína activa y total se determinó usando el sustrato cromógenico S2266 (Kabi Diagnostica)4. La angiotensina-(1-7) fue determinada por radioinmunoensayo, en orina extraída en columnas Sep Pack activadas con 5 ml etanol:agua (83:13), metanol, agua ultra pura y acético ácido 4%, y eluidas con etanol:agua:ácido acético 4%5. Los resultados se corrigieron por la recuperación de angiotensina.

Con excepción de un descenso los metabolitos de óxido nítrico en la semana 26, la excreción urinaria de los factores vasodilatadores se elevaron por sobre el valor de ciclo menstrual desde la semana 13, y disminuyeron a la semana 35 (Figura 1-D). Si bien los metabolitos de NO podrían estar influidos por la dieta, la elevación de 5 de 6 determinaciones por sobre el valor basal de la paciente apoya el aumento de síntesis endógena hasta la semana 33. El uso de isosorbide dinitrato, donante de NO, desde la semana 22 al parto, no explica la tendencia de la curva.


Figura 1. Excreción urinaria de 6-keto-PGF1a, metabolito estable de prostaciclina (A), nitritos/nitratos (Nox), metabolitos estables de NO (B), calicreína tisular (C) y Angiotensina-(1-7) (D), expresados por gramo de creatinina. La línea horizontal representa el valor obtenido en fase lútea.

DISCUSIÓN

El deterioro hemodinámico materno, y una mortalidad de 56% para los casos comunicados hasta 19636, han llevado a que la HPP sea considerada una contraindicación absoluta de embarazo o una indicación de interrupción de éste en sus etapas tempranas. En 1998 una revisión de los 125 casos reportados entre 1978 y 1996, Weiss y cols. describen una mortalidad fetal de 12%, y una mortalidad materna de 34% para hipertensión pulmonar primaria y síndrome de Eisenmenger, la que con excepción de 3 muertes preparto, se agrupa habitualmente en las primeras 72 h del postparto7.

Dada la incorporación de nuevas modalidades de tratamiento para la hipertensión pulmonar hemos creído necesario actualizar esta revisión. A través de Medline se identificaron todos los casos de hipertensión pulmonar comunicados entre 1997 y Septiembre 20018-22. Se seleccionaron 20 pacientes, 14 con hipertensión pulmonar primaria y 6 con síndrome de Eisenmenger, que cursaron 21 embarazos (Tabla 2); se excluyeron los casos de hipertensión pulmonar secundaria con el fin de evitar la interferencia de otras patologías sobre el riesgo materno y fetal. En esta casuística se aprecia el uso terapéutico de prostaciclina, óxido nítrico y heparina. Este grupo, al que se agregó el caso aquí reportado, presentó una mortalidad materna de 30% por paciente, y de 29% para el total de los embarazos. De las 6 muertes, todas ocurrieron en pacientes que iniciaron su control obstétrico/cardiológico tardíamente, la mayoría comprometió a pacientes en que la hipertensión pulmonar se diagnosticó pasadas las 25 semanas de gestación, y 4 sucedieron en el periparto. En cuanto al pronóstico perinatal, se presentaron 2 muertes in útero, 3 casos de desnutrición intrauterina, un recién nacido tuvo complicaciones secundarias al uso de cumadínicos y otro -hijo de paciente con un comunicación interventricular- un pequeño defecto septal.


Prostaciclina (PGI2) en infusión o en aerosol y la inhalación de óxido nítrico (NO) se han descrito como tratamientos efectivos de la hipertensión pulmonar23,24, y han sido utilizados con éxito en la gestación asociada a HPP8,11,17,19,21,22. Más recientemente, ha aparecido las primeras comunicación sobre casos aislados beneficiados por una intervención dirigida a aumentar la disponibilidad de guanosina monofosfato cíclica (cGMP), el mensajero intracelular de NO, mediante el inhibidor de fosfodiesterasa sildenafil25-27; este ha sido empleado como droga única25,26 o en asociación a NO inhalado27. La incorporación de estos agentes, especialmente en preparaciones inhalatorias o de uso oral, ofrecen un manejo efectivo y simplificado de la HP que puede traducirse en una mejoría del reservado pronóstico de esta patología.

Frente al efecto del aporte o la estimulación de vasodilatadores endógenos como tratamiento de la HP, cabe destacar que la gestación normal representa un estado de vasodilatación endógena, con aumento de la síntesis de PGI2 y NO28,29. Además, calicreína tisular, la enzima que convierte cininógeno a cinina -vasodilatador per se y estímulo de NO y PGI2- está elevada en el primer trimestre4. Angiotensina(1-7), un heptapéptido vasodilatador que deriva de angiotensina I, y que estimula NO, PGI2, PGE2 y bradicinina5, también se encuentra elevado en el embarazo30. En esta paciente estos factores vasoactivos demostraron hasta la semana 33 una elevación similar a la presentada por gestantes normales. Postulamos que en ella el estímulo fisiológico de los vasodilatadores endógenos se relacionó con la mejoría del estado hemodinámico a través de un efecto sobre el componente reactivo de su hipertensión pulmonar. Esto se ve apoyado por una mejoría en la presión y resistencia de arteria pulmonar en el cateterismo realizado a las 28 semanas de gestación respecto a los exámenes de pre y postparto. La mejoría de la presión y la resistencia de arteria pulmonar es especialmente significativa, ya que está asociada a un incremento del débito cardíaco, que no alcanzó valores similares a la gestación normal como puede esperarse debido al componente fijo de su hipertensión pulmonar crónica. La posibilidad de que esta mejoría hemodinámica se haya debido al tratamiento vasodilatador exógeno parece menos sustentable, ya que el cateterismo realizado en el postparto tardío mostró retorno de la hipertensión pulmonar y del débito cardíaco a los valores de preparto, a pesar de haber reemplazado 20 mg/d de isosorbide por 20 mg/d de nifedipina, un vasodilatador más efectivo.

El débito cardíaco reducido puede generar isquemia útero-placentaria, y podría ser causa de preeclampsia, con la consiguiente liberación de factores vasoconstrictores, aumento de la sobrecarga cardíaca y un mayor desbalance de la relación tromboxano-prostaciclina, ya alterada en hipertensión pulmonar31. En esta paciente la prevención de la desnutrición intrauterina, frecuentemente asociada a hipertensión pulmonar, y de la preeclampsia -descrita en asociación a dos casos de hipertensión pulmonar10,32- se intentó mediante medidas de resultados aún controvertidos, como aspirina en dosis baja, suplementación de calcio y optimización de la perfusión útero-placentaria con decúbito lateral. Una alza de la presión arterial de 35/25mm Hg, y retrospectivamente la disminución de los vasodilatadores endógenos urinarios a la semana 35, pueden ser consideradas expresiones iniciales de preeclampsia.

Es necesario evitar un trabajo de parto prolongado, con potencial efecto nocivo sobre el endotelio pulmonar por a las elevaciones intermitentes del volumen central provocadas por las contracciones uterinas y la maniobra de Valsalva. En este caso se procedió a intervención cesárea bajo anestesia peridural, y manejo cuidadoso de la ansiedad y el dolor. No se colocó catéter en arteria pulmonar por la dificultad de acceso secundaria a la dilatación del ventrículo derecho, y por los riesgos de provocar arritmias, formación de trombos o ruptura de la arteria. El período de postparto representa la etapa en la que ocurre la mayoría de los decesos maternos. La pérdida de la acción vasodilatadora y antiagregante de prostaciclina, óxido nítrico y bradicinina probablemente contribuyen a este riesgo. Durante el postparto inmediato estimamos útil la administró heparina endovenosa, el aporte de O2, la mantención de una volemia adecuada y el control de los parámetros hemodinámicos, para detectar precozmente descensos de presión arterial y aumentos de frecuencia cardíaca que reflejen una acentuación de la hipertensión pulmonar.

Consideramos que el deterioro de la función ventricular derecha que llevó a esta paciente a morir 15 meses después del parto y 20 años después de la aparición de sus síntomas, se debió a la progresión natural de la enfermedad y no se relacionó con la gestación, ya que previamente a ésta la paciente presentaba índices de mal pronóstico como lipotimia, función cardíaca grado III e hipertensión pulmonar severa (> 1000 din x seg x cm5). La presión de arteria pulmonar permaneció igual en los estudios hemodinámicos pre y postgestacionales separados por 14 meses. Ya que se ha reportado en humanos que el flujo elevado es capaz de causar daño endotelial y remodelamiento de la vasculatura pulmonar33,34 no podemos que el aumento de 15% de la resistencia pulmonar y el descenso de 12% del gasto cardíaco -que en conjunto explican la estabilidad de la presión en arteria pulmonar- se deben al efecto deletéreo del gasto cardíaco elevado durante la gestación o al curso espontáneo de la enfermedad.

A pesar de la mejoría progresiva del pronóstico materno observada a lo largo de cinco décadas, estimamos que la mortalidad asociada al embarazo es excesiva. Por este, y porque su función cardíaca comprometida y su corta sobrevida las incapacitan a asumir la maternidad, las pacientes con hipertensión pulmonar deben evitar el embarazo. Enfrentado a estos datos, el grupo médico debe analizar con la paciente el alto riesgo que involucra esta condición, y ayudar a la pareja a decidir por un método de planificación familiar seguro, considerando que los anticonceptivos hormonales se han asociado al inicio o empeoramiento de la hipertensión pulmonar. Sin embargo, sí ellas llegaran a embarazarse o sí la hipertensión pulmonar se manifiesta en el embarazo, la experiencia actual indica que bajo estricta vigilancia materna y perinatal de inicio precoz y en centros de alta complejidad, es posible lograr una sobrevida de aproximadamente 70%.

Agradecimientos:

Los autores agradecen al Dr. Mario Allende el manejo anestésico de la paciente, a Blanca Luz Gutiérrez TM las determinaciones de 6-keto-PGF1a, y a Bridget Broshnihan PhD las determinaciones de Angiotensina-(1-7).

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